string(5) "18791"

В норме суточный объем бронхиального секрета колеблется в широких пределах – от 10–15 мл до 100–150 мл, составляя в среднем 0,1–0,75 мл на 1 кг массы тела. Эвакуация бронхиального секрета (мукоцилиарный транспорт) обеспечивается активностью реснитчатого аппарата бронхиальной слизистой и оптимальными реологическими свойствами самого секрета.
Для нормального мукоцилиарного транспорта необходимо обеспечение оптимальных реологических свойств бронхиального секрета. При повышенной вязкости секрета нарушается подвижность ресничек мерцательного эпителия, окутанных густым секретом, а в случаях избыточной текучести не создается должного сцепления между бронхиальным секретом и ресничками, что также ухудшает мукоцилиарный транспорт и способствует мукостазу.
Источником образования трахеобронхиальной слизи являются бронхиальные железы, бокаловидные клетки, эпителий терминальных бронхиол и альвеол.
Составными частями бронхиального секрета являются сывороточные компоненты (альбумины, глобулины, гликопротеины, иммуноглобулины классов А, G и Е; антипротеолитические ферменты), продукты серозных и слизистых бронхиальных желез.
Основную часть секрета составляют муцины, которые делятся на нейтральные (фукомуцины) и кислые. Последние, в свою очередь, в зависимости от состава гликопротеинов подразделяются на гликопротеины, содержащие карбоксильные группы и сиаловую кислоту (сиаломуцины), и на гликопротеины с сульфатными группами (сульфомуцины). Последние составляют основную часть серозного секрета.
Бронхиальная слизь на 90–95% состоит из воды и находящимися в ней ионами натрия, хлора. Жидкая часть мокроты определяет ее консистенцию и обеспечивает нормальный мукоцилиарный транспорт. Остальные 5–10% бронхиальной слизи составляют нейтральные и кислые гликопротеины (муцины), обусловливающие вязкость бронхиального секрета. Молекулы гликопротеинов связаны между собой дисульфидными и водородными связями. Липиды, составляющие 0,3–0,5%, представлены в основном фосфолипидами сурфактанта из альвеол и бронхиол.
Таким образом, нарушения мукоцилиарного клиренса могут быть связаны как с изменением характера мокроты, так и с нарушением скоординированной деятельности ресничек мерцательного эпителия. Эти изменения могут возникать первично, т.е. носить наследственно–обусловленный характер, или вторично – в результате развития острых или хронических воспалительных заболеваний бронхолегочной системы.
Так, например, наличие наследственной патологии, связанной с цилиарной недостаточностью (синдром Картагенера) или продукцией густого вязкого бронхиального секрета (муковисцидоз), приводит к развитию мукостаза со всеми вытекающими последствиями, обусловленными нарушением мукоцилиарного клиренса (тяжелая бронхиальная обструкция, повышенный риск бронхолегочной инфекции и др.). У больных острыми и хроническими воспалительными заболеваниями нижних дыхательных путей происходит не только избыточная продукция слизи бокаловидными клетками, но и меняются ее реологические свойства в виде повышенной вязкости, эластичности. Кроме того, нарушение продукции сурфактанта ведет к повышенной адгезивности (прилипчивости) бронхиального секрета к слизистой, что также вносит свой вклад в формирование синдрома мукостаза.
Основные патогенетические механизмы мукостаза и его клиническое значение представлены на рисунке 1.
Возникающий мукостаз вызывает развитие целого ряда неблагоприятных последствий (микробная колонизация, нарушение бронхиальной проходимости, дыхательная недостаточность и др.), что оказывает существенное влияние на течение хронических воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей. Следствием задержки мокроты являются мельчайшие ателектазы, функционально выражающиеся в нарушении перфузионно–вентиляционных соотношений. Скопление бронхиального секрета влияет не только на дренажную функцию бронхов, нарушая мукоцилиарный клиренс, но и угнетает состояние местной иммунной защиты (снижение уровня секреторного IgА, интерферона, лизоцима, лактоферрина) – основных компонентов местного иммунитета, обладающих противовирусной и противомикробной активностью.
В результате ухудшения реологических свойств бронхиального секрета нарушается подвижность ресничек мерцательного эпителия, что блокирует их очистительную функцию. С повышением вязкости скорость движения бронхиального секрета замедляется или прекращается вовсе. В свою очередь, нарушение мукоцилиарного клиренса способствует повышенной микробной колонизации, что наряду с ослаблением местных защитных механизмов является фактором риска бронхолегочной инфекции.
Все это является веским основанием для включения в комплексную терапию указанных заболеваний препаратов, улучшающих эвакуацию бронхиального секрета и уменьшающих явления мукостаза. Общепринято обозначать эту группу препаратов как муколитики, хотя муколитический эффект является лишь одним из компонентов их фармакологического действия.
Основными требованиями, предъявляемыми к современным муколитическим (мукорегулирующим) препаратам, являются следующие:
– воздействие на основные патогенетические механизмы нарушения мукоцилиарного транспорта (мукостаза);
– отсутствие негативного эффекта на цилиарную активность и реологические свойства бронхиального секрета;
– отсутствие клинически значимого взаимодействия с различными медикаментами, применяемыми у больных хроническим бронхитом (антибиотики, бронхолитики и др.);
– наличие различных лекарственных форм препарата;
– отсутствие или минимальные побочные эффекты.
Эффективность препарата определяется воздействием его на основные факторы, влияющие на скорость эвакуации мокроты (в частности, вязкость, адгезивность, активность секреторных клеток, активность мерцательного эпителия). Препарат оказывается более эффективным в случае влияния на каждый из факторов. Поскольку при обострениях хронического бронхита наряду с применением муколитических средств возникает необходимость в назначении антибиотиков, бронхолитиков и некоторых других препаратов, то важным свойством муколитика следует считать отсутствие лекарственных взаимодействий.
В качестве муколитических и мукорегулирующих средств назначают препараты ацетилцистеина, карбоцистеина, амброксол, бромгексин. Их основные фармакологические свойства представлеы в таблице 1.
Карбоцистеин и его производные обладают одновременно как собственно муколитическим эффектом (изменяют вязкость бронхиального секрета), так и мукорегулирующим действием (увеличивают синтез сиаломуцинов). Карбоцистеин увеличивает синтез сиаломуцинов слизи за счет активации сиаловой трансферазы – фермента бокаловидных клеток, формирующих состав бронхиального секрета.
Наряду с этим под действием карбоцистеина происходит регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение (нормализация) количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, что приводит к уменьшению количества вырабатываемой слизи. Помимо этого, восстанавливается секреция иммунологически активного IgA (специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита), улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность реснитчатых клеток). Фармакологическое дйствие карбоцистеина распространяется на все вовлеченные в патологический процесс отделы дыхательных путей – верхние и нижние, а также придаточные пазухи носа, среднее и внутреннее ухо.
Препараты карбоцистеина выпускаются только для приема внутрь (в виде капсул, гранул и сиропов). При назначении препаратов карбоцистеина следует соблюдать некоторые меры предосторожности: нецелесообразно одновременно применять другие препараты, подавляющие секреторную функцию бронхов, и противокашлевые препараты. Карбоцистеин не следует назначать больным сахарным диабетом, так как в одной столовой ложке сиропа содержится 6 г сахарозы. Не рекомендуется применять карбоцистеин беременным и кормящим матерям.
Ацетилцистеин является активным муколитическим препаратом среди производных N–ацетилцистеина. Эти препараты характеризуются непосредственным действием на молекулярную структуру слизи. Содержащиеся в молекуле ацетилцистеина сульфгидрильные группы разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что способствует деполимеризации макромолекул мокроты, которая становится менее вязкой и легче отделяется при кашле. При применении ацетилцистеина следует учитывать, что в случаях чрезмерного разжижения мокроты существует риск «затопления» бронхов и трудности выделения мокроты. Одним из фармакологических свойств ацетилцистеина является его антиоксидантная активность, что имеет важное значение при частых обострениях хронического бронхита. Антиоксидантные свойства ацетилцистеина приобретает существенное значение у больных пожилого и старческого возраста в связи с активацией с возрастом окислительных процессов и снижением антиоксидантной активности сыворотки.
Вместе с тем при назначении препаратов ацетилцистеина следует иметь в виду, что длительное их применение нецелесообразно, так как в этом случае они могут подавлять мукоцилиарный транспорт и продукцию секреторного IgA. В отдельных случаях муколитический эффект ацетилцистеина может оказаться нежелательным потому, что на состояние мукоцилиарного транспорта отрицательно влияет как увеличение, так и чрезмерное снижение вязкости секрета.
Препараты ацетилцистеина назначают внутрь в суточной дозе 600–1200 мг, разделенной на 3–4 приема, в растворе в виде ингаляций (2 мл 20% раствора), внутрибронхиальных инстилляций по 1 мл 10% раствора или промывания бронхов при лечебных бронхоскопиях. Возможно применение препаратов ацетилцистеина через небулайзер. Не следует принимать ацетилцистеин одновременно с антибиотиками или смешивать их в растворе для ингаляций, т.к. при этом происходит их взаимная эвакуация. В случаях необходимости применения ацетилцистеина и антибиотиков последние следует принимать не ранее, чем через 2 ч. Существует комбинированный препарат тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат, содержащий ацетилцистеин и антибиотик тиамфеникол. Назначается в виде ингаляций, парентерально, эндобронхиально.
Средства растительного происхождения (фитопрепараты) – используются для улучшения дренажа бронхиального дерева и в качестве иммуностимулирующей терапии. Отхаркивающие средства рвотно–рефлекторного типа (трава термопсиса, корень истода, солодка голая, девясил высокий и др.) и резорбтивного действия стимулируют деятельность бронхиальных желез и увеличивают количество бронхиального секрета. Рефлекторное действие усиливает секрецию бронхиальных желез и перистальтику бронхиальной мускулатуры. Принимать фитопрепараты следует часто, небольшими дозами, например, настой травы термопсиса по 1 столовой ложке каждые 2 часа.
Наряду с положительными свойствами, фитопрепараты обладают побочными эффектами и к их применению существуют противопоказания. Так, например, препараты алоэ противопоказаны при геморроидальных и маточных кровотечениях, беременным женщинам. При продолжительном приеме солодки может наблюдаться повышение артериального давления, задержка жидкости вплоть до отеков, нарушения в половой сфере (ослабление либидо, гинекомастия). Настой и отвар девясила противопоказаны при беременности и болезни почек.
Амброксол (Лазолван) представляет собой активный метаболит бромгексина, который при приеме внутрь превращается в амброксол. Последний снижает вязкость бронхиального секрета, адгезивность («липкость») мокроты, активность секреторных бронхиальных клеток, увеличивает активность мерцательного эпителия, стимулирует выработку сурфактанта.
Лазолван в наибольшей степени отвечает требованиям современного муколитического (мукорегулирующего) препарата. Так, Лазолван активирует движение ресничек мерцательного эпителия, улучшая тем самым мукоцилиарный транспорт. Кроме этого, механизм действия Лазолвана связан со стимуляцией образования трахеобронхиального секрета пониженной вязкости за счет изменения химизма его мукополисахаридов. Очень важным свойством Лазолвана и его производных является способность стимулировать продукцию сурфактанта благодаря повышению его синтеза, секреции и уменьшения его распада. Будучи одним из компонентов системы местной защиты легких, сурфактант препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов. Сурфактант также усиливает активность ресничек мерцательного эпителия, уменьшает адгезивность бронхиальной слизи, что в сочетании с улучшением реологических свойств бронхиального секрета способствует эффективному очищению дыхательных путей.
Одним из преимуществ амброксола (Лазолвана) является многообразие его лекарственных форм, что обеспечивает удобство его применения при различных клинических ситуациях. Амброксол может назначаться в виде таблеток, сиропа и раствора для приема внутрь и ингаляций. Возможно назначение амброксола через небулайзер. При этом препарат может использоваться вместе с бронхолитиками в одной небулайзерной камере, что приобретает особое значение у больных обострением хронического бронхита при наличии бронхиальной обструкции. Бронхолитическая терапия потенцирует действие муколитиков и усиливает их активность. Так, b2–агонисты и теофиллины активируют мукоцилиарный клиренс, усиливая выделение секрета, а М–холинолитики (ипратропиума бромид), уменьшая воспаление и отек слизистой, облегчают отхождение мокроты. Биодоступность амброксола и бромгексина составляет 75% и 25% соответственно. Суточная доза амброксола при приеме внутрь – от 60 до 120 мг.
Важным преимуществом Лазолвана перед другими муколитиками при одновременном назначении с антибиотиками (амоксициллином, цефуроксимом и др.) является его способность повышать концентрацию последних в легочной ткани и, таким образом, обеспечивать их максимальный эффект.
Бромгексин оказывает муколитическое и отхаркивающее действие. Назначается внутрь по 8–16 мг (1–2 таблетки) 3–4 раза в сутки или по 4 мл/раствора (8 мг) 3 раза/сут., парентерально (в/м или в/в) по 16 мг (4 амп.) 2–3 р/сут. Бромгексин не следует назначать беременным и кормящим, а также больным с обострением язвенной болезни 12–перстной кишки Терапевтическое действие бромгексина может проявиться на 4–6 день, в то время как эффект амброксола начинается значительно быстрее – через 30 минут.
Таким образом, основными свойствами амброксола, отвечающими требованиям к современному муколитическому препарату и обеспечивающими его клиническую эффективность, являются:
– увеличение цилиарной активности (секретомоторик);
– стимуляция секреторных клеток бронхов – разжижение мокроты (мукорегулятор);
– расщепление связи между мукополисахаридами мокроты (муколитик);
– стимуляция выработки сурфактанта – улучшение местного иммунитета;
– частичное подавление кашлевого рефлекса при непродуктивном кашле.