Неоадъювантная гормонотерапия Калумидом 150 мг перед радикальными методами лечения у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Рубрика: Общие статьи

Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у мужчин, а в некоторых странах занимает лидирующее положение. По темпам прироста заболеваемости в некоторых странах РПЖ вышел на первое место. Во всем мире за 2005 год отмечалось 679 тыс. новых случаев и 221 тыс. случаев смерти только вследствие рака простаты [Parkin, 2005]. Неуклонный рост заболеваемости РПЖ заставляет уделять данной проблеме все больше внимания. В России показатель заболеваемости РПЖ в 2005 году составил 17,8 на 100 тыс. мужского населения; ежегодно число заболевших увеличивается более чем на 50%. Несмотря на совершенствование методов обследования и диагностики, направленных на выявление опухолей предстательной железы на ранних стадиях, количество больных, страдающих распространенными формами заболевания, остается высоким. Местнораспространенный процесс (T3–T4N0M0) выявляют у 38,4% пациентов, метастатический (N+ или М+) РПЖ – у 22,7% больных [1,2].


Рак простаты – гормонозависимая опухоль; гормонотерапия является первичным методом лечения больных, у которых невозможно провести радикальное лечение, то есть радикальную простатэктомию (РПЭ) или лучевую терапию. Нормальные и малигнизированные клетки простаты чувствительны к андрогенам. Еще в 1941 году Huggius and Hodges впервые показали, что кастрация и введение эстрогенов способны воздействовать на эти клетки [3]. Существуют два основных источника андрогенов в организме: яички, которые продуцируют тестостерон (95% всех андрогенов) и надпочечники, продуцирующие дегидроандростерон, дегидроандростерона сульфат и андростендион (рис. 1) [4].
Работу яичек и надпочечников контролирует перед­няя доля гипофиза (аденогипофиз). Лютеинизи­рую­щий гормон (ЛГ) стимулирует продукцию тестостерона в яичках. Секреция ЛГ контролируется гипоталамусом при помощи рилизинг–гормона ЛГ (ЛГРГ). Продукция ЛГРГ носит пульсирующий характер и зависит от уровня тестостерона в крови (механизм обратной связи). Специфические рецепторы андрогенов, находящиеся на поверхности нормальных и раковых клеток простаты, способствуют внедрению тестостерона в клетку. Далее тестостерон трансформируется в дегидротестостерон (ДГТ), являющийся активной формой гормона, проникает в ядро клетки, где индуцирует процессы ее пролиферации.
Ниже перечислены основные пути андрогенной блокады:
1. Хирургическое удаление органов, продуцирующих гормоны (яички).
2. Прерывание гипоталамо–гипофизарно–гонадных связей с целью уменьшения тестикулярной секреции андрогенов.
3. Создание прямой конкуренции действию андрогенов на уровне андрогеновых рецепторов.
Гормональная терапия может осуществляться через любой из этих механизмов и, как правило, может включать в себя двустороннюю орхидэктомию, введение эстрогенов, агонистов или антагонистов ЛГРГ и антиандрогенов (Калумид).
Основой гормональной терапии I линии является кастрация, которая может быть двух видов: хирургическая (орхидэктомия) и медикаментозная (введение агонистов ЛГРГ), при этом двусторонняя орхидэктомия считается «золотым стандартом» в лечении метастатической формы рака простаты. Таким образом, достаточно быстро достигается гипогонадное состояние. Однако кастрация неизбежно приводит к снижению качества жизни, так как происходит потеря либидо, развитие импотенции, появление приливов, повышение температуры [5]. Поздние отсроченные осложнения могут включать в себя остеопороз, анемию и даже снижение интеллекта [6–8]. Другие проявления токсичности показаны в таблице 1.
Агонисты ЛГРГ воздействуют на гипофизарные ЛГРГ рецепторы, что приводит к блокаде процессов синтеза ЛГ и тестостерона. Для большинства пациентов такой вид кастрации является более приемлемым, так как действие агонистов ЛГРГ обратимо. Обычно все агонисты ЛГРГ выпускаются в виде депо–формы и вводятся подкожно через 1, 2 или 3 месяца.
При введении агонистов ЛГРГ кастрационный уровень тестостерона достигается приблизительно через 4 недели, однако первоначально отмечается резкое повышение уровня ЛГ и, соответственно, тестостерона. Все это может привести к усилению болевого синдрома, но что более важно – к быстрому росту опухоли (реакция «вспышки»), а также к развитию синдрома острой задержки мочи и компрессии спинного мозга. Все эти неприятности предотвратимы путем назначения за 15 дней до первой инъекции препаратов из группы антиандрогенов [9].
Механизм действия антиандрогенов основан на блокаде андрогеновых рецепторов. Эти препараты, как правило, выпускаются в таблетированной форме. В зависимости от химической структуры они подразделяются на две группы: стероидные и нестероидные.
Стероидные антиандрогены (ципротерона ацетат) дополнительно к своим антиандрогенным свойствам обладают прогестагенной активностью, в связи с чем они блокируют секрецию ЛГ и продукцию тестостерона. Однако им свойственны такие побочные эффекты, как потеря либидо, импотенция, повышение уровня липопротеидов, сердечно–сосудистые нарушения, гепатотоксичность [10–13].
Отличие нестероидных антиандрогенов состоит в том, что они являются чистыми антиандрогенами, не блокирующими синтез тестостерона, поэтому у пациента сохраняется половое влечение и сексуальная активность. На самом деле монотерапия антиандрогенами из нестероидной группы даже приводит к повышению уровня тестостерона, однако уровень этого гормона в большинстве случаев остается в пределах физиологической нормы [14]. Они могут явиться причиной развития гинекомастии и болей в области груди [15,16]. При проведении нескольких сравнительных исследований по трем препаратам этой группы выявлено, что бикалутамид лучше переносится, чем флутамид или нилутамид, особенно, если это касается диареи, признаков гепатотоксичности, непереносимости алкоголя и свето–сумеречной адаптации [16].
Различные исследования были проведены для изучения вопроса о необходимости приема антиандрогенов на фоне хирургической или медикаментозной кастрации. Целью работы Intergroup в США было сравнение двух методов гормональной супрессии: одной группе пациентов вводился только лепролид, второй – комбинация лепролида и флутамида. Полученные данные продемонстрировали значительное увеличение безрецидивной и медианы общей выживаемости в случае проведения максимальной андрогенной блокады (МАБ) [18]. К сожалению, в других крупных исследованиях аналогичных результатов не выявлено. При проведении мета–анализа продемонстрировать какое–либо значительное влияние максимальной андрогенной блокады на выживаемость не удалось. Поэтому МАБ на данный момент не может быть рекомендована в качестве стандартного лечения метастатической формы рака простаты [17].
Эстрогены вызывают медикаментозную кастрацию путем снижения секреции гипоталамусом ЛГРГ, в связи с чем происходит уменьшение синтеза ЛГ и тестостерона. Однако пероральные эстрогены, такие как диэтилстильбэстрол, являются причиной сердечно–сосудистых, тромбоэмболических осложнений и даже летальных исходов [19] и при наличии менее токсичных препаратов не используются в качестве первой линии гормональной терапии. Сердечно–сосудистые осложнения развиваются в результате влияния пероральных эстрогенов на процессы синтеза факторов свертывания в печени. Однако при парентеральном введении эстрогенов этого можно избежать (и соответственно уменьшить риск появления сердечно–сосудистых осложнений). В данном случае речь идет о внутримышечном введении полиэстрола фосфата [20]. Терапия препаратами этой группы может стать причиной развития болезненной гинекомастии и других признаков феминизации [21].
Интересно, что препараты следующей группы – антагонисты ЛГРГ, на сегодняшний день находятся в стадии III фазы исследования. Они напрямую ингибируют действие ЛГРГ и при этом не стимулируют ЛГРГ рецепторы. Таким образом, они способствуют более быстрому падению уровня ЛГ и тестостерона, чем агонисты ЛГРГ и не вызывают эффекта «вспышки». Токсические реакции этих двух групп препаратов похожи, но при лечении агонистами ЛГРГ не получено еще долгосрочных результатов, чтобы сделать окончательные выводы [22]. Было проведено несколько исследований, где сравнивались результаты гормонотерапии (табл. 2).
Данные по выживаемости в этих исследованиях по­ка­зывают, что агонист ЛГРГ – гозерелин обладает сравнимой эффективностью с орхидэктомией, что парентеральное введение эстрогенов также эффективно [23,24], как и максимальная андрогенная блокада. При изучении антиандрогена бикалутамида и результатов кастрации не получено значительных отличий в выживаемости. Однако прием бикалутамида имеет значительные преимущества перед кастрацией в плане физических возможностей и сексуальной активности [25].
В 27 рандомизированных исследованиях проводилось сравнение максимальной андрогенной блокады (МАБ) и разных видов кастрации (хирургической и медикаментозной). Мета–анализ этих работ показал небольшое преимущество при оценке общей 5–летней выживаемости в пользу МАБ (25,4% против 23,6%). Появилось предположение, что при использовании нестероидных антиандрогенов различия в уровне выживаемости больше [26].
Решение о типе и времени начала гормональной терапии необходимо принимать совместно с пациентом, который должен иметь полную информацию о каждом варианте лечения, при этом необходимо соблюдение баланса между эффективностью терапии и качеством жизни.
Больным, находящимся на симптоматическом лечении, и тем, у кого имеется риск развития компрессии спинного мозга, лучше всего выполнить двухстороннюю орхидэктомию для получения более быстрого эффекта. Другим пациентам с метастатической формой заболевания можно предложить выбор между выполнением билатеральной орхидэктомии и введением агонистов ЛГРГ. Тем из них, кто остановил свой выбор на агонистах ЛГРГ, необходимо за 2–3 недели до начала лечения назначить антиандрогены. Рекомендуется начинать гормональную терапию сразу с момента диагностики диссеминированной стадии, а также при переводе пациента на симптоматическую терапию. Если больного волнует вопрос о влиянии кастрации на сексуальную активность, то ему можно предложить прием бикалутамида (Калумида) 150 мг в сутки в монотерапии, так как различия в уровне выживаемости при сравнении с результатами кастрации незначительны. Также рассматривается вопрос о прерывистом режиме приема гормональных препаратов для того, чтобы уменьшить уровень побочных явлений и, соответственно, снизить их влияние на качество жизни [27]. Однако такой подход к терапии еще находится в стадии изучения, и данные по выживаемости III фазы исследований еще не получены.
Для пациентов с местнораспространенной формой заболевания влияние лечения на качество жизни является довольно важным вопросом, так как терапия может продлиться несколько лет. В связи с этим Калумид в дозе 150 мг в сутки может стать достаточно привлекательной альтернативой кастрации, особенно для мужчин, остающихся сексуально и физически активными.
Метод неоадъювантной гормональной терапии был предложен с целью повышения эффективности радикальных методов лечения, уменьшения числа рецидивов и, соответственно, с целью улучшения безрецидивной выживаемости. Еще в 1944 г. Vallet предложил выполнять перед промежностной РПЭ двустороннюю орхидэктомию [28]. В последующем были опубликованы данные о 10– и 15–летней выживаемости больных местнораспространенным РПЖ, которым перед радикальной простатэктомией (РПЭ) выполнялась двусторонняя орхидэктомия [29]. Выраженное уменьшение размеров опухоли и торможение опухолевого роста за счет апоптоза злокачественных клеток в результате неоадъювантной гормонотерапии продемонстрировано в ряде экспериментальных работ [30,31]. Но билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия не нашли широкого применения в клинике в качестве вариантов неоадъювантной гормонотерапии вследствие значительного числа побочных эффектов. Наиболее интенсивно метод предоперационной гормонотерапии стал развиваться после того, как в клинической практике стали использоваться агонисты ЛГРГ и нестероидные антиандрогены, которые применялись в основном в режиме комбинированной (максимальной) андрогенной блокады. В исследовании Labrie применение комбинированной блокады андрогенов в течение 3 месяцев привело к снижению частоты выявления опухолевого роста по линии резекции до 13% по сравнению с 38% в группе больных, которым проводилось только хирургическое лечение [32]. Максимальная андрогенная блокада использовалась в качестве неоадъювантной гормонотерапии и в других исследованиях, сравнивающих эффективность хирургического и комбинированного лечения [33–36].
В настоящее время в онкоурологической клинической практике наравне с комбинированной блокадой андрогенов широко применяется монотерапия антиандрогенами. Одним из наиболее эффективных препаратов из класса антиандрогенов, обладающим одинаковой эффективностью по сравнению с максимальной андро­генной блокадой, является бикалутамид (Калу­мид) в дозе 150 мг. Эффективность применения бикалутамида 150 мг показана при лечении локализованного, местнораспространенного и диссеминированного РПЖ [37–39]. В то же время исследования по использованию Калумида в дозе 150 мг в качестве метода предоперационной гормонотерапии в литературе отсутствуют.
В заключение следует отметить, что Калумид в дозе 150 мг является наиболее эффективным препаратом для гормонального лечения больных РПЖ, как альтернатива максимальной андрогенной блокады, а также в качестве неоадъювантной гормональной терапии перед радикальными методами лечения у больных с локализованными и местнораспространенными формами РПЖ. К настоящему времени проведено множество исследований, показавших эффективность Калумида в дозе 50 и 150 мг как в монотерапии, так и в комбинации с другими вариантами гормонального воздействия. Препарат от­ли­чается хорошей переносимостью, не вызывает серь­ез­ных побочных эффектов и осложнений. Про­ве­де­ние неоадъювантной гормонотерапии Калу­ми­дом 150 мг перед радикальной простатэктомией позволяет умень­шить частоту нерадикальных операций (положительного хирургического края), а неоадъювантная гормональная терапия перед радикальными лучевыми методами лечения (ДГТ, брахитерапией) позволяет повысить эффективность облучения и сократить число местных рецидивов. Монотерапия Калумидом в дозе 150 мг не уступает по эффективности стандартным методам гормонотерапии и позволяет улучшить качество жизни больных локализованным и распространенным РПЖ за счет меньшей частоты побочных реакций и осложнений лечения.

Литература
1. Чиссов В.И., Старинский В.В. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в России, Москва, 2006.
2. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология, Москва, 2003, стр. 435–553.
3. Huggins C., Hoges C.V. Studies on prostate cancer. The effect of castration. Cancer Res. 1941, 385–402.
4. Anderson J. Treatment of prostate cancer – the role of primary horomonotherapy. EAU Update Series 1 (2003) 32–39.
5. Kirby R. Treatment options for early prostate cancer. Urology 1998;52:948–62.
6. Ross R.W., Small E.J. Osteoporosis in men treated with androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2002;167:1952–6.
7. Fonseca R., Rajkumar S.V., White W.L. Anemia after orchiectomy. Am J Hematol 1998;59:230–3.
8. Green H.J., Pakenham K.I., Headley, et al. Altered cognitive function in men treated for prostate cancer with luteinizing hormone–releasing hormone analogues and cyproterone acetate: a randomized controlled trial. BJU Int 2002;90:427–32.
9. Bruchovsky N., Goldenberg S.L., Akakura K., et al. Luteinizing hormone–releasing hormone agonists in prostate cancer. Elimination of flare reaction by pretreatment with cyproterone acetate and low–dose diethylstilbestrol. Cancer 1993;72:1685–91.
10. Schroder F.H., Collette l< De Reijke TM, et al. Members of EORTC Genitourinary Group. Prostate cancer treated by antiandrogens: is sexual function preserved? Br J Cancer 2000;82: 283–90.
11. Gillant D.A., Bolton C.H., Chadwick D., et al. Lipoprotein levels following treatment with cyproterone acetate or LHRH analogues. Br J Urol 1993;71:728–30.
12. de Voogt H.J., Smith P.H., Pavone–Macaluso M., De Pauw M., et al. Members of European Organization foe research on Treatment of Cancer Urological Group. Cardiovascular side effect of diethylstilbestrol, cyproterone acetate, medroxyprogesterone acetate and estramustine phosphate used for the treatment of advanced prostatic cancer: results from European Organization for Research and Treatment of Cancer Trials 30761 and 30762. J Urol 1986;35:303–7.
13. Pinganaud G. Cyproterone–induced hepatotoxicity. Ann Pharmacother 1995;29:634.
14. Iversen P., Melezinek I., Schmidt A. Nonsteroidal antiandrogens: a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function. BJU Int 2001;87:47–56.
15. Iversen P., Tyrrell C.J., Kaisary A.V., et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 63 years follow–up. J Urol 2000;164:1579–82.
16. McLeod D.G. Tolerability of nonsteroidal antiandrogens in the treatment of advanced prostate cancer. Oncologist 1997;2:18–27.
17. Pilepich M.V., Winter K., John M.J., et al. Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 86–10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:1243–52.
18. Messing E.M., Manola J., Sarosdy M., et al. Immediate therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node–positive prostate cancer. N Engl J Med 1999;341:1781–8.
19. Byar D.P., Corle D.K. Hormone therapy for prostate cancer: results of Veterans Administration Cooperative Group studies. J Natl Cancer Inst Monogr 1988;7:165–70.
20. Hedlud P.O., Henriksson P. The Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG)–5 Trial Study. Parenteral estrogen versus total androgen ablation in the treatment of advanced prostate carcinoma: effects on overall survival and cardiovascular mortality. Urology 2000;55:328–33.
21. Waymont B., Lynch T.H., Dunn J.A., et al. Phase III randomized study of Zoladex versus stilbestrol in the treatment of advanced prostate cancer. Br J Urol 1992;69:614–20.
22. Trachtenberg J., Gittleman M., Steidle C., et al. Abarelix Study Group. A phase 3, multicenter, open label, randomized study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002;167:1670–4.
23. Vogelzang N.J., Chodak G.W., Sooway M.S., et al. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial. Zoladex Prostate Study Group. Urology 1995;46:220–6.
24. Kaisary A.V., Tyrrell C.J., Peeling W.B., et al. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol 1991;67:502–8.
25. McLeod D.G. Tolerability of nonsteroidal antiandrogens in the treatment of advanced prostate cancer. Oncologist 1997;2:18–27.
26. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials Lancet 2000;355:1491–8.
27. Dawson N.A. Intermittent androgen deprivation. Curr Oncol Rep 2000;2:409–16.
28. Neumann F. et al. J. Steroid. Biochem. 1983. Vol. 19, N 1A. P 391–402.
29. Knuth U.A., Hano R., Nieschlag E. Effect of Flutamide or Cyproterone Acetate on Pituitary and Testicular Hormones in Normal Men; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (19S4); 59 (5): 963–969
30. Geller J., Vazka G., Fruchtman B. et al. The Effect of Cyproterone Acetate on Advanced Carcinoma of the Prostate;Surgery Gynecology & Obstetrics (1968) 127: 748–758
31. Smith R.B., Walsh P.C., Goodwin W.E. Cyproterone Acetate in the Treatment of Advanced Carcinoma of the Prostate. The Journal of Urology (1973); 110; 106–108.
32. Altwein J.E., Jacobi G.H., Hohenfellner R. Estrogen versus Cyproterone Acetate in Untreated Inoperable Carcinoma of the Prostate: First Results of an Open, Prospective, Randomized Study; Abstracts 3rd Congress of the European Association of Urology, Monte Carlo, 1978.
33. Jacobi G.H., Altwein J.E., Kurth K.H. et al. Treatment of Advanced Prostatic Cancer with Parenteral Cyproterone Acetate: a Phase III Randomized Trial. British Journal of Urology 1980; 52: 208–215.
34. Varenhorst E., Wallentin L., Risberg B. The Effects of Orchiectomy, Estrogens and Cyproterone Acetate on the Antithrombin III Concentration inCarcinoma of the Prostate. Urological Research (1981); 9: 25–28.
35. Tunn U.W., Senge Th., Jacobi G.H. Clinical Experience with Cyproterone Acetate as Monotherapy in Inoperable Carcinoma of the Prostate. The Therapy of Advanced Carcinoma of the Prostate, Schering AG, Germany (1984), 67–75.
36. Pavone–Macaluso M., de Voogt H.J., Viggiano G. et al. Comparison of Diethylstilbestrol, CPA and Medroxy–Progesterone Acetate in the Treatment of Advanced Prostatic Cancer: Final Analysis of a Randomized Phase III Trial of the Europ. Organisation for Research and Treatment of Cancer. The Journal of Urology (1986); 136: 624–631.
37. Schroder E.H., Whelan P., Kurth K.H. et al. A Preliminary Report on EORTC Protocol 30892. Schroder, EH. (ed); Recent Advances in Prostate Cancer and BPH., Proceedings of the PACIOU IV–Congress, 1996; Parthenon, N.Y., London (1996) 141–146.
38. Schulze R., Senge Th. Influence of Different Types of Antiandrogens on Luteinizing Hormone–Releasing Hormone Analogue–Induced Testosterone Surge in Patients with Metastatic Carcinoma of the Prostate. The Journal of Urology 144 (1990). 934–941.
39. Waxman J., Williams G., Sandow J. et al. The Clinical and Endocrine Assessment of three Different Antiandrogen Regimens Combined with a very Long–Acting Gonadotrophin–Releasing Hormone Analogue. American Journal of Clinical Oncology (CCT) (1988); 11 (Suppl. 2): 152–155.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak