Новое в изучении болезни Крона

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №3 от 03.08.1996 стр. 16
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Киркин Б.В. Новое в изучении болезни Крона // РМЖ. 1996. №3. С. 16

Данная лекция концентрирует внимание слушателей на современных концепциях этиологии, патогенеза и терапии болезни Крона.

 

Представленные данные свидетельствуют в пользу иммунорегуляторной теории этиологии болезни Крона, хотя еще полностью не снят вопрос о вторичном происхождении иммунологических нарушений. Убедительны данные о генетической детерминированности иммунных расстройств. Современная концепция этиологии не отвергает роли инфекции (микобактерии, вирусы), токсинов, пищи, а рассматривает их в качестве пускового механизма развития острого воспаления.
    Данные по изучению патогенеза болезни Крона и выделение роли сосудистого фактора позволяют по-новому осмыслить морфологические изменения в стенке кишки при болезни Крона и подойти к решению проблемы диагностики заболевания на ранних стадиях, еще до развития трансмурального воспаления. Наконец, последовательность иммунных реакций позволяет определить подходы к патогенетическому лечению болезни Крона.
    Еще в 1932 г. Крон, Оппенгеймер и Гинсбург описали заболевание, характеризующееся хронической болью, диареей, сужением тонкой кишки и острым воспалительным процессом, Следует отметить, что в 1913 г. один из шотландских врачей сообщил в британском медицинском журнале о 9 случаях своеобразного энтерита, фактически описав то заболевание, которое сегодня известно как болезнь Крона. Ло сих пор закрепившееся название "терминальный илеит" не отражает сущности болезни, так как у 60% больных обнаруживают поражение толстой и прямой кишок. Воспалительный процесс, ограниченный лишь тонкой кишкой, отмечают у 20-25% больных, по нашим данным, терминальный илеит диагностирован только у 11% пациентов. Крайне редко наблюдается поражение тощей, двенадцатиперстой кишок, пищевода и желудка. Из 700 наблюдаемых нами больных болезнью Крона такая локализация поражения диагностирована лишь у 10.
    Кооперативные исследования, проводимые в Северной Америке и Европе, свидетельствуют об одинаковой частоте язвенного колита и болезни Крона, которая составляет 6-8 случаев в год на 10 000 населения для каждой нозологической формы. Напротив, в России болезнь Крона остается редким заболеванием. Согласно данным Е.А. Белоусовой (МОНИКИ), изучавшей заболеваемость колитами в Московской области, частота болезни Крона составила 1,45 на 100 000 населения , а соотношение болезнь Крона/язвенный колит- 1: 7,5. Эти показатели близки к данным нашего центра, в который за 25 лет было госпитализировано около 3500 больных язвенным колитом и около 700 больных болезнью Крона, т. е. соотношение болезнь Крона / язвенный колит составило 1: 5.

Этиолоэгия и патогенез болезни Крона.

    Причины, вызывающие хронический воспалительный процесс в кишечнике, остаются предметом поиска исследователей. В 80-е годы происхождение болезни пытались связать с действием либо инфекционного агента, либо таких факторов, как особый характер питания или детского вскармливания, курение. Клиническая схожесть, излюбленность локализации, однотипность осложнений заставляют исследователей продолжать изучение туберкулезной инфекции как причины болезни Крона. Объектом пристального внимания является паратуберкулезная микобактерия Линда, вызывающая у коз гранулематозный колит Джонса, сходный с гранулематозным поражением кишечника у человека.

Таблица 1. Генетические отличия

Генетический маркер Язвенный колит Болезнь крона

DR

DR2

DR1, DRw5

p-ANCA

(+)60-70%

(-)

B-клоны

(-)

V143, VIIIa

 

    В последнее время в сфере интереса вновь оказались вирусы. Имеются сообщения об обнаружении в эндотелии сосудов очага воспаления при болезни Крона вирусных частиц с морфологией вируса кори.
  В середине 80-х годов немецкий хирург проф. Гати предложил собственную гипотезу о происхождении болезни Крона. В качестве возможной причины он указывал на жиры, используемые при изготовлении маргарина. Доказательством выдвинутой гипотезы являются результаты оригинальных экспериментов на свиньях, у которых предварительно оперативным путем добивались стенозирования кишечника. При вскармливании животных твердоплавками жирами у последних в местах сужения кишки возникли воспалительные изменения, напоминавшие картину болезни Крона. Однако в дальнейшем эти исследования не получили развития в других лабораториях и были прекращены автором.
Таблица 2. Лечение болезни Крона

Легкие и среднетяжелые формы (индекс Беста 150-360)(35), 30(25), Орально глюкокортикоиды или 5-ASA (3-4г)

Преднизолон 40-60 мг/сут,следующие недели: 60,40
15, 10 мг, затем 10 мг через день (3 мес)

Если нет улучшения
Азатиоприн 2 мг/кг/сут или 6-меркаптурин 1,5 мг/кг/сут или циклоспорин

Салофакл
(Азакол)
Клаверсал
Тяжелая форма (индекс Беста 350-450) Внутривенно глюкокортироиды+внутривенно метронидазол
Преднизолон 100 мг или гидрокортизон 300 мг + полное парентеральное питание. После улучшения-преднизолон по схеме.
Если нет улучшения-
операция
 

    Безусловно, изучение компонентов пиши в качестве возможной причины колита чрезвычайно интересно. Вместе с тем, эти работы не должны ограничиваться изучением роли углеводов или пищевых волокон, необходимо изучать все составляющие питания человека, включая консерванты, специи и т. д. Вероятно, с появлением монокомпонентных элементных диет появится реальная возможность проведения таких исследований.
    В последние годы наибольший прогресс достигнут в изучении иммуногенетической теории происхождения болезни Крона и язвенного колита. Вирусной или бактериальной причиной можно объяснить только острое начало заболевания, а объяснение хронического течения болезни следует искать в иммунологических нарушениях.
   Причем, возможные этиологические факторы, такие как вирусы, бактерии, пища, токсины и т. п„ рассматриваются как потенциальные участники патогенеза. Как триггеры они способны вызывать начало цепной реакции (схема 1).
    Установлено, что имеется генетическая предрасположенность к болезни Крона и язвенному колиту, обнаруживаемая на уровне иммунной системы, слизистой оболочки кишечника. Недостаточность иммунной регуляции приводит к неконтролируемым ответам на различные внешние агенты, что в свою очередь обусловливает местное повреждение тканей и развитие локального воспаления. В дальнейшем включаются эндогенные факторы, в частности нейроэндокринная система.

Схема 1. Предполагаемая схема патогенеза ВЗТК.


    Аутоиммунные заболевания, к которым относят болезнь Крона, характеризуются такими нарушениями в иммунном ответе, как неспособность закончить острое воспаление, в результате чего оно переходит в хроническое.
    Сегодня известно, что способность иммунной системы регулировать воспаление генетически детерминирована.
    Недавно были обнаружены связи между системой гистосовместимости HLA, язвенным колитом и болезнью Крона. Изучение в больших группах хорошо подобранных пациентов показало, что локус DR2 HLA имел высокую связь с язвенным колитом и не был связан с болезнью Крона. Напротив, болезнь Крона характеризовалась связью с гаплотипом DR1 и DRw5. Генетические отличия прослеживаются и в связи язвенного колита и болезни Крона с ANCA (антинейрофильными цитоплазматическими антителами). В ряде наблюдений было продемонстрировано, что особые формы ANCA (р-АМСА) связаны с язвенным колитом и не связаны с болезнью Крона. В противовес ANCA в слизистой больных болезнью Крона обнаружены клоны В-клеток (V 134 и VIIIa), не встречающиеся при язвенном колите.
 Схема 2. Патогеническая модель болезни Крона.

    Причем эти клетки выявляются только в активной фазе болезни Крона. Таким образом, язвенный колит и болезнь Крона имеют генетические отличия.
   Иммунологические исследования свидетельствуют, что главную роль в инициации и усилении воспаления играет активация Т-клеток.
   Доказано, что при болезни Крона повышено число активированных Т-лимфоцитов, особенно тех, которые выполняют цитотоксическую роль и выделяют цитокины (NK-клетки). В 1988 г. Мак Дональд обнаружил, что Т-клетки в момент максимальной продукции способны вызвать ворсинчатую атрофию и гиперплазию клеток крипт, т.е.  изменения, предшествующие образованию афтозных язв. Можно предположить, что повреждение эпителиальных клеток в глубине слизистой - очень раннее изменение, характерное для болезни Крона, и задолго предшествует трансмуральному воспалению. Подтверждением патогенетической роли активации Т-лимфоцитов является тот факт, что если пациенты с болезнью Крона заболевают СПИДом, то у них наступает ремиссия гранулематозного колита.
Рисунок 1. Потенциальные точки действия иммуномодулирующих препаратов при неспецифических колитах. Бернштейн и Шанахан

   Важным звеном иммунопатогенеза является снижение лимфоцитами продукции интерферона, а это спосбствует недостаточной активации макрофагов для переработки антигена. Возможен и другой механизм неконтролируемого поступления антигена, обусловленного дефектом антигениндуцированной клеточной супрессии, В норме эпителиальные клетки кишечника активируют антигенонеспецифические Т-супрессоры. При болезни Крона эпителиальные клетки стимулируют Т-хелперы.
   Увеличение местной реактивности может привести к системным реакциям на нормальные антигены кишечного содержимого. Имеются примеры гуморальных реакций на бактериальные и пищевые антигены при болезни Крона. Недавно было показано, что у больных болезнью Крона наблюдается специфическая серологическая реакция к пивным дрожжам, что может быть связано с дефецитом Т-супрессоров к этому антигену. Любопытно, что макромолекулы, находящиеся в просвете кишки, перестают действовать при ее "отключении" и рецедив болезни Крона не развивается в отделах кишки, расположенных дистальнее сформированной стомы.
   Наконец, большое участие в воспалении принимает эндотелий сосудов: изменение проницаемости и диффузия белков в очаг поражения, секреция эндотелиальных цитокинов, отложение комплемента в эндотелии сосудов. Сосуды оказываются интимно вовлечены в гранулемы. Окклюзия артерий в минимально измененных участках слизистой указывает на то, что эндотелий может играть раннюю первичную роль в патогенезе болезни Крона. Последовательность основных звеньев патогенеза представлена на схеме 2.
   Современные данные показывают, что концепция одного общего пути патогенеза является наивной, поскольку одномоментно происходит множество перекрещивающихся реакций взаимодействия факторов повреждения и восстановления. Большинство факторов поражения (естественные киллеры, лимфокины, цитотоксические Тлимфоциты, макрофаги, нейтрофилы) опосредуют свое действие через растворимые медиаторы плазмы, клетки слизистой кишечника и содержимое кишки. К этим факторам относятся антитела, пептиды комплемента, эйкосаноиды, кинины, цитокины, эндотоксин, антагонисты рецепторов, оксиданты и антиоксиданты, биогенные аминыи др. Исследования медиаторов необходимо для лучшего понимания патогенеза и создания новой базы для патогенетической терапии.

Диагностика

    Диагностика болезни Крона базируется на комплексе характерных клинических, рентгеноэндоскопических и гистологических признаков. К сожалению, мы не имеем специфического маркера воспаления, а генетические маркеры еще не покинули научных лабораторий и не прошли клинической апробации. Макроскопическими признаками болезни Крона являются очаговость и прерывистость воспаления, линейные язвы, афты, изменения слизистой по типу булыжной мостовой, дискретные язвы на фоне малоизмененной слизистой, кишечные свищи, сриктуры кишки и перианальные осложнения, микроскопические афтозные язвы, трансмуральное воспаление, язвы, трещины, эпителиодные гранулемы.
   Вместе с тем результаты иммунологических исследований позволили установить гистологические признаки ранних изменений при развитии болезни Крона.
   1. Скопления макрофагов и лимфоцитов (микрогранулемы), обнаруживаемые в участках малоизмененной слизистой или вблизи некротизированного эпителия. Возможно, эти изменения являются предшественниками афтозных язв. Нейтрофильной инфильтрации нет, она появляется только при наличии изъязвлений.
    2. Можно наблюдать окклюзию фибрином артериол в минимально измененных участках слизистой, где нет поражения эпителия.
    3. Увеличена глубина крипт и снижена высота ворсинок в непораженной тощей кишке, что косвенно свидетельствует об активации Т-лимфоцитов.
4. Отмечается диффузное увеличение плотности tgM-клеток на всем протяжении желудочно-кишечного тракта и уменьшение lgAпродуцирующих клеток. Наиболее значимыми для диагностики ранних стадий болезни Крона следует считать реакцию актививрованных Т-лимфоцитов и изменение сосудов.

Современные концепции лекарственной терапии.

Проблема проведения патогенетической терапии заключается в том, что иммунные реакции не имеют клинического выражения, а клинико-эндоскопическая симптоматика обусловлена развернутым воспалением. Гистологические изменения также обнаруживают не переклинические маркеры болезни, а поврежденные воспалением ткани. Именно эти процессы ответственны за клинические проявления и большинство терапевтических средств направлено на их ликвидацию.

Специфические мишени для терапевтического воздействия.

  Если признать, что болезнь Крона вызывается факторами, содержащимися в просвете кишки (антигены?), их идентификация может привести к проведению специфической терапии. Пока антимикобактериальная терапия, к сожалению, безуспешна, хотя остаются сомнения в адекватном подборе препаратов и вопрос нельзя считать закрытым. Удаление пивных дрожжей из диеты снижало активность болезни, но имеются сведения о том, что, напротив, добавление дрожжей к диете приносило облегчение симптомов. Снижение неспецифической стимуляции достигалось назначением, элементных диет при болезни Крона тонкой кишки, однако этот эффект мог быть обусловлен удалением продуктов жира и других активных молекул.
   Из антибиотиков только метронидазол оказался эффективным при лечении болезни Крона, что было доказано контролируемыми исследованиями.
    Безусловно, наибольшие надежды сегдня связывают с проведением иммуномодулирующей терапии, особенно препаратами, которые подавляют Т-клеточные иммунные реакции (см. рисунок).
    К сожалению, результаты такой терапии пока малоутешительны и связано это, как уже указывалось, с тем, что клинические проявления болезни Крона часто отражают действие вторичных факторов, таких как мезенхимальные реакции: иммуносупрессия не может влиять на отек и фиброз кишечной стенки. Возможно, регуляця Т-клеток в слизистой имеет свои особенности и может быть менее чувствительной к лекарствам, действующим на системном уровне, или их доставка в кишку оказывается недостаточной. Макрофаги могут быть слабо активированы и не справляться с функцией обезвреживания патологических молекул. После воздействия интерфероном эффективность имуностимуляции повышается.
    Взаимодействие лейкоцитов и эндотелия сосудов может регулироваться противоспалительными и иммуносупрессивными средствами. Более специфическая терапия может быть направлена против молекул, вызывающих адгезию нейтрофилов, чтобы предупредить миграцию их во внесосудистое пространство. Гепарин может оказаться эффективным для снижения прилипания нейтрофилов к эндотерию и своим антикоагулянтным действием предупреждать окклюзию сосудов.
    В заключение хотелось бы отметить, что для понимания этиологии, патогенеза и терапии болезни Крона необходимо расширить наши исследования и включить в сферу внимания внутриполостные факторы, эпителий, нервную ткань и мезенхиму, а также сосуды.
   Изучение лечения не следует фокусировать только на иммунологических и воспалительных эффекторных механизмах. Больше внимания должны получить многокомпонентные лекарственные схемы, например комбинация месалазина и бутирата, циклоспорина и кортикостероидов и т. п.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak