Монотерапия Касодексом в дозе 150 мг в лечении больных раком предстательной железы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 18.08.2005 стр. 1042
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Русаков И.Г., Алексеев Б.Я. Монотерапия Касодексом в дозе 150 мг в лечении больных раком предстательной железы // РМЖ. 2005. №15. С. 1042

Рак предстательной железы (РПЖ) является в настоящее время одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у мужчин. Заболеваемость РПЖ в России составляет 15 чел. на 100 тыс. мужского населения, а в структуре всей онкологической заболеваемости опухоли предстательной железы занимают 3 место, не считая опухоли кожи (6,1% всех злокачественных новообразований у мужчин). По темпам роста заболеваемости РПЖ опережает опухоли других локализаций, в 1993–2002 гг. прирост составил 73,5% [1]. У большого числа больных РПЖ диагностируют на стадии местно–распространенного (39%) и генерализованного (22%) опухолевого процесса, когда проведение радикального лечения, как правило, невозможно [2]. Основным методом лечения больных опухолями предстательной железы на стадиях местно–распространенного и метастатического процесса является гормональная терапия, направленная на подавление стимуляции андрогенами чувствительных к ним опухолевых клеток. Эндокринные воздействия при РПЖ могут быть реализованы двумя механизмами: подавлением продукции андрогенов (андрогенная депривация) или блокированием действия андрогенов на уровне клеток опухоли предстательной железы путем конкурентного ингибирования с андрогенными рецепторами. Хирургическая или медикаментозная (агонисты ЛГРГ) кастрация вызывает депривацию тестикулярных андрогенов и в качестве монотерапии или в комбинации с антиандрогенами (комбинированная или максимальная андрогенная блокада) является в настоящее время стандартным методом лечения диссеминированного РПЖ. Учитывая, что гормональная терапия распространенных форм РПЖ носит паллиативный характер, улучшение качества жизни больных должно рассматриваться наряду с увеличением продолжительности жизни важнейшей целью проводимого лечения. Однако снижение тестостерона до посткастрационных значений приводит к развитию ряда выраженных побочных эффектов, в значительной степени ухудшающих качество жизни больных: импотенция, снижение либидо, приливы, остеопороз, мышечная атрофия, дислипидемия, нервно–психические расстройства. Снижение сексуальной и физической активности у больных, которым проводится депривация андрогенов, является серьезным отрицательным аспектом лечения, особенно учитывая возрастание числа больных относительно более молодого возраста [3]. В ряде исследований, основанных на опросах больных, показано, что некоторые пациенты готовы предпочесть сохранение сексуального влечения и эректильной функции даже ценой снижения продолжительности жизни. В работе, опубликованной Центром клинической медицинской этики Университета Чикаго (США), показано, что из 50 больных РПЖ (возраст 45–79 лет, средний – 58 лет) 68% отказались от 10% преимущества в 5–летней выживаемости в пользу сохранения сексуальной активности [4]. В другом исследовании из 230 опрошенных больных РПЖ (средний возраст – 65 лет) 67% предпочли сохранить потенцию за счет снижения ожидаемой продолжительности жизни на 14% [5].

Альтернативой кастрации или комбинированной андрогенной блокады является монотерапия нестероидными антиандрогенами. Данный метод гормонотерапии позволяет блокировать на уровне андрогенных рецепторов внутри опухолевых клеток действие тестостерона и андрогенов надпочечников. При этом концентрация тестостерона в плазме не падает, а по механизму обратной тестикулярно–гипофизарно–гипоталамической связи даже несколько возрастает по сравнению с исходным уровнем. В связи с этим монотерапия нестероидными антиандрогенами позволяет сохранить сексуальную функцию у большинства больных РПЖ, обладающих потенцией и либидо до начала лечения. Другими преимуществами использования антиандрогенов являются удобство применения препаратов, психологическая приемлемость данного вида лечения для больных, обратимость лечебного эффекта и побочных реакций проводимой терапии. Но при проведении монотерапии антиандрогенами всегда возникает вопрос о сопоставимости эффективности данного вида лечения со стандартными вариантами эндокринных воздействий – кастрацией и комбинированной андрогенной блокадой.
В качестве агента для проведения монотерапии применяли как стероидные, так и нестероидные антиандрогены. Стероидный антиандроген ципротерона ацетат в режиме монотерапии применяется в дозах 100–300 мг в сутки и по данным рандомизированных исследований уступает по эффективности кастрации или терапии агонистами ЛГРГ. В проспективном рандомизированном исследовании, проведенном в Великобритании и включавшем 525 больных метастатическим РПЖ, монотерапия ципротероном сравнивалась с терапией Золадексом. При сроках наблюдения до 48 мес. медиана времени до прогрессирования в группе больных, получавших ципротерон, составила 225 дней, в группе больных, получавших Золадекс – 346 дней (р=0,016) [6]. В другом исследовании отмечено снижение выживаемости больных, получавших монотерапию ципротероном, по сравнению с пациентами, которым проводили терапию агонистами ЛГРГ [7]. В двух других работах время до прогрессирования и выживаемость больных, получавших монотерапию ципротероном и медикаментозную или хирургическую кастрацию [8,9], существенно не различались, но необходимо отметить, что данные исследования включали очень небольшие группы больных и не могут считаться репрезентативными. Ципротерона ацетат, обладая центральным прогестивным действием, ингибирует выработку тестостерона. В связи с этим до 70% больных, получающих монотерапию ципротероном, теряют в процессе лечения потенцию и сексуальное влечение [10]. В исследовании EORTC 30892 потенцию сохранял каждый третий больной, получавший монотерапию ципротероном в дозе 300 мг в сутки, такие же функциональные результаты отмечены и в группе больных, получавших монотерапию флутамидом [11]. Обладая стероидной активностью, ципротерона ацетат вызывает те же побочные эффекты, что и эстрогены, хотя и в меньшей степени. Кардиоваскулярная токсичность препарата наблюдается у 8% пациентов.
Флутамид также применяли в режиме монотерапии для лечения распространенных форм РПЖ. Некоторые исследования III фазы, включающие незначительное количество больных, сообщают об одинаковой эффективности флутамида в дозе 250 мг х 3 раза в сутки и стандартных методов гормонотерапии [12,13]. Наиболее крупное исследование по сравнению эффективности монотерапии флутамидом и хирургической кастрации проведено Boccon–Gibod и соавт. В исследование включено 104 больных, результаты прослежены у 86 из них. При минимальном сроке наблюдения 36 мес. время до прогрессирования и выживаемость пациентов в обеих группах оказались одинаковыми. Частота развития побочных эффектов в группе больных, получавших флутамид, оказалась выше, 10% пациентов прекратили принимать препарат в связи с развитием токсичности. Влияние терапии на сексуальную функцию не оценивалось, так как средний возраст больных составлял 74 года [14]. В другом рандомизированном двойном слепом исследовании ECOG, включающем 92 больных метастатическим РПЖ, эффективность монотерапии флутамидом в дозе 250 мг х 3 раза в сутки сравнивалась с терапией диэтилстилбестролом (ДЭС) в дозе 1 мг х 3 раза в сутки. Время до прогрессирования в группе больных, получавших ДЭС, оказалось достоверно больше, чем в группе пациентов, принимавших флутамид (26,4 и 9,7 месяцев соответственно, р=0,016). Выживаемость больных, получавших эстрогенотерапию, составила 43,2 месяца, тогда как выживаемость больных в группе монотерапии флутамидом только 28,5 месяцев (р=0,04) [15].
Другой нестероидный антиандроген нилутамид применялся в режиме монотерапии только в одном исследовании II фазы, включающем 26 больных, в связи с чем судить о его эффективности не представляется возможным [16].
Таким образом, в настоящее время монотерапия такими антиандрогенами, как ципротерон, флутамид и нилутамид не может являться стандартным методом гормонотерапии распространенных форм РПЖ, так как данные об эффективности этих препаратов крайне немногочисленны и противоречивы. Кроме того, сексуальная функция сохраняется только у 30% больных, получающих данные варианты лечения. Единственным антиандрогеном, применение которого в режиме монотерапии позволило добиться высокой эффективности и хороших функциональных результатов, является бикалутамид (Касодекс) в дозе 150 мг.
В первоначальных исследованиях изучалась возможность монотерапии бикалутамидом в дозе 50 мг (дозировка, которая применятся при использовании режима комбинированной андрогенной блокады). В работе Chodak и соавт. терапия Касодексом в дозе 50 мг (243 больных) сравнивалась с хирургической или медикаментозной (Золадекс) кастрацией (243 больных). Средняя продолжительность терапии составила около 10 месяцев, при этом прогрессирование процесса отмечено у 53% больных в группе монотерапии Касодексом и у 42% в группе кастрации. При анализе выживаемости выявлено, что через 1 год после начала лечения оставались живы 61% больных (Касодекс 50 мг) и 65% (кастрация). После 86 недель наблюдения средняя выживаемость оказалась одинаковой в обеих группах. Авторы отмечают более высокое качество жизни больных, получавших Касодекс [17]. В обзоре 3 рандомизированных исследований, включающих более 1000 больных метастатическим РПЖ, также сравнивается эффективность терапии бикалутамидом в дозе 50 мг и кастрации. Время до прогрессирования и выживаемость оказались достоверно выше в группе больных, которым выполнялась кастрация по сравнению с пациентами, получавшими Касодекс в дозе 50 мг (р<0,001) Степень снижения уровня ПСА через 3 месяца после начала лечения также оказалась более выраженной в группе кастрации (96–97%) по сравнению с группой Касодекса (86–88%) [18].
В связи с тем, что в дозе 50 мг бикалутамид несколько уступает кастрации по эффективности, но превосходит ее по качеству жизни, дальнейшие исследования были связаны с эскалацией дозы. В настоящее время наиболее приемлемой для применения в качестве монотерапии считается более высокая доза препарата – 150 мг [19]. В рандомизированном исследовании Boccardo, включающем 220 больных распространенным РПЖ, эффективность монотерапии Касодексом в дозе 150 мг сравнивалась с эффективностью лечения по схеме максимальной андрогенной блокады (МАБ) (Золадекс и флуцином). Средний период наблюдения составил 38 месяцев, за это время не выявлено статистически значимого различия в безрецидивной и общей выживаемости между группами. Сексуальный интерес (либидо) сохранили 40% больных в группе Касодекса 150 мг и 15% больных в группе МАБ (р=0,01), потенцию – соотвественно 31% и 7% пациентов (р=0,002) [20]. В исследовании французских авторов (270 больных РПЖ) применение бикалутамида 150 мг в монорежиме также показало одинаковую эффективность с МАБ (хирургическая или медикаментозная кастрация и нилутамид) по таким показателям, как объективный ответ на лечение в течение 6 месяцев, длительность периода до прогрессирования и общая выживаемость. При этом также отмечено преимущество бикалутамида по сравнению с МАБ в сохранении сексульной функции в течение 24 месяцев [21]. При анализе качества жизни и сексуального интереса больных в двух данных исследованиях выявлено преимущество лечения Касодексом. Авторы делают вывод о том, что монотерапия Касодексом в дозе 150 мг может являться альтернативой комбинированной андрогенной блокаде для больных, желающих сохранить сексуальную активность [9,10].
Наиболее представительное и хорошо документирование исследование по изучению эффективности и влияния на сексуальную активность больных РПЖ монотерапии Касодексом в дозе 150 мг проведено Iversen и соавт. [22,23]. В исследование включено 1453 больных, из них у 480 диагностирован местно–распространенный (Т3/Т4) опухолевый процесс, у остальных больных – метастатический РПЖ. Больные были рандомизированы на 2 группы: в 1 группе пациенты получали монотерапию Касодексом 150 мг, во 2 группе проводилась билатеральная орхидэктомия или лечение Золадексом. Сроки наблюдения для больных с неметастатическим РПЖ составили 6,3 года. За этот период умерли 56% больных. Общая выживаемость больных в группе монотерапии Касодексом 150 мг и в группе кастрации оказалась одинаковой (рис. 1). Также не было получено статистически достоверных различий во времени до прогрессирования в обеих исследуемых группах. При анализе качества жизни больных отмечено преимущество монотерапии Касодексом в отношении сексуального интереса и физической активности пациентов (рис. 2). Через 12 месяцев после начала лечения снижение сексуальной активности по сравнению с исходным уровнем отметили 47% больных в группе хирургической и медикаментозной кастрации и только 23% больных, получавших Касодекс 150 мг. При анализе побочных эффектов лечения выявлено значительное преобладание приливов у больных в группе кастрации (50,0%) по сравнению с больными, получавшими Касодекс (13,1%). В группе монотерапии Касодексом 150 мг более часто наблюдалась гинекомастия и болезненность грудных желез (соответственно 49,4% и 40,1%) по сравнению со стандартной терапией (4,4% и 1,9%). В подгруппе больных с метастатическим РПЖ продолжительность жизни больных, которым выполнялась кастрация, оказалась выше, чем у больных, получавших Касодекс 150 мг, однако преимущество в выживаемости составило 6 недель. Кроме того, при анализе результатов лечения больных генерализованным РПЖ с благоприятным прогнозом не выявлено достоверных различий в выживаемости пациентов в обеих группах. Таким образом, данное крупное рандомизированное исследование показало, что монотерапия Касодексом в дозе 150 мг является равноэффективным кастрации методом гормонального лечения больных местно–распространенным РПЖ, позволяющим существенно повысить качество жизни пациентов за счет сохранения сексуальной и физической активности. У больных метастатическим РПЖ с минимальными проявлениями болезни лечение Касодексом 150 мг незначительно уступает кастрации по эффективности и может быть рекомендовано молодым пациентам, желающим сохранить потенцию, при условии информированности больного о возможном снижении продолжительности жизни.
Большое многоцентровое исследование проведено с целью изучения эффективности применения Касодекса в дозе 150 мг при раннем РПЖ в качестве адъювантного лечения после стандартной терапии: радикальная простатэктомия, лучевая терапия, тщательное наблюдение (исследования 23, 24, 25 в рамках программы Early Prostate Cancer – EPC). В исследование включено 8113 больных РПЖ стадии T1–4 Nx M0, которые были рандомизированы на 2 группы: больным в одной группе (4042 чел) в дополнение к основному лечению проводили гормональную терапию Касодексом в дозе 150 мг, в другой группе (4061 человек) пациенты после основного лечения получали плацебо. За 5,4 лет наблюдения (при минимальном периоде наблюдения 4,5 года), в течение которого прогрессирование заболевания было выявлено у 21,6% больных, отмечено значительное улучшение безрецидивной выживаемости – на 27% у больных, получавших Касодекс 150 мг по сравнению с группой плацебо (отношение шансов – 0,73, 95% доверительные интервалы – 0,66–0,8, р<0,0001) [23]. Наиболее выраженное преимущество в безрецидивной выживаемости в пользу Касодекса 150 мг достигнуто у больных местно–распространенным РПЖ (рис. 3). Общая выживаемость пациентов в обеих группах на момент анализа оказалась одинаковой. При анализе результатов лечения в подгруппе тщательного наблюдения отмечено выраженное снижение на 32% риска прогрессирования у больных, получавших Касодекс, по сравнению с больными, получавшими плацебо. При этом эффективность терапии Касодексом также оказалась выше у пациентов местно–распространенным РПЖ, период до прогрессирования в группах Касодекса 150 мг и плацебо составил соответственно 77,5 и 48,0 месяцев (р<0,0001). В подгруппе больных, которым выполняли радикальную простатэктомию, безрецидивная выживаемость в группе Касодекса оказалась на 19% выше по сравнению с группой плацебо, при этом у больных местно–распространенным РПЖ риск прогрессирования при лечении Касодексом снижался на 29% (р=0,0035). У больных, получавших в качестве основного лечения лучевую терапию, достигнуто увеличение безрецидивной выживаемости при применении Касодекса на 26% (р=0,002). В группе пациентов с высоким риском прогрессирования (местно–распространенный РПЖ) отмечено наиболее выраженное увеличение безрецидивной выживаемости на 53% (р=0,00348), риск прогрессирования при лечении бикалутамидом снижался на 42% по сравнению с плацебо (рис. 4). Наиболее частыми побочными реакциями в процессе лечения Касодексом были гинекомастия (68%) и боль в грудных железах (73,6%).
Таким образом, в настоящее время монотерапия Касодексом в дозе 150 мг является эффективным методом лечения больных РПЖ, позволяющим обеспечить пациентам более высокое качество жизни, чем при проведении других вариантов гормональной терапии. При лечении больных местно–распространенным РПЖ общая, специфичная выживаемость больных и длительность ремиссии при проведении терапии Касодексом 150 мг не отличаются от аналогичных показателей при проведении кастрации или комбинированной андрогенной блокады. Выживаемость пациентов с метастатическим РПЖ только на 6 недель меньше, чем при выполнении кастрации. Преимущество в качестве жизни больных, получающих Касодекс в дозе 150 мг, обеспечивается в основном за счет более высокой сексуальной и физической активности. Адъювантная терапия Касодексом в дозе 150 мг после выполнения радикальной простатэктомии или проведения лучевой терапии, а также при сравнении с тщательным наблюдением, улучшает безрецидивную выживаемость и снижает риск прогрессирования местно–распространенного РПЖ.

Литература
1. Чиссов В.И., Старинский В.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2003 году (заболеваемость и смертность). Москва, 2004.
2. Чиссов В.И., Старинский В.В. (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2003 году. Москва, 2004.
3. Kirby R. Treatment options for early prostate cancer. Urology 1998 Dec;52(6):948–62.
4. Singer PA, Tasch ES, Stocking C. Sex or survival: trade–offs between quality and quantity of life J Clin Oncol 1991 Feb;9(2): 328–34.
5. Mazur DJ, Hickman DH. Patient preferences: survival vs quality–of–life considerations J Gen Intern Med 1993 Jul;8(7): 374–7
6. Thorpe SC, Azmatullah S, Fellows GJ et al. A prospective, randomised study to compare goserelin acetate (Zoladex) versus cyproterone acetate (Cyprostat) versus a combination of the two in the treatment of metastatic prostatic carcinoma Eur Urol 1996; 29(1): 47–54.
7. Moffat LE. Comparison of Zoladex, diethylstilbestrol and cyproterone acetate treatment in advanced prostate cancer. Eur Urol. 1990; 18 Suppl 3: 26–7.
8. Goldenberg SL, Bruchovsky N Use of cyproterone acetate in prostate cancer. Urol Clin North Am. 1991 Feb;18(1):111–22.
9. Ostri P, Bonnesen T, Nilsson T, Frimodt–Moller C. Treatment of symptomatic metastatic prostatic cancer with cyproterone acetate versus orchiectomy: a prospective randomized trial.
10. Pavone–Macaluso M, de Voogt HJ, Viggiano G et al. Comparison of diethylstilbestrol, cyproterone acetate and medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced prostatic cancer: final analysis of a randomized phase III trial of the European Organization for Research on Treatment of Cancer Urological Group. J Urol. 1986 Sep;136(3):624–31.
11. Schroder FH, Collette L, de Reijke TM, Whelan P. Prostate cancer treated by anti–androgens: is sexual function preserved? EORTC Genitourinary Group. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Br J Cancer. 2000 Jan;82(2):283–90.
12. Lund F, Rasmussen F. Flutamide versus stilboestrol in the management of advanced prostatic cancer. A controlled prospective study. Br J Urol. 1988 Feb;61(2):140–2.
13. Delaere KP, Van Thillo EL Flutamide monotherapy as primary treatment in advanced prostatic carcinoma. Semin Oncol. 1991 Oct;18(5 Suppl 6):13–8.
14. Boccon–Gibod L, Fournier G, Bottet P et al. Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastatic prostate carcinoma. Eur Urol. 1997;32(4):391–5; discussion 395–6.
15. Chang A, Yeap B, Davis T et al. Double–blind, randomized study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma: flutamide versus diethylstilbestrol. J Clin Oncol. 1996 Aug;14(8):2250–7.
16. Dijkman GA, Janknegt RA, De Reijke TM, Debruyne FMLong–term efficacy and safety of nilutamide plus castration in advanced prostate cancer, and the significance of early prostate specific antigen normalization. International Anandron Study Group. J Urol. 1997Jul;158(1):160–3.
17. Chodak GW, Sharifi R, Rfsimis B et al. Single–agent therapy with bicalutamide: a comparison with medical or surgical castration in the treatment of advanced prostate carcinoma. Urology 1995; 46 (6); pp: 849–855.
18. Bales GT, Chodak GW. A controlled trial of bicalutamide versus castration in patients with advanced prostate cfnctr. Urology 1996; 47 (1A) Suppl. Pp. 38–43.
19. Kolvenbag GJ, Nash A. Bicalutamide dosages used in the treatment of prostate cancer. Prostate 39; 47, 1999.
20. Boccardo F., Rubagotti A., Barichello M. et al. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus gosereline in prostate cancer patients: results of an Italian Prostate Cancer Project study. J Clin Oncol? 17:2027, 1999.
21. Chatelain C., Fourcade R. O., Delshambre J. Bicalutamide (Casodex) versus combined androgen blocade (CAB): open French multicentre study in patients with metastatic prostate cancer. Br J Urol, suppl., 80: 283, abstract 1111, 1997.
22. Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P et al.randomised comparison of ‘Casodex’ (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer.
23. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol. 2000 Nov;164(5):1579–82.
24. Wirth MP, See WA, McLeod DG et al. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: results from the second analysis of the early prostate cancer program at median followup of 5.4 years. J Urol. 2004 Nov;172(5 Pt 1):1865–70.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak