Низкоинтенсивная лазерная терапия воспалительных заболеваний переднего отдела глаза

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Low level laser therapy for inflammatory conditions


of the anterior eye segment
M.V. Abramov
Low level laser therapy is an important part of ophthalmology. Clinical examples of laser therapy inflammatory conditions of the anterior eye segment are considered in the article. Different theories of laser radiation action to the cells, and primary mechanism of cell respons are also discussed. The selection of the adequate dose is the basic problem in laser therapy. The individual approach to each patient in parameters selection gives the best results.

Примерно с середины семидесятых годов в офтальмологии начало формироваться принципиально новое направление в использовании лазерного излучения. Речь идет о применении малых энергий, не вызывающих видимых разрушений в облучаемых тканях. До этого основным принципом использования лазерного излучения являлось коагулирование тканей действием светового потока. Низкоинтенсивное лазерное излучение (НИЛИ) обеспечивает широкий спектр эффектов: антигипоксический, вазодилатационный, улучшение микроциркуляции и реологических свойств крови, стимуляция обменных процессов, факторов неспецифической защиты и гуморального иммунитета. НИЛИ благодаря неинвазивности, асептичности, безболезненности, высокой проводимости через глазные среды, кумуляции эффекта, а также многоплановому воздействию на ткани глаза нашло широкое применение в терапии воспалительных, дистрофических и сосудистых заболеваний глаза. В данном обзоре мы подробно рассмотрим противовоспалительные эффекты НИЛИ и возможные механизмы их реализации в терапии заболеваний переднего отрезка глаза.
Противовоспалительные эффекты НИЛИ
Об использовании маломощного гелий–неонового лазера (2мВт) при острых воспалительных заболеваниях переднего отрезка впервые сообщила Семенова Г.С. и соавт. [1]. Под их наблюдением находилось 249 больных с кератитами различной этиологиии, иридоциклитами инфекционного и травматического генеза. В данной работе за счет уменьшения диаметра светового пятна до 50 мкм впервые опробован пунктальный метод воздействия конкретно на очаг поражения, т.е. в зоне инфильтрации при кератитах, в зоне свежего рубца или проекции цилиарного тела на склеру при иридоциклитах. Делается вывод о том, что лазерстимуляция в комплексном лечении данной патологии сопровождается снятием болевого синдрома, понижением чувствительности роговицы, противовоспалительным, гипотензивным эффектом. Каких-либо отрицательных влияний лазерстимуляции не наблюдалось.
Другое сообщение относится к применению рубинового лазера (0,69 мкм) с расфокусированным лучом, для уменьшения плотности потока мощности [2]. Лазерстимуляция проведена 38 больным с различными заболеваниями роговицы: рецидивирующими заболеваниями роговицы, торпидными бактериальными язвами. Проводилось по 20 аппликаций в течение 2 минут, число серий от 3 до 10, интервал 1–2 дня. В результате лечения отмечался положительный эффект у всех больных, особенно у группы с герпетическими кератитами: уменьшение болевого и роговичного синдромов, эпителизация дефектов и резорбция инфильтрата. Столь же благоприятными были результаты терапии у больных с торпидными бактериальными кератитами. Авторы делают вывод об эффективности рубинового лазера в лечении кератитов различной этиологии.
В работе В.В. Волкова [3] ставится вопрос выбора лазера при лечении заболеваний переднего отдела глаза. Задачей исследования было выработка рекомендаций, которые позволили бы использовать лазер с наименьшей энергией и наиболее результативно. Было исследовано влияние аргонового иттерий–эрбиевого, моноимпульсного рубинового и неодимового лазеров при герпетических и язвенных кератитах, дистрофиях роговицы, новообразованиях радужки и другой патологии. Несмотря на то, что все лазеры работали в режиме коагуляции, данная работа представляет интерес с точки зрения выявления спектров поглощения лазерного излучения тканями глаза. Установлено, что для иттерий–эрбиевого лазера (1,54 мкм) ткань роговицы непрозрачна, поэтому, изменяя энергию, легко дозировать глубину воздействия. Сине–зеленое излучение аргонового лазера оказалось более эффективно при воздействии на пигментный эпителий радужки и пигментированные новообразования.
Создание многокомпонентного лазерного офтальмокомбайна Лиман–2 позволило изучить влияние тех же лазеров в режиме стимуляции [4]. При воспалительных заболеваниях роговицы (вирусной и бактериальной этиологии) все применяемые виды лазеров оказывали положительный эффект. Однако стимуляция роговицы излучением видимого диапазона аргонового и рубинового лазеров может вызвать уменьшение плотности эндотелия за счет температурных колебаний и турбулентного тока внутриглазной жидкости [37, 5]. Авторы делают вывод о преимуществе иттерий–эрбиевого лазера (ИК диапазон) при лечении разных форм патологии роговицы, не исключая правомерность выбора других источников лазерного излучения, особенно гелий–неонового лазера.
Для реабилитации больных после травм и глазных операций, с целью купирования воспалительного процесса в переднем отрезке глаза была предложена лимфостимулирующая лазерная терапия, основной целью которой является интенсификация региональной лимфатической системы [6]. В качестве лазерного источника использован гелий–неоновый лазер мощностью 0,05–5 мВт/см2, экспозиция 1–5 минут, курс 7–15 сеансов. Воздействие производилось на область очага воспаления, в зонах проекции глаза и лимфатической системы на радужке, на акупунктурные точки, предушные лимфоузлы и сосцевидный отросток. Сообщается о высокой эффективности данного метода: у 98% из 380 больных наблюдался выраженный противовоспалительный эффект, улучшались зрительные функции.
Особый интерес вызывает лазерная коррекция фибриноидного синдрома. Известно, что фибрин в полости глаза стимулирует миграцию клеток пигментного эпителия и вызывает их трансформацию в фибробластоподобные клетки, с последующим формированием контрактильных мембран. В связи с этим интересна работа В.В. Новодережкина [7] о применении ИАГ–лазера для дисцизии фибриноидных масс, устранения пигментных наложений расфокусированым пучком, лазерной деструкции остатков хрусталиковых масс после экстракции катаракты. К сожалению, в современной литературе отсутствует информация о направленном применении низкоинтенсивных лазеров для купирования фибриноидного синдрома.
Механизмы действия лазерного излучения на клетку
В настоящее время не вызывает сомнения эффективность НИЛИ при воспалительных заболеваниях глаза. Однако первичные механизмы действия лазерного излучения на клетку остаются пока не совсем понятными и обсуждаются только на уровне гипотез.
В настоящее время в литературе рассматривается несколько предположений о механизме стимулирующего действия НИЛИ: реактивация металлсодержащих ферментов, взаимодействие с компонентами цепей переноса электронов, неспецифическое влияние на биополимеры, неспецифическое влияние на структуру воды, фотодинамическое действие. Рассмотрим, каким образом данные гипотезы объясняют механизмы терапевтических эффектов НИЛИ.
Согласно одному из предположений акцепторами излучения гелий–неонового лазера, способными поглощать свет с длинной волны 632,8 нм, могут быть железо– и медьсодержащие ферменты, такие как супероксиддисмутаза, каталаза, церулоплазмин [8]. Инактивация данных энзимов наблюдается при состояниях, связанных с ишемией, гипоксией, воспалением. Суть гипотезы заключается в реактивировании важнейших металлсодержащих ферментов лазерным излучением. В работе Е.А. Горбатенковой и соавт. [9] cообщается, что при облучении светом гелий–неонового лазера происходит реактивация супероксиддисмутазы, предварительно инактивированной в кислой среде. Ряд авторов считают, что важную роль в абсорбции излучения гелий–неонового лазера играет гемсодержащий фермент каталаза, у которого хромофорная группа в активном центре имеет в области 628 нм один из максимумов поглощения энергии. При облучении в молекуле каталазы происходит структурная перестройка, ведущая к активации фермента. Данная гипотеза объясняет противовоспалительные эффекты НИЛИ. Известно, что супероксиддисмутаза и каталаза способны перехватывать активные формы кислорода, которые участвуют в развитии воспалительного процесса.
Суть гипотезы, предложенной Т.Й. Кару [10] о взаимодействии лазерного излучения с компонентами цепей переноса электронов, сводится к тому, что акцепторами излучения красного и ближнего инфракрасного спектра в организме человека могут быть цитохромы a и a3 и цитохром-с–оксидаза. Механизм действия лазерного излучения в рамках этой гипотезы подразумевает такую последовательность событий: при гипоксии в условиях недостатка кислорода происходит восстановление ферментов-переносчиков дыхательной цепи и падение трансмембранного потенциала митохондрий – важнейшей внутриклеточной гомеостатической константы. Лазерное излучение приводит к реактивации этих ферментов, что ведет к запуску ряда первичных механизмов: возрастанию трансмембранного потенциала, генерации супероксида, усиленной генерацию синглетного кислорода и др. В свою очередь, идет запуск вторичных (темновых) клеточных механизмов, наиболее интересные из которых связаны с активацией факторов транскрипции (редокс–регулируемые факторы NF–kB и AP–1), Са2+, цАМФ и др.
Основные положения гипотезы о фотодинамическом действии НИЛИ [11] можно представить следующим образом. Акцепторами лазерного излучения в красной области спектра являются эндогенные порфирины. Содержание порфиринов в организме увеличивается при многих заболеваниях и патологических состояниях человека. Порфирины, поглощая световую энергию НИЛИ, индуцируют свободнорадикальные реакции, приводящие к увеличению ионной проницаемости, в том числе и для ионов Са2+, что приводит к увеличению продукции различных биологически активных соединений (оксид азота, супероксидный анион-радикал, гипохлорит–ион и др.). Некоторые из них вызывают бактерицидный эффект, а также способны влиять на микроциркуляцию крови. Например, оксид азота является предшественником фактора, расслабляющего сосуды, который приводит к вазодилатации и улучшению микроциркуляции, что служит основой для большинства благотворных клинических эффектов лазерной терапии.
Авторы гипотезы о неспецифическом влиянии НИЛИ на биополимеры [12] считают, что облучение светом гелий–неонового лазера приводит к изменению заряда белков крови, их конформационного строения и функционального состояния, а в итоге – к изменению процессов, в которых эти белки участвуют. В данном случае не совсем понятно, что же является акцептором лазерного излучения. Кроме того, авторы не описывают физиологические эффекты НИЛИ, возникновение которых может быть объяснено в рамках этой гипотезы.
Авторы предположения о неспецифическом влиянии лазерного излучения на структуру воды [13] считают, что НИЛИ изменяют кластерную структуру воды. Из самых общих соображений можно предположить, что в результате изменяются гидрофобные взаимодействия белков, а следовательно, и процессы, в которых эти белки участвуют. Основным недостатком этой гипотезы является отсутствие эксперементальных доказательств как in vivo, так и in vitro.
Итак, наиболее продуманными и подтвержденными экспериментально в настоящее время являются гипотезы, опирающиеся на наличие специфических акцепторов лазерного излучения в клетках – так называемых хромофоров.
Несмотря на накопленный довольно большой клинический и экспериментальный материал, необходимо признать, что в качестве монотерапии воспалительных состояний НИЛИ еще не заслужило полного доверия врачей–клиницистов. Во многом это связано с нестабильностью результатов лечения у разных больных, лазеротерапия которым проводилась по одной схеме. Здесь необходимо остановиться на ключевом вопросе определяющем конечный эффект лечения, а именно выборе режимов лазерстимуляции.
Проблема оптимизации лазерного воздействия
Проблема оптимизации лазерного воздействия, то есть выбора наиболее адекватных параметров излучения, является первостепенной в лазерной терапии. Сложность ее обусловлена как большим количеством самих параметров (длина волны, частота импульсов, мощность, когерентность, поляризация, время воздействия и др.), так и не вполне понятной ролью каждого из этих параметров в конечном терапевтическом эффекте.
Т. Кару [38] и В.И. Козлов [14] считают, что определяющими конечный эффект характеристиками лазерного излучения являются длина волны, доза и интенсивность. Если верить гипотезе о первичных акцепторах лазерного излучения – хромофорах, необходимо признать, что длина волны является важнейшим параметром НИЛИ. Подтверждение прямой зависимости биологического эффекта от длины волны показано в большом количестве работ [15,16,17]. Тем не менее И.М. Байбеков с соавт. [18], опираясь на собственные результаты и данные литературы, утверждают, что «не установлена какая-либо корреляционная связь между биоэффектом и длиной волны». На основании данных сравнительного анализа разных видов лазерных генераторов (гелий–неоновый 632,8 нм, на парах меди 510,6 нм, азотный 337,6 нм, полупроводниковый 890 нм) авторы считают, что глубина морфологических изменений в тканях зависит не от длины волны, а от спектральных характеристик излучения. В связи с наличием в литературе противоречивых данных о роли длины волны лазерного излучения в стимуляции биологических процессов решенным этот вопрос считать нельзя.
Одно из самых коварных свойств НИЛИ – резкая зависимость величины и даже знака эффекта от дозы облучения и функционального состояния облучаемого обьекта. Любая функциональная система на уровне клетки и ткани работает на низком энергетическом уровне, вследствие чего избыток подведенной энергии не повышает, а наоборот, угнетает ее функцию [23,41]. Терапевтические эффекты НИЛИ наблюдаются в относительно небольшом диапазоне мощностей – от 0,1 до 10 мВт (редко более 200 мВт) для непрерывного и от 1 до 10 Вт для импульсного режимов. Кривая зависимости биоэффектов от дозы облучения (закон Арндта–Шульца) имеет колоколообразную форму [42]. В первой фазе – фазе адаптации наблюдается усиление ответной реакции на увеличение дозы, затем идет фаза снижения ответной реакции, и последняя фаза – угнетение физиологических реакций. Оптимальным для стимуляции является диапазон доз первой фазы (фазы оптимума) [19]. Однако конкретные значения дозы для каждого облучаемого обьекта строго индивидуальны и зависят от исходного состояния, которое, по мнению Т.Й. Кару, определяется редокс–потенциалом клетки [39]. Данная гипотеза была предложена на основе экспериментов, в которых редокс–потенциал клетки до облучения изменяли при помощи различных химикатов. В тех случаях, когда редокс–потенциал был значительно снижен (большое количество ферментов-переносчиков дыхательной цепи находится в восстановленной форме), эффект биоактивации был несущественным. При менее пониженном редокс–потенциале после лазерной терапии окислительно–восстановительный потенциал возрастал до нормы, что и обусловливало существенное восстановление функциональной активности.
Рассмотренный механизм редокс–регуляции метаболизма клетки позволяет обьяснить некоторые противоречия эффектов НИЛИ. Это, во–первых, величина эффекта облучения. В литературе можно найти описание существенных эффектов и менее значимых, а также документировано полное их отсутствие на одной и той же модели исследования при использовании одного и того же лазера. Это противоречие может быть объяснено разницей исходных редокс–потенциалов, а следовательно, и разными режимами облучения, необходимыми для их восстановления.
Было бы ошибкой полагать, что увеличение дозы облучения при отсутствии положительной динамики может стать решающим фактором в получении конечного эффекта [40,20,21]. Следует помнить о возможности смещения клеточного метаболизма в фазу угнетения физиологических реакций. Здесь, вероятно, следует руководствоваться указанием И.П. Павлова: «Не подлежит сомнению, что дозировка имеет гораздо большее значение вниз, чем вверх. Вся штука в варьировании дозировок вниз» [22]. Видимо, увеличение дозы с целью достижения лучшего эффекта – последний параметр варьирования в огромном арсенале средств врача.
Основной задачей лазеротерапии является выбор таких параметров воздействия, методологии и тактики лечения, при которых обеспечивается максимальный лечебный эффект. Несомненно, что эти параметры индивидуальны для каждого больного, каждого вида патологического процесса, тем не менее можно выделить несколько практических рекомендаций, позволяющих повысить эффективность лазерной терапии.
1. Сочетанное применение нескольких длин волн НИЛИ. Сначала воздействовать более коротковолновыми лазерами (например, синим или зеленым), а через 5–7 минут – красным или инфракрасным. Наиболее эффективно воздействие на организм когерентного, поляризованного лазерного излучения [24–27, 43–45].
2. Применение коротких светопроводящих насадок позволяет максимально сохранить важнейшие физические свойства НИЛИ.
3. Совмещать во времени и пространстве несколько однонаправленных лечебных факторов (например, субконъюнктивальное, инстилляционное введение препарата сочетается с лазерным воздействием на эту область).
4. Применение зеркальных и магнитолазерных насадок позволяет значительно повысить терапевтическую эффективность, снизить максимально поглощенную дозу излучения.
5. Использовать преимущественно импульсное НИЛИ. Это позволяет получить терапевтический эффект при значительно более низких дозах, чем при использовании непрерывного НИЛИ [28–31].
6. Учитывать биоритмы пациента (хронобиологический подход). Процедуры лазерной терапии необходимо проводить ежедневно в одно и то же время; курсовое воздействие позволит развить и закрепить лечебный эффект (на курс 8–12 процедур) [32–35, 43].
7. Применять биосинхронизированную лазерную терапию. Многие исследователи полагают, что эффективность лазерной терапии может быть повышена подбором частоты излучения, совпадающей с биологическими частотами организма. Обычно используются два основных ритмоводителя – частота сердечных сокращений и частота дыхания [36,46,47].
Оптимизация параметров воздействия НИЛИ является одним из основных вопросов, конечная цель которых – достижение максимальной эффективности лечения. Исследования в этом направлении продолжаются. Поскольку в настоящее время не существует универсальной и безотказной схемы лечения с применением НИЛИ, то понимание определенных закономерностей взаимодействия лазерного излучения с клеткой, частично раскрытых в данной статье, необходимо для наилучшего разрешения возникающих проблем в ходе использования НИЛИ.

Литература
1. Г.С. Семенова Офтальмологический журнал 1982 №4 с201–203
2. Е.С. Либман Офтальмологический журнал 1982 №4 с204–206
3. В.В. Волков Офтальмологический журнал 1985 №8 с245–459
4. Е.С. Либман Офтальмологический журнал 1985 №8 с259–263
5. Большунов А.В. Лечение герпетического кератита лазером М. 1983 с 15–20
6. Панков О.П. Низкоинтенсивная лазерная терапия М 2000 с 647–648
7. Новодережкин В.В. Клиническая офтальмология Том 2 2001 №3
8. Зубкова С.М., Лапрун И.Б. //Научн. Докл. Высш. Школы. Биол. Науки.–1981.– 4 с. 24–31
9. Горбатенкова Е.А., Владимиров Ю.А.//Бюл. Экспр. Биол.– 1989 Т. 108 № 4– с. 188–190.
10. Кару Т.И. Афанасьева Н.И. цитохром С оксидаза как первичный фотоакцептор при лазерном воздействии света видимого и ближнего ИК–диапазона на культуру клеток// Докл. АН 1995 Вып. 342 с 693–695.
11. Клебанов Г.И. Чичук Т.В. Биологические мембраны, 2001 том 18 №1 с 42–50
12. Генкин В.М. Новиков В.Ф. Парамонов Л.В. .//Бюл. Экспр. Биол.– 1989 Т. 108 № 4– с. 188–190.
13. Захаров С.Д Скорпионов С.А.// Лазеры и медицина.–М1989.–с 81–82
14. Козлов В.И. Взаимодействие лазерного излучения с биотканями// «Применение низкоинтенсивных лазеров в клинической медицине М.1997 »с 24–34
15. Жуков Б.Н. Лысов Н.А. Лазерное излучение в экспериментальной и клинической ангиологии. Самара Самарский дом печати 1996 с.168
16. Каплан М.А // Лазерная терапия – механизмы действия и возможности// 1–й международный конгресс «Лазер и здоровье» – Лимассо М.:» Фирма Техника» 1997 с. 88–92.
17. Ларюшин А.И. Илларионов В.Е.// Низкоинтенсивные лазеры в медико–биологической практике. Казань . Абак 1997 с. 276.
18. Байбеков И.М. Назыров Ф.Г. Морфологические аспекты лазерного воздействия–Ташкент Из–во Ибн–Сины 1996 с.208
19. Москвин С.В. Буйлин В.А. //Низкоинтенсивная лазерная терапия . Сборник трудов. Москва ТОО «Фирма Техника» 2000 с. 142
20. Буйлин В.А. // Низкоинтенсивная лазерная терапия с применением матричных импульсных лазеров– М: ТОО «Фирма Техника» 1996 с. 118
21. Илларионов В.Е. Концептуальные основы физиотерапии в реабилитологии ( новая парадигма физиотерапии). М. ВЦМК «Защита», 1998 с. 96
22. И.П. Павлов // Павловские клинические среды, Т.1 1954 с.79
23. Обросов А.Н. О теориях рефлекторного механизма действия физических факторов и функциональных систем организма.// Вопр. Курортол–1985.№3 с 46–48
24. Минаев В.П. О возможном механизме влияния когерентности лазерного излучения на взаимодействие с биотканью при низкоинтенсивной лазерной терапии.// Использование лазеров для диагностики и лечения заболеваний: Научн. Инф сбор./ Прилож. к билл»Лазер–информ» М. 1996 с 5–7
25. Инюшин В.М. Чекуров П.Р.// Биостимуляция лучом лазера и биоплазма.– Алма–ата: Казахстан 1975 с.120
26. Александров М.Т. Александрова С.С. Воробьев С.В. Эксперементально–теоретическое обоснование комбинированногоприменения лазерного излучения с длинной волны 0,63 и 0,89 мкм// Новое в лазерной медицине и хирургии Ч.2 Переславль–Залесский, 1990 с 18–20
27. Топка Э.Г. Карпусенко И.В.// Двухлетний опыт работы центра лазерной хирургии// Матер. Междунар. Конф «Клиническое и эксперементальное применение новых лазерных технологий. Москва–Казань 1995с 459–460
28. Каримов М.Г Русяев Н.Н. Лазерная терапевтическая установка с импульсной амплитудной модуляцией // Новое в лазерной медицине и хирургии Ч.2 Переславль–Залесский, 1990 с 272–274
29. Земцев И.З Лапшин В.П. Механизмы очищения поверхности биомембран от токсических веществ при лазерном облучении крови и других биотканей.// Матер междун. Конф. « Новые направления лазерной медицины М.:1996. С 323–325
30. Жаров В.П. Роль микроциркуляции в сочетанной физиомедикаментозной терапии// Матер. Междунар. Конф по микроциркуляции. Москва–Ярославль с.223–225
31. Евстигнеев А.Р. О возможном механизме действия импульсного излучения полупроводниковых лазеров на биоткани.// Физ. Мед 1996Т.5 №1–2 с 8
32. Нефедов е.И. Протопопов А.А. Взаимодействие физических полей с веществом Тула: Изд–во Тул ГУ, 1995 с 179
33. Суворов Н.В. Трубачев В.В. Адаптивное регулирование клеточной активности в ходе эксперемента с обратной связью// Матер. 4–й всесоюзной конференции биологическая и медицинская электроника Ч.2 Свердловск 1972 с 18–19
34. Козлов В.И. Буйлин В.А.// Основы лазерной физио и рефлексотерапии Самара Киев Здоров’я 1993 с.216
35. Корытный Д.Л. Использование излучения Не–Nе лазера в стоматологии// Материалы всесоюзной конференции «Применение методов и средств лазерной техники в биологии и медицине» Киев 1981 с 91
36. Баевский Р.М. Кириллов О.И. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе М.: Наука 1984 с 221
37. Hong C.,Kitazawa Y. Jap J. Ophthalm.,1983,27,4,567–574
38. Karu T. Photobiological fundamentals of low–power laser therapy// The 1–st international congress Limawssol ,1997–P.207–210
39. Karu T.J. Photobiology of low–power laser effects// Health Phys. 1989–Vol56.–P.691–704
40. Javurek J. Fototerapie biolaserem// Praha, GRADA Publishing,1995–201
41. Bahr F. Grudsalzliches zur laser anwendung in der Akapunctur// Der akapuncturarz1986 Bd 3 59–66
42. Ohshiro T, Calderhead R.G. Low level laser therapy // A practical introduction.–Chichester–New York– Brisbene, 1988.–p.141
43. Tuner J Hode L. Laser therapy indentistry fnd medicine .– Stocholm., Sweden .,Prima Book–1996 p236
44. Bihari J. Mester A.// Laser therapy–1989–Vol 1(2) P.97
45. Tomson A., Skinner A.// Physiotherapy( twelfth edition) .–London–Butterworth– Heinemann Ltd., 1991– P.501
46. Katila T., Maniewski R. Magnetic measurement of cardiac volume changees–IEEE Trans//Biomed Eng 1982 Vol BME–29№1 –p/16
47. Wirswo J., Opfer J. Observation of human cardiac blood flow// AIP Conf.Proc 1974 Vol. 18 p.1335

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak