Минирин в лечении несахарного диабета

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 25.12.2005 стр. 1961
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А. Минирин в лечении несахарного диабета // РМЖ. 2005. №28. С. 1961

Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АДГ) является самым важным регулятором водно–электролитного обмена в организме человека: его функция заключается в поддержании осмотического гомеостаза и объема циркулирующей жидкости. За последние годы благодаря существенному прогрессу в области физиологии и биохимии АДГ появились новые клинические подходы к диагностике и лечению заболеваний, связанных с избытком или недостаточностью АДГ.

Несахарный диабет – заболевание, характеризующееся жаждой и экскрецией большого количества мочи с низкой относительной плотностью. Полиурия определяется выделением мочи более 2 л/м2/сут. или приблизительно 40 мл/кг/сут. у старших детей и взрослых [1]. Несахарный диабет является синонимом термина полиурии, в основе которого лежат три первичных патогенетических механизма: дефект осморегулируемой секреции вазопрессина (центральный несахарный диабет), снижение ответа почек на адекватные концентрации вазопрессина в крови (нефрогенный несахарный диабет) и постоянное избыточное потребление жидкости (дипсогенный несахарный диабет или психогенная полидипсия). Наиболее частые причины заболевания представлены в таблице 1.
В основе центрального несахарного диабета, как правило, лежит нарушение синтеза, транспортировки или высвобождения вазопрессина. Вазопрессин синтезируется в телах нейронов, образующих супраоптическое и паравентрикулярное ядра гипоталамуса, он связывается с белком носителем нейрофизином. Комплекс вазопрессин – нейрофизин в виде гранул транспортируется к терминальным расширениям аксонов нейрогипофиза и срединного возвышения, где и накапливается. Для манифестации несахарного диабета необходимо снижение секреторной способности нейрогипофиза на 85% [2].
У человека поддержание нормального водного баланса достигается взаимосвязью трех элементов: вазопрессина, жажды и почек. Секреция вазопрессина из нейрогипофиза находится под очень жестким контролем. Небольшие изменения в концентрации электролитов крови (осмоляльности плазмы) регулируют высвобождение вазопрессина. Увеличение осмоляльности плазмы обычно указывает на потерю внеклеточной жидкости, стимулирует секрецию вазопрессина и, наоборот, снижение осмоляльности плазмы ингибирует его высвобождение в системную циркуляцию [3]. Далее вазопрессин действует на свой основной орган–мишень – почки. Гормон связывается со своими V2-рецепторами, расположенными на базальной мембране основных клеток собирательных трубочек, и активирует систему аденилатциклазы, что в итоге приводит к встраиванию белков «водных каналов» 2 типа, аквапоринов–2 в апикальную клеточную мембрану и току жидкости из просвета нефрона в клетки собирающих канальцев по направлению осмотического градиента. Из клеток собирающих канальцев вода через аквапорины базальной мембраны 3 и 4 переходит в почечный интерстиций и в конечном итоге в циркуляторное русло.
Глюкокортикоиды необходимы почкам для выделения воды, не содержащей электролитов, в связи с чем симптомы центрального несахарного диабета могут маскироваться сопутствующей надпочечниковой недостаточностью и назначение заместительной терапии кортикостероидами приводит к манифестации полиурии [4].
Основные клинические симптомы болезни – полиурия, полидипсия и связанное с ними нарушение сна. Несмотря на часто неоспоримую яркость клинической картины нельзя переоценивать эти симптомы. Прежде всего необходимо подтвердить наличие полиурии согласно вышеописанным критериям, например, назначить сбор суточной мочи, анализ мочи по Зимницкому. Количество выпиваемой/выделяемой мочи у больных обычно колеблется от 3 до 20 литров. Потребление более 20 литров в сутки некоторыми авторами относится к признакам психогенной полидипсии, так как такой объем жидкости не обоснован физиологическими потребностями организма для поддержания водно–солевого гомеостаза при несахарном диабете [5].
Далее нужно исключить наличие осмотического диуреза (сахарный диабет, прием маннитола), патологию почек (хроническую почечную недостаточность, постобструктивную уропатию), неконтролируемый прием мочегонных средств (в том числе и в составе чаев, лекарственных сборов), прием лекарственных препаратов, нарушающих действие вазопрессина (демеклоциклин, литий, карбамазепин), а также такие метаболические нарушения, как гиперкальциемия и гипокалиемия.
При несахарном диабете характерно предпочтение холодных/ледяных напитков с низким содержанием соли и углеводов. При осмотре могут выявляться симптомы дегидратации: сухость кожи и слизистых, уменьшение слюно– и потоотделения. Систолическое АД может быть нормальным или немного пониженным при характерном повышении диастолического АД. Часто даже при осмотре больной не может расстаться с бутылкой воды. При сборе анамнеза необходимо расспросить больного, сколько по времени он может не пить, обязательно ли он должен вставать ночью, чтобы попить, может ли он не пить, если чем–то увлечен (хобби, театр, кино, прогулка, встреча с друзьями). Это позволит предположить продолжительность пробы с сухоедением, а также заподозрить наличие психогенного генеза полидипсии.
Для несахарного диабета характерно повышение осмоляльности крови, гипернатриемия, постоянно низкая осмоляльность (<300 мосм/кг) или относительная плотность мочи (<1005 г/л). При выявлении данной триады лабораторных признаков наряду с соответствующими данными анамнеза проведение пробы с сухоедением не требуется, сразу проводится тест с десмопрессином (табл. 2). У большинства же пациентов функциональное состояние центра жажды полностью сохранено, в связи с чем нормонатриемия и нормальная осмоляльность крови у этих пациентов поддерживаются путем потребления жидкости адекватной потерям. Биохимические изменения становятся очевидными только при ограничении доступа больных к воде и при патологии центра жажды [1]. Таким пациентам для подтверждения диагноза несахарный диабет (т.е. исключения психогенной полидипсии) необходимо проведение пробы с сухоедением, протокол которой представлен в таблице 2.
Проба должна проводиться в специализированных учреждениях, где можно обеспечить надлежащее наблюдение за пациентом и быстрое определение осмоляльностей и натрия крови. После окончания фазы дегидратации десмопрессиновый тест позволяет провести дифференциальную диагностику между центральным и нефрогенным несахарным диабетом. Критерии оценки результатов этих двух проб представлены в таблице 3.
Хотелось бы отметить, что при длительном существовании психогенной полидипсии происходит вымывание солей из почечного интерстиция, что может проявляться в снижении концентрационной способности почек. В постановке диагноза психогенной полидипсии может помочь определение концентрации уровня мочевой кислоты в крови: при полидипсии он, как правило, меньше 5 ммоль/л, а при несахарном диабете выше, так как нарушение действия вазопрессина на почки приводит к нарушению выведения мочевой кислоты [6]. Определение низкой осмоляльности крови и концентрации натрия в ней на следующее утро после введения десмопрессина свидетельствует в пользу сохраняющейся жажды и диагноза психогенной полидипсии, так как применяемая при тесте доза препарата является физиологической и при центральном типе заболевания должна полностью купировать жажду и полиурию, а при нефрогенном практически не изменять исходного состояния пациента [2].
Несмотря на то, что несахарный диабет является следствием недостаточности гормона вазопрессина, в диагностике этого заболевания его измерение используется редко из–за сложной технической экстракции вазопрессина из крови, дороговизны, а также сравнительно низкой информативности. Его определение важно только для выявления частичных форм заболевания (как центрального, так и нефрогенного).
Среди инструментальных методов исследования используются рентгенография черепа, КТ и МРТ головного мозга. Причем наиболее специфичным из них является МРТ, так как в норме нейрогипофиз на Т1–взвешенных потенциалах визуализируется в виде характерного яркого пятна формы полумесяца, что связывается с содержащимися в нем везикулами вазопрессина. При несахарном диабете центрального генеза нейрогипофиз не визуализируется или его свечение более тусклое [7]. Следует отметить, что отсутствие свечения данной области может наблюдаться и при состояниях связанных с постоянной секрецией вазопрессина, например при декомпенсированном сахарном диабете. Проведение КТ или МРТ необходимо для исключения органической причины заболевания, составляющей примерно 40% случаев центрального несахарного диабета. Данное обстоятельство позволяет относить его к маркерам гипоталамо–гипофизарных заболеваний. Около 5% случаев заболевания приходится на семейные формы, а при более чем 40% – этиологию выявить не удается [8].
Точная диагностика заболевания позволяет не только вовремя выявить серьезные сопутствующие заболевания, назначить эффективную терапию, но и избежать осложнений, связанных с неправомерным назначением десмопрессина.
Лечение врожденного нефрогенного несахарного диабета проводится с помощью тиазидных диуретиков и нестероидных противовоспалительных препаратов. При его приобретенном варианте также проводится лечение сопутствующего заболевания.
При психогенной полидипсии в части случаев происходит «выздоровление» после объяснения пациенту причины его заболевания, в некоторых случаях могут оказаться неэффективными как психотерапия, так и применение психотропных препаратов.
Несахарному диабету беременных свойственны проявления как центрального, так и нефрогенного. Его причиной служит разрушение эндогенного вазопрессина активными ферментами плаценты – вазопрессиназами. Уровень вазопрессина в крови пациентов снижен. Полиурия начинается обычно в третьем триместре, а после родов спонтанно исчезает. Полиурия не реагирует на экзогенный вазопрессин, но поддается лечению десмопрессином [9].
История лечения центрального несахарного диабета берет свое начало с 1912 года, с первого применения вытяжки задней доли гипофиза. Синтетический вазопрессин был получен в 1954 году, его препараты обладали тем же недостатком, что и эндогенный вазопрессин: очень низкая эффективность и продолжительность действия, частые побочные явления при интраназальном применении. Таннат вазопрессина (питрессина), максимальная длительность действия которого составляла 5–6 дней, в то время считался наиболее эффективным из препаратов. Причиной ограничения его применения были болезненность в/м инъекций препарата, развитие абсцессов в месте введения [10,11].
Более 30 лет в качестве заместительной терапии центрального несахарного диабета применялся интраназально препарат десмопрессин [11]. Большим достижением в лечении нарушений водно–электролитного обмена стало внедрение в клиническую практику таблетированной формы десмопрессина – Минирина.
Действующее вещество Минирина – синтетический аналог природного антидиуретического гормона. По сравнению с вазопрессином  обладает менее выраженным действием на гладкие мышцы сосудов и внутренних органов при более выраженной антидиуретической активности, что обусловлено изменениями в структуре молекулы. Минирин активирует только V2–рецепторы вазопрессина, главных клеток собирательных канальцев почки. V1–опосредованное действие десмопрессина выражено минимально, что не приводит к повышению АД, спазматическому действию на гладкомышечные органы, такие как матка, кишечник. Несмотря на то, что биодоступность пероральных форм десмопрессина низкая, (от 1 до 5%), ее достаточно, чтобы вызвать антидиуретический эффект продолжительностью от 7 до 9 часов у здоровых лиц и у пациентов с несахарным диабетом. После приема внутрь антидиуретический эффект препарата наступает уже через 15 минут. Начало действия препарата, определяемое по уменьшению объема мочи и увеличению ее осмоляльности, наступает через 1 час после приема [12].
В исследовании Callreus T. et al., проведенном в 1999 году в Швеции, здоровые добровольцы получали препараты, изменяющие перистальтику желудочно–кишечного тракта. Эритромицин применялся как стимулятор ЖКТ, лоперамид – замедлял перистальтику. В результате было выявлено, что при замедлении перистальтики увеличивалась длительность действия Минирина. Стимуляция работы ЖКТ не влияла на усвояемость препарата [13].
В Европе Минирин употребляется довольно длительно. В 1991–1992 годах в Италии в различных городах были проведены 3 исследования по его эффективности и переносимости [14–16], показавшие хорошую эффективность, высокую переносимость, низкую частоту побочных эффектов по сравнению с интраназальной формой, удобство применения таблетированной формы препарата.
Начальная доза для взрослых и детей – по 0,1 мг десмопрессина 3 раза в сутки. Затем доза подбирается в зависимости от реакции пациента. Прием 0,1–0,2 мг  Минирина обеспечивает у большинства пациентов антидиуретический эффект продолжительностью 8–12 часов. По результатам клинического опыта, ежедневная доза варьирует от 0,2 до 1,2 мг десмопрессина. Для  большинства пациентов оптимальным является прием  0,1–0,2 мг десмопрессина 3 раза в сутки.
Хотя основными показаниями к приему десмопрессина является несахарный диабет центрального генеза, препарат также может использоваться для контроля временной полиурии и полидипсии, вызванной травмой головы, хирургическими вмешательствами на гипофизарной области. Применение препарата Минирин у пациентов с установленным диагнозом приводит к значительному  уменьшению объема мочеотделения, что проявляется в снижении частоты позывов к мочеиспусканию. Десмопрессин не эффективен в случаях полиурии, вызванной заболеваниями почек, нефрогенным несахарным диабетом, психогенной полидипсией.
При тяжелом течении заболевания особое внимание при приеме препарата следует обращать на адекватное потребление жидкости у пациентов, чтобы не допустить водной интоксикации и гипонатриемии. Значительное снижение осмоляльности плазмы может приводить к возникновению судорог. Группами риска по развитию осложнений терапии являются маленькие дети и пожилые больные [17].
Не проводилось контролированных исследований по применению десмопрессина у беременных женщин. В настоящее время накоплено более 56 случаев использования десмопрессина у беременных женщин, без вреда для нее и плода. В терапевтических дозах для матери десмопрессин не проходит трансплацентарный барьер. Репродуктивные исследования на крысах и кроликах не выявили изменений у плодов на фоне приема препарата [18,19].
Минирин является также эффективным препаратом для лечения ночного энуреза. Ночной энурез определяется как недержание мочи исключительно в ночное время. У детей он широко распространен: около 20% мальчиков и 10% девочек в возрасте 6 лет страдают ночным недержанием мочи. Начальная доза – 0,2 мг десмопрессина на ночь. В случае недостаточного эффекта доза может быть увеличена до 0,4 мг. Курс лечения составляет 3 месяца. Вопрос о необходимости продолжения терапии следует решать после недельного перерыва в приеме препарата Минирин. Во время терапии следует ограничивать прием жидкости на ночь и после приема препарата [20].
Есть данные об эффективном использовании десмопрессина у детей после реконструктивных операций по поводу комплекса экстрофии–эписпадии. Такие пациенты, оставаясь сухими днем, имеют ночное недержание мочи, так как ночной приток мочи превышает объем мочевого пузыря. Десмопрессин в дозе 10–30 мкг уменьшает ночной приток мочи и хорошо переносится детьми [21].
У взрослых ночной энурез встречается с частотой 1%. В результате проведенных в США исследований было выявлено, что: циркадный ритм притока мочи у здоровых взрослых людей в основном зависит от ночного уменьшения экскреции растворенных веществ, нежели от подъема вазопрессина плазмы. У взрослых с ночным энурезом также имеется ночная полиурия, связанная со снижением чувствительности к антидиуретическому действию вазопрессина. Эти дефекты могут быть корригированы в результате лечения Минирином. Дозы обычно в несколько раз ниже [22,23].
Известно применение десмопрессина и в гинекологической практике: назальную форму применяли для лечения женщин с меноррагией с наличием и без дефицита факторов коагуляции для уменьшения потери крови [24,25].
Десмопрессин широко применяется в лечении отдельных видов гемофилии. Путем активации V2-рецепторов тромбоцитов он вызывает выброс некоторых факторов свертывания крови (VIII, фактора Виллебрандта, тканевого активатора плазминогена) [24].
Передозировка Минирина может привести к задержке жидкости в организме, проявляющейся в гипонатриемии и увеличении массы тела. В редких случаях могут наблюдаться судороги. В этих случаях задержки жидкости в организме следует применить терапию мочегонными средствами (фуросемид). Побочные эффекты встречаются редко, они незначительны и исчезают после уменьшения дозы. Жалобы, наиболее часто предъявляемые пациентами, неспецифичны: головные боли, тошнота, боли в животе. Случаи отказа от таблетированной формы препарата были единичны.

Литература
1. Baylis PH, Cheettham T. Diabetes insipidus. Arch. Dis. Child. 1998; 79; 84–89.
2. Robertson GL. Diabetes insipidus. Clinical disorders of fluid and electrolyte metabolism. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1995; 24: 549–72.
3. Thompson CJ, Bland J, Burd J,. Baylis PH. The osmotic thresholds for thirst and vasopressin release are similar in healthy man. Clin. Sci. 1986; 71: 651–706.
4. Melmed S. The pituitary. Second edition. Blackwell Science Inc 2002. Chapter7
5. Barlow E, de Wardener HE. Compulsive water drinking. Q J Med 28:235, 1959.
6. Decaux G, Prospert F, Namias B, Soupart A. Hyperuricemia as a clue for central diabetes insipidus (lack of V1 effect) in the differential diagnosis of polydipsia. Am J Med. 1997 Nov;103(5):376–82.
7. Maghnie M et al. Central diabetes insipidus in children and young adults. The New Engl J Med 2000 343;14: 998–1007
8. Pivonello R et al. Central Diabetes Insipidus and Autoimmunity: Relationship between the Occurrence of Antibodies to Arginine Vasopressin–Secreting Cells and Clinical, Immunological, and Radiological Features in a Large Cohort of Patients with Central Diabetes Insipidus of Known and Unknown Etiology. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88(4):1629–1636
9. Brewster UC, Diabetes insipidus in the third trimester of pregnancy. Obstet Gynecol. 2005 May;105(5 Pt 2):1173–6.
10. Medvei VC. A history of endocrinology. Lancaster Boston The Hague 23: 674–675
11. Short JR, Isles A. Diabetes insipidus treated by DDAVP. Med J Aust. 1976 May 15;1(20):756–7.
12. Mendoza MF, Cоrdenas TH, Montero GP, Bravo RL «Desmopressin tablets in treatment of patients with central diabetes insipidus.” Cir Ciruj 2002; 70(2): 93–97.
13. Callreus T, Lundahl J, Hoglund P, Bengtsson P. « Changes in gastrointestinal motility influence the absorption of desmopressin.» Eur. J Clin Pharmacol 1999 Jun;55(4):305–9.
14. Carraro A, Fano M, Porcella E, Bernareggi V, Giusti M. «Treatment of central diabetes insipidus using oral DDAVP. Comparison with intranasal treatment.» Minerva Endocrinol 1991 Jul–Sep;16(3):141–5
15. Merola B, Caruso E, De Chiara G, Rossi E, Longobardi S, Colao A, Brusco G, Lombardi G, Biraghi M. « Effectiveness of and tolerability to oral desmopressin in the treatment of central diabetes insipidus». Minerva Med 1992 Dec;83(12):805–13
16. Rampazzo AL, Boscaro M, Mantero F, Piccitto R. «Clinical evaluation of desmopressin (DDAVP) in diabetes insipidus: solution vs tablets.» Minerva Endocrinol 1992 Jan–Mar;17(1):37–41
17. Rizzo V, Albanese A, Stanhope R. Morbidity and mortality associated with vasopressin replacement therapy in children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001 Jul–Aug;14(7):861–7.
18. Ray JG. DDAVP use during pregnancy: an analysis of its safety for mother and child. Obstet Gynecol Surv. 1998 Jul;53(7):450–5.
19. Ray JG, Boskovic R, Knie B, Hard M, Portnoi G, Koren G. In vitro analysis of human transplacental transport of desmopressin. Clin Biochem. 2004 Jan;37(1):10–3.
20. Chiozza ML, del Gado R, di Toro R, Ferrara P, Fois A, Giorgi P, Giovannini M, Rottoli A, Segni G, Biraghi M. Italian multicentre open trial on DDAVP spray in nocturnal enuresis. Scand J Urol Nephrol. 1999 Feb;33(1):42–8.
21. Caione P, Nappo S, De Castro R, Prestipino M, Capozza N. «Low–dose desmopressin in the treatment of nocturnal urinary incontinence in the exstrophy – epispadias complex.»
BJU Int 1999 Aug;84(3):329–34
22. Asplund R, Sundberg B, Bengtsson P. «Oral desmopressin for nocturnal polyuria in elderly subjects: a double–blind, placebo–controlled randomized exploratory study.» BJU Int 1999 Apr; 83(6):591–5
23. Robertson G, Rittig S, Kovacs L, Gaskill MB, Zee P, Nanninga J. «Pathophysiology and treatment of enuresis in adults.» Scand J Urol Nephrol Suppl 1999;202:36–8; discussion 38–9.
24. Federici AB, Castaman G, Mannucci PM; Italian Association of Hemophilia Centers (AICE). Guidelines for the diagnosis and management of von Willebrand disease in Italy. Haemophilia. 2002 Sep;8(5):607–21.
25. Edlund M, Blomback M, Fried G. « Desmopressin in the treatment of menorrhagia in women with no common coagulation factor deficiency but with prolonged bleeding time.» Blood Coagul Fibrinolysis 2002 Apr;13(3):225–31

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak