НПВП–индуцированная энтеропатия: особенности эпидемиологии, патогенеза и клинического течения

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

На сегодняшний день в мировой медицинской литературе представлено огромное количество данных по побочным эффектам терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), прежде всего – по токсическому влиянию этой группы лекарственных средств на желудочно–кишечный тракт. Известно, что НПВП–индуцированное эрозивно–яз­венное повреждение может быть локализовано практически в любом отделе пищеварительной трубки. Однако наиболее частым предметом дискуссии традиционно является НПВП–индуцированное повреждение слизистой гастродуоденальной зоны. Приверженность традициям доходит до того, что в сознании большинства коллег понятия «НПВП–индуцированное повреждение пи­ще­варительного тракта» и «НПВП–гастропатия» являются абсолютно синонимичными. Тем не менее токсическое воздействие НПВП на тонкую кишку (НПВП–ин­ду­цированная энтеропатия), несмотря на относительно редкое обсуждение в литературе, встречается значительно чаще, чем принято считать.


По данным I. Bjarnason количество побочных эффектов со стороны НПВП на дистальные отделы кишечника могут даже превышать таковые на гастродуоденальную зону [12]. M. Langman в своих исследованиях сообщает, что основная причина интестинальных перфораций или кровотечений была связана именно с приемом нестероидных препаратов [29]. A. Morris при изучении историй болезни 46 пациентов с ревматоидным артритом, принимающих НПВП, отметил, что в 41% случаев имела место железодефицитная анемия с характерной картиной гиперемии и изъязвлений при энтероскопии [33]. W. Kessler провел ретроспективное исследование распространенности хирургических осложнений со стороны тонкой кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Вдвое чаще язвы локализовались в подвздошной кишке, чем в тощей, причем в 50% случаев было выявлено распространенное поражение тонкой кишки. Осложнения, связанные с нестероидными язвами, в 50% проявлялись кровотечением, в 33% – перфорацией и в 17% случаев – кишечной обструкцией [41].
M. Allison сообщил об увеличении числа нестероидных язв тонкой кишки у пациентов, принимавших НПВП. При аутопсии 713 трупов с «нестероидным анамнезом» изъязвления слизистой оболочки тонкой кишки были обнаружены в 8,4% случаев. Длительный (свыше 6 месяцев) прием НПВП повышал риск возникновения тонкокишечных язв до 14%. В 0,4% случаев причиной смерти этих пациентов явилась перфорация тонкокишечных нестероидных язв [5].
Побочные токсические эффекты НПВП на тонкую кишку включают в себя нарушение проницаемости кишечного эпителия, стриктуроподобные изменения (diaphragm–like strictures), изъязвление, перфорации и кровотечение, нередко со смертельным исходом [6,23]. По мнению M. Allison основными механизмами развития энтеропатии являются повышение тонкокишечной прони­цае­мости, снижение уровня простагландинов в слизистой оболочке кишечника, сосудистые повреждения [5]. Кровотечение из лекарственных язв тонкой кишки обычно вносит свой негативный вклад и усугубляет анемию у па­циентов с ревматоидным артритом, при­ни­мающих не­сте­роидные препараты. Количество теряемой крови при НПВП–индуцированных тонкокишечных язвах составляет 1–10 мл/сут., как и при колоректальных опухолях. Вса­сы­вание витамина В12 и желчных кислот в тонкой кишке при НПВП–индуцированной энтеропатии также может быть нарушено, что еще больше усугубляет степень анемии [33,34]. Исследования показали, что у пациентов, принимающих НПВП длительное время, развива­ются воспалительные изменения в тонкой кишке на фоне анемии и гипоальбуминемии, которые могут сохраняться в течение 16 месяцев после отмены препарата [13,14]. Дальнейшие исследования выявили, что длительная терапия НПВП приводит к миграции меченых 111In–лей­ко­цитов к подвздошной кишке, возрастанию 111In–фе­каль­ной экскреции и повышению уровня фекального калпротектина [31]. Подобные научные работы свидетельствуют о том, что прием НПВП индуцирует воспаление кишечной стенки с вторичной геморрагией и с потерей белка.
О стриктуроподобных изменениях или мембранных стриктурах (diaphragm–like strictures) тонкой кишки, возникающих при длительном применении НПВП, было сообщено несколькими исследователями [23,30,36,37]. Эти стриктуры–«диафрагмы» являются многочисленными, тонкими (от 2 до 4 мм) концентрическими образованиями, которые вызывают сужение просвета кишечной трубки (рис. 1). Они, как правило, расположены в среднем отделе кишечной трубки и гистологически характеризуются выступающими подслизистыми участками фиброза, как правило, не связанными с сосудистыми сплетениями [6].
В настоящее время выделяют три основных патогенетических механизма негативного воздействия НПВП на кишечный эпителий: 1) местное контактное воздействие препарата на слизистую оболочку после его перорального приема; 2) системные побочные эффекты после абсорбции препарата из просвета кишки (ингибирование ЦОГ–1); 3) повторное местное проявление токсических свойств препарата на эпителиоциты после прохождения его метаболитов через энтерогепатический путь рециркуляции. Вклад каждого механизма в цельную картину повреждения кишечной стенки до сих пор остается до конца не выясненным (рис. 2).
Терапевтические и токсические эффекты НПВП связывают прежде всего с их способностью снижать синтез простагландинов путем ингибирования простагландин–Н–синтетазы, поскольку считается, что ингибирование синтеза цитопротективных простагландинов является основной причиной возникновения изъязвлений и геморрагий в слизистой пищеварительной трубке [39]. Тем не менее результаты экспериментальных ис­сле­дований красноречиво указывают на многогранность патогенеза НПВС–энтеропатии, включающую энтерогепатическую рециркуляцию, проницаемость эпителиального кишечного барьера, нейтрофильную инфильтрацию и бактериальную транслокацию [20,32,35]. В этих условиях повышенная проницаемость кишечного барьера способствует проникновению пищевых макромолекул, желчных кислот, панкреатического сока, бактерий и токсических веществ через собственную пластинку слизистой оболочки в лимфо– и гемоциркуляцию. При нейтрализации токсических веществ активируется антимикробная способность нейтрофилов; в свою очередь, токсины и бактериальные клетки способны потенцировать интраорганные воспалительные процессы с последующим прогрессированием фиброза. Подслизистые грануляции впоследствии трансформируются в рубцовые циркулярные сужения, деформирующие просвет пищеварительной трубки, формируя характерные «диафрагмоподобные стриктуры», весьма патогномоничные для нестероидной энтеропатии [6,23,41].
Диагностика НПВП–энтеропатии представляет определенные трудности. Технически сложные традиционные эндоскопические исследования и агрессивные хирургические методы визуализации патологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки продиктовали необходимость поиска более щадящих методов исследования для верификации патологии со стороны тонкой кишки. Наиболее восприимчивы к патологическому воздействию НПВП межклеточные цитоплазматические мембраны кишечных эпителиоцитов. Эти клеточные органеллы страдают одними из первых при нарушении внутриклеточного метаболизма [9]. Возникающие нарушения в эпителиоцитах и межклеточных контактах способствуют пассивной диффузии растворенных ма­кро­молекул через клеточные мембраны.
Для оценки кишечной проницаемости разработаны специальные функциональные неинвазивные тесты. Кишечная проницаемость in vivo была изучена при помощи множества аналитических методов. Наиболее часто использовались оральные углеводные тесты (лактулоза, маннитол), тесты с полимерами этиленгликоля (полиэтиленгликоль) и с помощью устойчивых к распаду радионуклеидов (51Cr–ЭДТА) [3,21]. Помимо неинвазивности, преимуществом таких тестов является то, что все они отражают функциональную состоятельность эпителиального кишечного барьера. На сегодняшний день наиболее популярными в исследовании кишечной проницаемости являются углеводные моно– и дисахаридные тесты, основанные на различной способности углеводов к абсорбции. Маннитол и лактулоза не метаболизируются в организме и при попадании во внутреннюю среду полностью выводятся в неизмененном виде с мочой. Маннитол с помощью пассивного транспорта проходит через кишечный эпителий, а лактулоза, будучи более крупной молекулой, напротив, практически не всасывается в кишечнике. По изменению индекса маннитол/лактулоза (при этом возрастает количество лактулозы в моче) можно судить о нарушении кишечной проницаемости [8].
Препаратами, в максимальной степени негативно влияющими на проницаемость кишечного барьера, признаны индометацин и напроксен [8,12,37,40]. Иссле­дования показали, что экскреция с мочой 51Cr–ЭДТА возрастает при увеличении дозы НПВП [8]. Повышение кишечной проницаемости связывают именно с ингибированием циклооксигеназы нестероидными препаратами. Было обнаружено, что идентичное нарушение кишечной проницаемости регистрировалось после использования индометацина в таблетках и суппозиториях, что позволило склониться к выводу о системном негативном воздействии этого препарата на слизистую оболочку тонкой кишки. При увеличении дозы напроксена было констатировано достоверное увеличение экскреции 51Cr–ЭДТА с мочой. С помощью радионуклеидного теста была выявлена прямая корреляционная связь между кишечной проницаемостью и дозой препарата. Так, при дозе напроксена в 750 мг экскреция 51Cr–ЭДТА составила 19%, а при увеличении дозы до 1000 мг – уже 68% [10,12].
Эзофагогастродуоденоскопия является золотым стандартом в диагностике НПВП–индуци­ро­ванного повреждения слизистой оболочки желудка и ДПК, но не тонкой кишки. Для визуализации просвета тонкой кишки A. Morris в 1967 году применил фиброэнтероскоп, управляемый с помощью надувного баллона. Впоследствии возможность энтероскопии, в том числе и для обнаружения НПВП–индуцированного повреждения, была изучена и другими авторами, однако фиброэнтероскопия, как скрининг–метод выявления НПВП–ин­ду­циро­ван­ного повреждения тонкой кишки, не оправдала себя из–за дороговизны, сложности и продолжительности исследования (у некоторых пациентов продвижение энтероскопа до илеоцекального перехода может занимать до 6 часов). Некоторые сложности в диагностике таких повреждений связаны с затруднениями в определении точной локализации повреждения, весьма субъективной оценкой ее характера из–за наличия сопутствующих заболеваний тонкой кишки [33,37].
В последнее время внедрение в клиническую практику капсульной эндоскопии позволило быстро, а главное информативно и безопасно выявлять повреждения слизистой оболочки тонкой кишки на фоне приема нестероидных препаратов. Обследование осуществляется при помощи миниатюрной капсулы (длиной около 3 см, весом менее 4 г), куда помещена фотокамера, воспроизводящая качественные снимки тонкой кишки (рис. 2, 3). Угол обзора камеры – около 140 градусов. По мере продвижения капсулы по тонкой кишке камера способна выполнить до 60000 снимков (2 снимка в секунду), которые передаются специальному записывающему устройству, закрепленному на теле па­ци­ента. Кар­ман­ный монитор позволяет увидеть эти снимки в режиме реального времени.
D.K. Rex и R. Eliakim (2003) сообщают, что процент вы­явления повреждения тонкой кишки, в том числе и НПВП–индуцированного, при использовании капсульной эндоскопии, составляет 75–80%. В то же время Z. Fireman были проведены несколько исследований по сравнению эффективности диагностики НПВП–индуци­рованного повреждения тонкой кишки с использованием капсульной и традиционной энтероскопии. Ока­за­лось, что диагностические возможности капсульной ме­тодики значительно превосходят так называемые «традиционные» инструментальные методы исследования: диагностическая ценность капсульной эндоскопии превышает традиционную энтероскопию на 30%, а рент­генографию тонкой кишки – на 52% [22,24].
Побочное действие НПВП в виде нарушения кишечной проницаемости является предпосылкой к развитию воспалительных изменений в кишечной стенке. Такое воспаление тесно связано с анемией и белковыми потерями, усугубляя тем самым тяжесть основного заболевания, по поводу которого были назначены НПВП [10,13,14]. Исследования показали, что у больных, длительное время получающих нестероидные средства, возрастает миграция лейкоцитов, меченых 111индием (111In–лейкоциты) в подвздошную кишку. Таким образом, радиоизотопное сканирование с 111In–лей­ко­ци­­та­ми может служить индикатором воспалительного процесса в тонкой кишке и является качественным и топическим методом диагностики патологического процесса в ЖКТ [18]. В настоящее время радиоизотопное сканирование с 111In–лейкоцитами является чувствительным количественным методом оценки воспалительных изменений в тонкой кишке, указывающим на преобладание патологического процесса в терминальном отделе подвздошной кишки и начальном отделе тощей [7].
В клинических исследованиях и в эксперименте на животных было выявлено повышение уровня фекального калпротектина – специфического селективного белка, содержащегося в нейтрофилах и не разрушающегося кишечными бактериями – на фоне введения НПВП. В настоящее время фекальный калпротектин является чувствительным маркером воспалительных изменений тонкой кишки, вызванных приемом НПВП [20,31,38]. Изменение уровня фекального калпротектина у пациентов, принимающих НПВП непродолжительное время, было оценено в двух рандомизированных исследованиях с применением индометацина или напроксена в течение 14 дней (n=16) и лорноксикама или напроксена в течение 7 дней во втором исследовании (n=18). В обоих случаях напроксен и индометацин в значительной степени способствовали повышению уровня фекального калпротектина с 4,7 мг/л до 9,0 и 8,0 мг/л соответственно. Концентрация фекального калпротектина была достоверно выше у пациентов, принимающих НПВП, чем в контрольной группе. Лорно­ксикам не повышал уровень калпротектина по сравнению с контрольной группой [31,38]. Анализ фекального калпротектина, по–видимому, является простым, практичным и функциональным методом диагностики НПВП–индуцированной энтеропатии в клинической практике.
Известно, что у части ревматологических больных имеет место гипоальбуминемия, связанная с энтеральными белковыми потерями, не зависящая от приема НПВП. I. Auer (1987) в своих исследованиях на 9 пациентах продемонстрировал возможность связи потери белка и воспаления тонкого кишечника, вызванного приемом НПВП. У 3 больных не было признаков воспаления и кишечная потеря белка была в пределах нормы (<25 мл/сут.). У остальных 6 имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потеря белка, в основном умеренная с незначительными клиническими последствиями, у 1 больного потеря белка была выраженной (318 мл/сут.), что обусловило возникновение гипо– и диспротеинемии [12].
Интенсивность интестинального кровотечения и темпы кровопотери зачастую не соответствуют морфологическому субстрату и эндоскопической картине повреждения слизистой оболочки у пациентов, принимающих НПВП. Приблизительно у половины пациентов имеет место скрытое кровотечение из эрозий тощей или подвздошной кишки [17,26]. НПВП–инду­циро­ванная энтеропатия в большинстве случаев проявляется умеренно выраженной геморрагией. По мнению A. Collins у больных, получающих НПВП, часто не удается обнаружить взаимосвязи между нормальной эндоскопической слизистой желудка и ДПК и фактом кишечного кровотечения, даже в случаях хронической потери крови, приводившей к железодефицитной анемии. В свя­зи с этим при участии 32 больных, получавших НПВП, было проведено исследование, позволяющее уточнить локализацию кровотечения путем одновременного введения меченых 111In нейтрофилов и 99mТс–эри­троцитов. Оказалось, что спустя 20 часов у 19 больных отмечалось накопление меченых нейтрофилов и эритроцитов в правой подвздошной области, что является показателем потери крови из области воспаления. Дальнейшие исследования у больных, получающих НПВП, показали значительную корреляцию между выраженностью воспаления в кишечнике и характером кишечной кровопотери [17,26]. Наконец, при проведении энтероскопии у получающих нестероидные препараты больных с ревматоидным артритом с железодефицитной анемией в более чем половине случаев в тонком кишечнике были обнаружены повреждения, вызывающие кровотечение. При этом данные гастроскопии и колоноскопии исключали источник геморрагии [33]. В целом эти исследования показали, что тонкий кишечник достаточно часто является зоной хронической кровопотери у больных, принимающих НПВП.
Учитывая частоту и выраженность серьезных побочных эффектов НПВП со стороны слизистой тонкой кишки, было предпринято множество попыток для уменьшения или предотвращения подобных осложнений, прежде всего с использованием препаратов, обладающих защитными в отношении кишечного эпителия свойствами. Однако в большинстве случаев результаты экспериментальных исследований имели негативный характер. Так, например, сукралфат не проявлял своих протективных свойств в отношении тонкокишечного эпителия, не влияя на уменьшение его проницаемости при терапии напроксеном [2]. L. Aabekken et al. опубликовали результаты исследования, в котором анализировалось, каким образом Н2–блокаторы – циметидин и фамотидин – способны противостоять энтеротоксическим свойствам напроксена. Оказалось, что ни один из этих препаратов не оказывает протективного воздействия на увеличенную кишечную проницаемость, вызванную напроксеном [1,5]. Аналогичные данные получены при сочетанном использовании НПВП и ингибиторов протонной помпы. I. Bjarnason et al. исследовали влияние простагландина на кишечную проницаемость, нарушенную приемом напроксена. При использовании простина Е2, естественного аналога проста­гландина, не было выявлено уменьшение кишечной проницаемости. Одновременный прием в больших дозировках мизопростола – синтетического аналога простагландина Е2 вместе с индометацином в некоторой мере позволял добиться редукции повышенного проникновения 51Cr–ЭДТА через кишечный эпителий [11,15]. G. Davies et al. [19] в своих исследованиях пришли к выводу, что при одновременном назначении мизопростола в дозе 800 мг и напроксена – 150 мг, возможно добиться лишь незначительной редукции тонкокишечной проницаемости. R. Jenkins на небольшом клиническом материале (n=6) также пришел к выводу о неэффективности мизопростола в отношении напроксен–индуцированной повышенной кишечной проницаемости [27]. При этом, однако, не учитывались продолжительность приема напроксена и доза мизопростола. Результаты вышеописанных исследований могут иллюстрировать, с одной стороны, тот факт, что стабилизирующее действие мизопростола на кишечный эпителий и влияние простагландинов на кишечную проницаемость зависят от дозы препарата и, с другой стороны, что нарушение целостности кишечного эпителия связано именно с редукцией синтеза простагландинов в слизистой оболочке тонкой кишки.
В ходе дальнейших исследований G. Davies et al. было установлено, что дополнительное назначение метронидазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней способствовало редукции изменений кишечной проницаемости, вызванных приемом индометацина [19]. Данный факт может иметь следующее объяснение. Хотя метронидазол и не препятствует собственно увеличению кишечной проницаемости, он эффективно подавляет адгезию и инвазию в кишечную стенку микроорганизмов, уменьшая при этом выраженность воспалительных изменений кишечной стенки.
При одновременном назначении НПВП и сульфазалазина – базисного препарата при терапии пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника – было выявлено, что сульфасалазин в дозе 2 г/сут. в течение 3 дней редуцирует увеличенную проницаемость кишечного эпителия, индуцированную приемом индометацина, а также уменьшает фекальную 111In–экскрецию и снижает потери 51Cr–меченых эритроцитов [25].
Таким образом, по мнению подавляющего большинства авторов, занимающихся изучением данной проблемы, средств медикаментозного воздействия на НПВП–индуцированное повреждение тонкой кишки с доказанной эффективностью на сегодняшний день нет. Тем не менее открытие двух изоформ циклооксигеназы побудило многих исследователей искать возможность для избирательного подавления активности ЦОГ–2 при минимальном влиянии на ЦОГ–1. Однако поскольку НПВП–индуцированное повреждение слизистой оболочки тонкой кишки может быть связано не только с ин­ги­бированием простагландинов, вначале не было определенной ясности, насколько селективное подавление активности ЦОГ–2 способно уменьшить явления НПВП–энтеропатии. Обнадеживающими явились ре­зуль­таты экспериментальных и клинических исследований, в которых было продемонстрировано, что селективные ЦОГ–2 ингибиторы не проявляют таких гастротоксических свойств, как традиционные НПВП. В 1999 году группа исследователей во главе с I. Bjarnason опубликовала обзор экспериментальных исследований, в котором сравнивались влияние селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ на интенсивность и темпы кишечной проницаемости, а также суммарная площадь повреждений тонкокишечного эпителия при применении индометацина, диклофенака, мелоксикама и целекоксиба в эквивалентных дозах (рис. 4). При сопоставлении результатов клинических испытаний целекоксиба с данными литературы, касающимися частоты гастро­эн­терологических побочных эффектов, возникающих на фоне лечения стандартными НПВП, оказалось, что использование целекоксиба позволяет примерно в 8 раз снизить частоту поражения ЖКТ. По данным J. Goldstein, при сравнительной оценке влияния на слизистую оболочку тонкой кишки неселективных НПВП (напроксен), принимаемых совместно с омепразолом и монотерапией целебрексом, было показано 9–кратное уменьшение подобных повреждений (рис. 5) [24].
В заключение следует отметить, что НПВП–индуци­рованная энтеропатия с точки зрения эпидемиологии и своих последствий представляет собой клинически значимый патологический процесс. Понимание серьезности данной проблемы требует, с одной стороны, контроля за возникновением и течением патологического процесса в тонкой кишке на фоне приема НПВП и позволяет, с другой стороны, представлять и проводить мероприятия по целенаправленной и патогенетически обоснованной профилактике НПВП–индуцированной энтеропатии.

Литература
1. Aabakken L, Larsen S, Osnes M. Cimetidine tablets or suspension for the prevention of gastrointestinal mucosal lesions caused by non–steroidal anti–inflammatory drugs. Scand J Rheumatol 1989; 18: 369–375.
2. Aabakken L, Larsen S, Osnes M. Sucralfate for prevention of naproxen–induced mucosal lesions in the proximal and distal gastrointestinal tract. Scand J Rheumatol 1989; 18: 361–368.
3. Aabakken L. 51Cr–Ethylenediaminetetraacetic acid absorption test: methodological aspects. Scand J Gastroenterol 1989; 24: 351–358.
4. Aguirre Placio A, Romero Gomez M, Grilo Reina A, Rafel Ribas E. An ileal ulcer and diaphragm–type colonic stenosis due to diclofenac]. Gastroenterol Hepatol 1999; 22: 232–4.
5. Allison MC, Howatson AG, Torrance CJ, Lee FD, Russell RI. Gastrointestinal damage associated with the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1992; 327: 751–756.
6. Bjarnason I, Hayllar J, Macpherson AJ, Russell AS. Side effects of nonsteroidal anti–inflammatory drugs on the small and large intestine in humans. Gastroenterology 1993; 104:1832–47.
7. Bjarnason I, Macpherson A. The changing gastrointestinal side effect profile of non–steroidal anti–inflammatory drugs. A new approach for the prevention of a new problem. Scand J Gastroenterol Suppl 1989; 163:56–64.
8. Bjarnason I, Peters TJ, Levi AJ. Intestinal permeability: Clinical correlates. Dig Dis 1986; 4: 83–92.
9. Bjarnason I, Peters TJ. Intestinal permeability, non–steroidal anti–inflammatory drug enteropathy and inflammatory bowel disease: an overview. Gut 1989; 30: 22–28.
10. Bjarnason I, Prouse P, Smith T, Gumpel MJ, Zanelli G, Smethurst P, Levi S, Levi AJ. Blood and protein loss via small intestinal inflammation induced by non–steroidal anti–inflammatory drugs. Lancet 1987; 2: 711–714.
11. Bjarnason I, Smethurst P, Fenn CG, Lee CE, Menzies IS, Levi J. Misoprostol reduces indomethacin– induced changes in human small intestinal permeability. Dig Dis Sci 1989; 34: 407–411.
12. Bjarnason I, Zanelli G, Prouse P, Williams P, Gumpel MJ, Levi AJ. Effect of non–steroidal anti–inflammatory drugs on the human small intestine. Drugs 1986; 32 (Suppl): 35–41.
13. Bjarnason I, Zanelli G, Smith T, Prouse P, Williams P, Smethurst P, Delacey G, Gumpel MJ, Levi AJ. Nonsteroidal antiinflammatory drug–induced intestinal inflammation in humans. Gastroenterology 1987; 93: 480–489.
14. Bjarnason I, Zanelli G, Smith T, Smethurst P, Price AB, Gumpel MJ, Levi AJ. The pathogenesis and consequence of non–steroidal anti–inflammatory drug induced small intestinal inflammation. Scand J Rheumatol Suppl 1987; 64: 55–62.
15. Bjarnason I. Experimental evidence of the benefit of misoprostol beyond the stomach in humans. J Rheumatol 1990; (Suppl 20) 17: 38–41.
16. Bombardier C. An evidence–based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs // Am. J. Med. – 2002. – № 89: (suppl.). – P. 3D–9D.
17. Collins AJ, Du Toit JA. Upper gastrointestinal findings and faecal occult blood in patients with rhumatic diseases taking nonsteroidal anti–inflmmatory drugs. Br J Rheumatol 1987; 26: 295–8.
18. Davies GR, Rampton DS. The pro–drug sulindac may reduce the risk of intestinal damage associated with the use of conventional non–steroidal anti–inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Therap 1991; 5: 593–598.
19. Davies GR, Wilkie ME, Rampton DS. Effects of metronidazole and misoprostol on indomethacin–induced changes in intestinal permeability. Dig. Dis. Sci. 1993; 38: 417–425.
20. Davies NM, Roseth AG, Appleyard CB, McKnight W, Del Soldato P, Calignano A, Cirino G, Wallace JL. No–naproxen vs. naproxen: ulcerogenic, analgesic and anti–inflammatory effects. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 69–79.
21. Davies NM. Non–steroidal anti–inflammatory drug–induced gastrointestinal permeability. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 303–20.
22. Fries J.F. NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal. J Rheumatol, 2000, 58(Suppl 28), 6–10.
23. Gaede PH, Helmsoe–Zinck L, Brynskov J Diaphragm–like strictures of the small intestine after treatment with non–steroidal anti–inflammatory agents. Ugeskr Laeger 1993; 155: 2409–11.
24. Goldstein J.L., Silverstein F.E., Agrawal N.M. et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX–2 inhibitor. Am J Gastroenterol, 2000, 95, 1681–1690.
25. Hayllar J, Smith T, Macpherson A, Price AB, Gumpel M, Bjarnason I. Nonsteroidal antiinflammatory drug–induced small intestinal inflammation and blood loss. Effects of sulfasalazine and other disease–modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum 1994; 37: 1146–50.
26. Holt S, Rigoglioso V, Sidhu M, Irshad M, Howden CW, Mainero M. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and lower gastrointestinal bleeding. Dig Dis Sci 1993; 38: 1619–1623.
27. Jenkins RT, Rooney PJ, Hunt RH. Increased bowel permeability to [51Cr]EDTA in controls caused by Naproxen is not prevented by cytoprotection. Arth Rheum 1988; 31 (Suppl 1): R11.
28. Lang J, Price AB, Levi A J, Burk M, Gumpel MJ, Bjarnason I. Diaphragm disease: the pathology of non–steroidal anti–inflammatory drug induced small intestinal strictures. J Clin Pathol 1988; 41: 516–526.
29. Langman MJS, Morgan L, Worall A. Use of inflammatory drugs by patients admitted with small or large bowel perforations and haemorrhage. Br Med J 1985; 290: 347–349.
30. Matsuhashi N, Yamada A, Hiraishi M, Konishi T, Minota S, Saito T, Sugano K, Yazaki Y, Mori M, Shiga J. Multiple strictures of the small intestine after long–term nonsteroidal anti–inflammatory drug therapy. Am J Gastroent 1993; 87: 1183–1186.
31. Meling TR, Aabakken L, Roseth A, Osnes M. Faecal calprotectin shedding after short–term treatment with non–steroidal anti–inflammatory drugs. Scand J Gastroeneterol 1996; 31: 339–344.
32. Miura S, Suematsu M, Tanaka S. Microcirculatory disturbance in indomethacin–induced intestinal ulcer. Am J Physiol 1991; 261: G213–G219.
33. Morris AJ, Wasson LA, Mackenzie JF. Small bowel enteroscopy in undiagnosed gastrointestinal blood loss Gut 1992; 887–889.
34. Mс Adam B. F., Catella–Lawson E., Mardini I. A. et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxigenase (COX)–2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX–2 // PNAS. – 1999. – № 96. – P. 272–277.
35. Reuter BK, Davies NM, Wallace JL. Nonsteroidal anti–inflammatory drug enteroapthy in rats: role of permeability, bacteria, and enterohepatic recirculation. Gastroenterology 1997; 112: 109–117.
36. Saverymuttu SH, Thomas, A, Grundy A, Maxwell J.D. Ileal stricturing after long–term indomethacin treatment. Postgrad Med J 1986; 62: 967–968.
37. Sturges HF, Krone CL. Ulceration and stricture of the jejunum in a patient on long–term indomethacin therapy. Am J Gastroenterol 1973; 59: 162–169.
38. Tibble JA, Sigthorsson G, Foster R, Scott D, Fagerhol MK, Roseth A, Bjarnason I. High prevalence of NSAID enteropathy as shown by a simple faecal test. Gut 1999; 45: 362–366.
39. Whittle BJR, Vane JR. A biochemical basis for the gastrointestinal toxicity of non–steroid anti–rheumatoid drugs. Arch Toxicol 1984; (suppl) 7: 315–322.
40. Каратеев А.Е., Муравьев Ю.В., Раденска–Лоповок С.Г., Насонова В.А. Эффективность антигеликобактерной терапии при НПВП–индуцированных гастропатиях. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2002, №5.
41. Kessler WF, Shires GT 3rd, Fahey TJ 3rd. Surgical complications of nonsteroidal antiinflammatory drug–induced small bowel ulceration. J Am Coll Surg 1997; 185(3): 250–4.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak