В. Назаренко
V. Nazarenko
Известны пять
наследственных
нейродегенеративных заболеваний,
обусловленных частой
повторяемостью тринуклеотида
цитозин-аденин-гуанин в
восприимчивых генах, что приводит к
увеличению содержания
полиглутамина в кодируемых белках.
К ним относятся болезнь
Гантингтона (БГ), Мачадо - Жозефа,
спинномозжечковая атаксия 1 типа и
др. Аномальный белок, образующийся
при БГ, называется гантингтином.
Для этих заболеваний характерен
феномен генетического опережения.
Он заключается в появлении
клинической симптоматики в раннем
возрасте и в более тяжелом течении
заболеваний в последующих
поколениях (особенно при передаче
по отцовской линии). Увеличение
содержания полиглутамина приводит
к тому, что аномальные белки не
просто становятся бесполезными, но
повреждают нейроны головного
мозга. Предполагается, что этот
эффект связан с образованием
нерастворимых агретатов в
результате взаимодействия
аномального белка с
белком-посредником. По-видимому,
при БГ его роль выполняет
идентифициро ванный недавно С. Ross и
соавт. из Университета Джона
Гопкинса протеин, названный НАР-1,
который образует комплексы с
мутантной формой гантингтина. Пока
исследователям не удалось ответить
на главный вопрос - происходит ли
это взаимодействие в коре
головного мозга. Если удастся
показать, что экспрессия НАР-1
ограничена мозгом, то это позволит
объяснить, почему мутантные белки
при БГ поражают только его, а не
другие ткани. Значение НАР-1 в
патогенезе БГ еще предстоит
уточнять в длительных трудоемких
экспериментах. Другой группой
исследователей, возглавляемой J.-L.
Mandel (Страсбург) было доказано,
что при наследственных
нейродегенеративных заболеваниях
изменено конформационное
состояние белков. Ими были получены
моноклональные антитела,
связывающие полиглутаминовые
участки аномальных белков при БГ, а
также при спинномозжечковой
атаксии 1 типа и болезни Мачадо
.Жозефа. Эти новые данные могут
иметь очень важное значение.
Они открывают, во-первых,
возможность биохимического
мониторинга патологического
процесса, а во-вторых, - перспективы
принципиально нового подхода к
лечению нейродегенеративных
заболеваний. Наиболее заманчивыми
представляются потенциальные
возможности подобного подхода при
шизофрении и
маниакально-депрессивном психозе,
встречающихся значительно чаще,
чем наследственные атаксии, и для
которых характерен также феномен
генетического опережения.
Литература:
Jennings С. How trinucleotide repeats may function. Nature 1995:378:127.