The paper deals with drug therapy for osteoarthrosis, gives data on the safe use of various nonsteroidal antiinflammatory agents in terms of the patient`s age and the need for their long-term use, and shows the prospects for improving the pharmacokinetiс properties of these drugs.

Д.Е. Каратеев, канд. мед. наук, старший научный сотрудник Института ревматологии (дир. – акад. РАМН В.А. Насонова) РАМН, Москва
D.Ye. Karateyev, Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences (Director V.A. Nasonova, Academician, Russian Academy of Medical Sciences), Moscow

Остеоартроз (ОА) – самое распространенное заболевание опорно-двигательного аппарата [1], имеющее важное социальное значение. Большинство больных ОА обращаются к врачу за помощью при поражениях нагрузочных суставов (коленных и тазобедренных), вызывающих боли и ограничение движений, что резко снижает качество жизни. ОА коленного сустава является основной причиной болей и функциональных нарушений в пожилом возрасте [2].
   При ОА дегенерация суставного хряща, являющаяся основным признаком болезни, закономерно связана с возникновением вторичного воспаления синовиальной оболочки [1, 3]. Боль – основное клиническое проявление ОА – связана с развитием вторичного синовита, который в свою очередь усиливает процессы деградации хряща. В связи с этим в англоязычной литературе для обозначения нозологии используется термин “остеоартрит”, что подчеркивает важность воспалительного компонента при данном заболевании.

Пример остеоартроза. Узелки Гебердена (дистальные межфаланговые суставы) и Бушара (проксимальные межфаланговые суставы).

   Основой лечения болевого синдрома при ОА в настоящее время являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [4]. Трудно найти больного ОА, который не получал бы того или иного препарата этой группы хотя бы изредка. Показано, что НПВП при ОА в большинстве случаев обеспечивают более выраженный обезболивающий эффект, чем ненаркотические анальгетики, например парацетамол [5]. Мировая фармакологическая промышленность предоставляет врачам широкий выбор НПВП с различной химической структурой [6, 7]. Для НПВП характерна индивидуальная реакция на препарат, а также достаточно высокая частота побочных проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). До сих пор открытым остается вопрос о недостатках и преимуществах той или иной группы НПВП.

Пример остеоартроза. Узелки Гебердена (дистальные межфаланговые суставы) и Бушара (проксимальные межфаланговые суставы).
   В России, как и во всем мире, для лечения ОА наиболее часто применяются НПВП, представленные в таблице.
   При выборе НПВП для лечения больного ОА врач должен учесть следующие важные моменты:
   1. Влияние НПВП на ЖКТ
  2. Влияние НПВП на суставной хрящ
  3. Возрастные особенности больных ОА
  4. Необходимость и возможность длительного приема НПВП
  5. Возможности улучшения эффективности и переносимости НПВП

Таблица. НПВП, наиболее часто применяющиеся для лечения ОА

Влияние на ЖКТ

  В настоящее время можно считать доказанным, что прием больших доз НПВП (например, при ревматоидном артрите) часто вызывает эрозивно-язвенное поражение ЖКТ, в первую очередь слизистой желудка (по данным Муравьева Ю. В. и соавт., до 40% от общего числа больных, которым проводилась гастроскопия). Эрозивно-язвенное поражение слизистой ЖКТ является характерным последствием применения НПВП, непосредственно связанным с механизмом их действия – ингибированием циклооксигеназы-1 [8].
   В отношении сравнительной безопасности различных НПВП во всем мире проведено большое количество клиничеcких испытаний, и эти исследования нельзя считать завершенными. Однако, суммируя данные различных клинических испытаний, уже сейчас можно получить довольно определенную картину. Согласно данным Комитета по безопасности лекарств Великобритании и ряда других исследований [9], в порядке нарастания относительного риска развития неблагоприятных реакций со стороны ЖКТ наиболее распространенными в нашей стране НПВП являются: 1) ибупрофен; 2) диклофенак; 3) флюрбипрофен; 4) напроксен; 5) кетопрофен; 6) пироксикам; 7) индометацин.
   Таким образом, наиболее хорошо переносится ибупрофен, а наиболее часто поражение пищеварительного тракта встречается при лечении индометацином.

Схема: патологические изменения в суставе при остеоартрите

Деградация хряща

  Серьезным доводом против длительного применения НПВП у больных ОА является представление о вероятном отрицательном воздействии этих препаратов на хрящ. Следует обратить особое внимание на то, что, купируя болевой синдром и явления синовита, НПВП не задерживают дегенеративно-дистрофических изменений в хряще и кости. Есть целый ряд сообщений о том, что длительный прием НПВП может способствовать прогрессированию деградации хряща [1].
   В то же время только на фоне применения индометацина усиление деградации хряща и прогрессирование патологического процесса в суставах можно считать доказанным [10 – 12]. В основном это касается ОА тазобедренного сустава. Наличие отрицательного действия НПВП в отношении прогрессирования ОА для других НПВП весьма дискутабельно. Специальные исследования показали, что тиапрофеновая кислота в отличие от индометацина не вызывает ухудшения рентгенологической картины при гонартрозе даже при многолетнем применении [35]. По всей видимости, не оказывают отрицательного действия на хрящ и производные арилпропионовой кислоты (ибупрофен и др.).

Учет возрастных особенностей больных ОА

  Вопрос о переносимости НПВП особенно важен, если учесть, что ОА заболевают, как правило, в пожилом возрасте, когда фармакокинетика различных лекарственных препаратов может меняться, в первую очередь за счет изменения функции печени и почек. Так, показано, что ряд препаратов, таких как индометацин, дифлунисал, напроксен и кетопрофен, могут кумулировать с повышением вероятности токсических реакций у пожилых пациентов, это связывают с возрастным снижением функции почек [13].
   С другой стороны, не все препараты пожилые пациенты переносят хуже. Есть данные, что фармакокинетика ибупрофена не меняется в пожилом возрасте на фоне возрастных изменений функций печени в отличие от ряда других препаратов, например сулиндака [14]. В литературе имеются данные о лучшей переносимости флюрбипрофена (флугалина), в частности в отношении влияния на функцию почек, по сравнению с пироксикамом у больных ревматоидным артритом в возрасте старше 60 лет [15].

Необходимость и возможность длительного приема НПВП

  Существует довольно распространенное мнение о том, что НПВП необходимо назначать только короткими курсами, максимум на несколько недель, для снятия болевого синдрома. В то же время характерной особенностью ОА является прогрессирующая дегенерация хряща у лиц пожилого и старческого возраста, клинически проявляющаяся болями, скованностью и ограничением движений в пораженных суставах, и по мере прогрессирования явления синовита и соответственно болевой синдром становятся все более стойкими.
   В Институте ревматологии РАМН проведено клиническое исследование (являющееся частью обширной многоцентровой апробации), посвященное изучению эффективности и переносимости флюрбипрофена (флугалин) при непрерывном длительном (12 мес) приеме у больных ОА [16 – 18]. Это исследование позволило сделать вывод о том, что флугалин является достаточно эффективным средством для купирования болевого синдрома при ОА, обладающим удовлетворительной переносимостью.
   Судя по динамике болевого синдрома у наших пациентов, у большинства больных можно достигнуть стабильного снижения уровня болевых ощущений в суставах при относительно длительном (3 – 6 мес) приеме препарата, особенно в случаях наличия отчетливо клинически определяемого вторичного синовита. При этом суждение об эффективности и переносимости флугалина врач может составить за более короткий (1 – 3 мес) период наблюдения.
   При условии отсутствия побочных проявлений в первые 3 – 4 мес более продолжительный (6 – 12 мес) прием препарата не сопровождался, очевидно, существенным повышением риска развития осложнений со стороны ЖКТ.

Возможности улучшения эффективности и переносимости НПВП
Пролонгированные формы НПВП

  Одним из способов улучшить фармакокинетические параметры НПВП является применение пролонгированных форм (ретард). Это позволяет более длительно поддерживать достаточно высокий уровень препарата в крови, сократить число приемов препарата в день и добиться некоторого улучшения переносимости со стороны ЖКТ. Наиболее хорошо зарекомендовали себя пролонгированные формы диклофенака (вольтарен-ретард), ибупрофена (бруфен-ретард) и флюрбипрофена (флугалин-ретард).
   Ибупрофен показал более высокую эффективность и лучшую переносимость пролонгированной формы по сравнению с обычной таблетированной формой препарата при ОА и ревматоидном артрите [19, 20]. Наши исследования [16 – 18] продемонстрировали, что пролонгированная форма флюрбипрофена (флугалин-ретард) дает несколько более выраженный обезболивающий эффект при ОА, чем короткоживущая форма препарата (что, очевидно, обусловлено более плавным снижением концентрации препарата в крови после однократного приема). Кроме того, имелась отчетливая тенденция к лучшей переносимости пролонгированной формы со стороны ЖКТ. Для больных применение флугалина-ретард было существенно более удобным, поскольку позволяло принимать лекарство 1 раз в день.

Комбинации с гастропротекторами

  В настоящее время делаются попытки уменьшить риск развития гастропатий при лечении НПВП путем комбинации их с так называемыми гастропротекторами – средствами, применяемыми для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, обладающими профилактическим эффектом. Наиболее известен препарат артротек – комбинация диклофенака или мизопростола (сайтотек), который близок по структуре к естественному простагландину Е1, стимулирующему слизеобразование и подавляющему секрецию желудочного сока. Имеется ряд обнадеживающих сообщений об уменьшении частоты эрозивно-язвенного поражения ЖКТ при лечении артротеком, однако это нельзя считать установленным фактом. Есть данные о том, что при ОА артротек достоверно не отличается от диклофенака ни по эффективности, ни по переносимости [21]. Поэтому целесообразность комбинации диклофенак + мизопростол еще требует подтверждения.

Ингибирование циклооксигеназы-2

  Другим перспективным направлением по улучшению переносимости НПВП является разработка лекарств, селективно ингибирующих циклооксигеназу-2. Согласно современным представлениям, НПВП обладают рядом фармакологических эффектов. Основным, очевидно, является, как было показано J. Vane в 1971 г., ингибирование простагландинсинтетазы (циклооксигеназы) – фермента, катализирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины, являющиеся медиаторами воспаления. У большинства препаратов из группы НПВП этот механизм также приводит к ингибированию синтеза “полезных” простагландинов, регулирующих уровень кислотности желудочного сока, функционирование слизистого барьера желудка, обладающих вазодилататорным эффектом, что приводит к возможности возникновения нежелательных реакций.
   Сейчас известно, что существуют 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ) – циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-1 – конституциональный, “полезный”фермент, синтезирующий тромбоксан А2, простагландин Е2, простациклин, участвующие в важнейших физиологических процессах. ЦОГ-2 – “индуцируемый” фермент, который катализирует синтез простагландинов, участвующих в воспалительном процессе [22]. Очевидно, что для получения противовоспалительного эффекта желательно иметь препарат, ингибирующий синтез “патологической” ЦОГ-2 и не вляющий на “физиологическую” ЦОГ-1. Все широко применяемые НПВП ингибируют как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1.
   В последние годы синтезированы такие препараты, как мелоксикам и нимесулид, которые способны ингибировать ЦОГ-2 существенно более выраженно, чем ЦОГ-1 [23, 24]. Рядом авторов показано, что эти препараты, вероятно, могут лучше переноситься больными, чем традиционные НПВП, причем эти сведения выглядят более достоверными в отношении мелоксикама. Если рузультаты предварительных исследований будут подтверждены клинической практикой, врачи и больные смогут получить безопасный обезболивающий и противовоспалительный препарат. Однако клинические данные об эффективности и безопасности, похоже, прямо не коррелируют со степенью селективности ингибирования ЦОГ-2. Таким образом, вопрос о преимуществах мелоксикама и нимесулида перед другими НПВП остается открытым.
   Итак, основываясь на приведенных выше данных, идеальный НПВП для лечения ОА должны отличать следующие свойства: 1) хороший обезболивающий эффект; 2) низкая частота поражения ЖКТ; 3) отсутствие отрицательного действия на хрящ; 4) удобная лекарственная форма.
   По-видимому, в настоящее время этим требованиям наиболее точно отвечают производные арилпропионовой кислоты. Препараты этой группы, в первую очередь ибупрофен, считаются классическими для лечения ОА, поскольку они отличаются хорошим обезболивающим эффектом и удовлетворительной переносимостью.
   Ибупрофен (бруфен) является стандартом хорошей переносимости НПВП, что нашло отражение в том факте, что в большинстве стран разрешена безрецептурная продажа этого препарата [25]. Согласно данным ряда исследований [26], применение ибупрофена ассоциировано с наименьшим риском развития язвенного поражения ЖКТ по сравнению со всеми другими препаратами группы НПВП.
   Во всем мире ибупрофен широко применяется для лечения больных ОА, поскольку отличается хорошим обезболивающим эффектом и вполне удовлетворительной переносимостью. При этом он оказывает менее выраженное противовоспалительное действие, хотя в ряде случаев и применяется для лечения воспалительных заболеваний суставов, таких как ревматоидный артрит. По сравнению с ибупрофеном флюрбипрофен (флугалин) – препарат следующего поколения, который обладает более мощным противовоспалительным эффектом, что позволяет применять его в меньших дозах. Оба препарата применются для лечения ОА уже несколько десятилетий. За это время проведены многочисленные клинические испытания, продемонстрировавшие достаточно высокую клиническую эффективность, а также вполне удовлетворительную их переносимость. По переносимости как ибупрофен, так и флюрбипрофен в целом ряде исследований превосходили такие препараты, как индометацин, диклофенак, напроксен и ацетилсалициловая кислота [27 – 30]. Наши исследования [16 – 18] показали возможность и относительную безопасность длительного (многомесячного) приема поддерживающей дозы флюрбипрофена. При этом как ибупрофен, так и флюрбипрофен выпускаются в виде широкого спектра лекарственных форм, в том числе и пролонгированных, обеспечивающих хороший клинический эффект при приеме 1 раз в сутки.
   При необходимости получения более выраженного противовоспалительного эффекта (при упорном вторичном синовите, периартрите) целесообразно применение диклофенака (вольтарен, диклонат, наклофен), обладающего выраженной противовоспалительной активностью, который также отличается хорошей переносимостью и многообразием лекарственных форм – от быстродействующих до пролонгированных.
   В то же время следует отметить, что для НПВП характерна индивидуальная реакция больного на препарат, в связи с чем и другие препараты из этой группы могут быть чрезвычайно полезны ряду пациентов.

Литература:

  1. Агабабова Э. Р. // Клин. ревматология, 1995, №4, с. 3 – 6.
   2. Cushnaghan J, et al. // British Med J 1994;308:753–5.
   3. Pelletier J-P, Martel-Pelletier J. Rheumatology in Europe 1995;24(2):59–60.
   4. Bellamy N and Bradley L. Arthritis and Rheumatism 1996;39:357–62.
   5. Rickavance L, et al. Rheumatology in Europe 1995;24(3):330.
   6. Денисов Л. Н. // Materia Medica 1995;1:56–67.
   7. Насонов Е. Л. Противовоспалитльная терапия ревматических болезней. М.: “М-Сити”, 1996,345 с.
   8. Spangler R. Arthritis and Rheumatism 1996;26:435–46.
   9. Донован С. Клин. ревматология 1995;2:47–50.
   10. Newman N, Ling R. Lancet 1985;i:11–4.
   11. Rashad S, et al. Lancet 1989;2:111–3.
   12. Gishen P, et al. Rheumatology in Europe 1995;24:(3):331.
   13. Johnson A, et al. Med J Aust 1995;163:155–8.
   14. Astbury C, Bird H. J Drugs Dev 1993;6(2):57–61.
   15. Hrba J, et al. Rheumatology in Europe 1995;24(3):217.
   16. Каратеев Д. Е. и соавт. // III Российский нац. конгресс “Человек и лекарство”, 1996, Тезисы докладов, с. 130.
   17. Насонова В. А. и соавт. // Клин. ревматология,1996, №1, с.25–9.
   18. Karateyev D, et al. Rheumatology in Europe 1996;1:355.
   19. Delbridhe A, Dumelow N, Donovan S. Rheumatology in Europe 1995;24(3):326.
   20. Donovan S, Dumelow N, Delbridge A. Rheumatology in Europe 1995;24(3):326.
   21. Насонова В. А. и соавт. // Клин. ревматология, 1995, №5, с. 35–7.
   22. Vane JR. British J Rheumatol 1996;35(1);1–3.
   23. Engelhardt G. British J Rheumatol 1996;35(1):4–12.
   24. Davis R, Brogden R. Drugs 1994;48:431–54.
   25. Рики Р. // Клин. ревматология, 1995, №2, с. 57–60.
   26. Griffin M, et al. Ann Int Med 1991;114:257–63.
   27. Саундерс С. А., Хиггинс К. М., Донован С. // Клин. ревматология, 1995, №2, с. 50–6.
   28. Frank O. Current Medical Research and Opinion 1977;5:91–8.
   29. Kogstag O. XIIIth Int Cong Rheumatol 1973. Kyoto Japan.
   30. Renes J, Donovan S, Higgins C, Saunders C. Rheumatology in Europe 1995;24(3):222.