Новые аспекты фармакотерапии идиопатических воспалительных миопатий (обзор литературы)

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 13.04.2006 стр. 627
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Антелава О.А., Соловьев С.К., Хитров А.Н., Насонов Е.Л. Новые аспекты фармакотерапии идиопатических воспалительных миопатий (обзор литературы) // РМЖ. 2006. №8. С. 627

Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) – группа аутоиммунных ревматических заболеваний, которые могут встречаться как виде самостоятельных нозологических форм, так в качестве синдромов при различных аутоиммунных заболеваниях, в первую очередь ревматических. Наиболее частыми формами ИВМ являются полимиозит (ПМ), дерматомиозит (ДМ) и миозит с включениями [1,2].

В основе патогенеза ИВМ лежит аутоиммунное поражение мышц, которое имеет свои особенности при ПМ и ДМ. При ПМ в клеточном инфильтрате преобладают CD8+ Т–лимфоциты и макрофаги, а при ДМ CD4+ Т–лимфоциты. Развитие ИВМ может сопровождаться синтезом широкого спектра аутоантител, которые получили название миозит–специфических [3].
Ведущим клиническим признаком ПМ/ДМ является поражение скелетной мускулатуры, проявляющееся слабостью мышц плечевого и тазового пояса, проксимальных отделов верхних и нижних конечностей, мышц шеи и спины и др. [4]. Основными признаками поражения кожи при ДМ являются: эритематозная сыпь на лице («бабочка»), на лбу, на волосистой части головы, на груди (в зоне «декольте») и на плечах («шаль»), параорбитальный гелиотропный отек, шелушащаяся эритема на коже тыльной поверхности пястно–фаланговых, проксимальных межфаланговых, локтевых и коленных суставов (эритема Готтрона), фотосенсибилизация. Наряду с этим у многих больных наблюдается развитие таких системных проявлений, как феномен Рейно, ревматоидноподобный полиартрит, плотный отек кистей, склеродактилия, рука «механика» и гипотония пищевода, что сближает ПМ/ДМ с другими системными заболеваниями соединительной ткани [1,3,4]. У значительного числа больных ИВМ (от 20 до 55%) отмечается развитие дыхательной недостаточности, которая способствует ограничению двигательной активности пациента и обусловлена как сопутствующим интерстициальным поражением легких, так и слабостью дыхательной мускулатуры [5]. Основным лабораторным параметром, характеризующим выраженность мышечного повреждения, являются креатинфосфокиназа (КФК) в сыворотке крови, выраженность спонтанной активности при игольчатой электромиографии и выраженность некроза и лимфогистиоцитарной инфильтрации в мышечном биоптате [6,7].
Лечение ПМ/ДМ в значительной степени остается эмпирическим, поскольку в настоящее время известно лишь небольшое количество контролируемых исследований, позволяющих определить доказательный подход к терапии [1,4,8], которая обычно состоит из сочетания глюкокортикоидов (ГК) и иммуносупрессивной терапии.
В настоящее время ГК (преднизолон, метилпреднизолон) остаются единственной группой препаратов с доказанным терапевтическим эффектом. Полный или частичный «ответ» на применение ГК в адекватной дозе удается достичь у 75–90% больных ИВМ [1,4,9,10], причем чем раньше начато лечение, тем лучше его результаты.
ГК назначаются в дозе не менее 1 мг/кг/сут., до достижения стойкой тенденции к нарастанию мышечной силы и нормализации уровня КФК. Следует заметить, что улучшение состояния больных ПМ/ДМ наблюдается не так быстро, как при других системных заболеваниях соединительной ткани – в среднем через 2–4 месяца. Полагают, что отсутствие хотя бы минимальной клинико–лабораторной динамики на фоне преднизолона 1 мг/кг/сут. в течение 4–х недель является основанием для увеличения дозы препарата (по 0,25 мг/кг, максимально до 2,0 мг/кг). Снижение дозы осуществляется по 5,0–2,5–1,75 мг/нед. (или в 10–14 дней), под контролем клиничко–лабораторной картины болезни, до минимальной поддерживающей дозы, величина которой индивидуальна у каждого больного [1,4,9].
Однако у многих больных ИВМ монотерапия ГК может быть недостаточно эффективной и для достижения приемлемого уровня функциональной активности пациентов приходится использовать высокие (более 20 мг/сут.) поддерживающие дозы ГК.
По нашим наблюдениям и данным литературы [10], недостаточный эффект ГК чаще наблюдается в следующих случаях: у пациентов с ПМ (по сравнению с ДМ); при позднем назначении ГК–терапии; при выборе неадекватной начальной дозы ГК и чрезмерно быстром ее снижении; наличие особых имунологических субтипов заболевания, изначально резистентных к ГК. Ведение таких больных представляет большую терапевтическую проблему и диктует необходимость поиска подходов к преодолению ГК–резистентности.
Препаратами «второго ряда» при лечении ПМ/ДМ принято считать такие широко известные иммуносупрессивные препараты, как метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин [1,9]. Обычно их назначают при резистентности к ГК или при наличии сопутствующих заболеваний и побочных эффектов ГК, ограничивающих адекватную ГК–терапию. Кроме того, раннее назначение иммуносупрессантов целесообразно в случае принадлежности пациентов к определенным клинико–иммунологическим субтипам, особенностью которых является «плохой» ответ на ГК (например, при выявлении таких миозит–специфических антител, как анти–Jo–1, или анти–SRP (protein of the signal recognition particle)), или миозит с включениями [1,3]. К сожалению, традиционные иммунносупрессивные препараты также эффективны далеко не у всех больных и могут приводить к тяжелым побочным эффектам [11], что диктует необходимость поиска новых подходов к фармакотерапии ИВМ.
Одним из перспективных направлений фармакотерапии ПМ/ДМ является применение циклоспорина А. Назначение циклоспорина рекомендуется в начальной дозе 5,0 мг/кг/сут., с последующим ее титрованием (под контролем переносимости). Поддерживающая доза в среднем составляет 2,0–2,5 мг/кг/сут. [12,13]. Так, Qushmag с соавт. [14] представили наблюдения 6 пациентов с ПМ/ДМ, рефрактерных к метотрексату, азатиоприну, циклофосфамиду и даже внутривенному иммуноголобулину, у которых на фоне лечения циклоспорином А (в средней дозе 3,5 мг/кг/сут.), наблюдалось нарастание мышечной силы проксимальных отделов конечностей, что позволило снизить дозу ГК в среднем на 75%. При ретроспективном анализе собственных данных о применении циклоспорина А авторы отмечают нарастание мышечной силы у 83% больных. Основными побочными эффектами были обратимое (при оптимизации дозы циклоспорина А) повышение уровня сывороточного креатинина (у 18% пациентов) и артериальная гипертензия (у 8% больных).
Накапливается опыт применения такролимуса (FK–506, Фуджимицин) – макролидного антибиотика, продуцируемого грибками Streptomyces tsukubaensis, который сходен по иммуномодулирующим эффектам с циклоспорином А. Oddis [15] применили препарат (в течение года) у 5–и больных, резистентных к ГК и комбинированной цитостатической террарии. На фоне терапии отмечена положительная динамика основных параметров активности болезни (нарастание мышечной силы, нормализация КФК), что позволило снизить поддерживающую дозу ГК. В другом исследовании [16] такролимус (в дозе 0,075 мг/кг/сут., за два приема) был применен у 9 больных с рефрактерным ПМ. У 8–и больных (из них 5 пациентов с антителами к Jo–1 и 2 – с антителами к SRP) отмечена нормализация мышечной силы и снижение уровня КФК (в среднем, с 3114 до 87 Ед/л). Кроме того, у 3 из 5 больных с ИЗЛ наблюдалось улучшение легочной функции. Сходные данные, свидетельствующие об эффективности такролимуса не только в отношении миопатии, но ИЗЛ, получены другими авторами. Wilkes M.R. и соавт. [17] применили такролимус у 13 больных ИВМ с антисинтетазным синдромом и ИЗЛ. На фоне лечения у всех пациентов отмечено улучшение функции легких (дыхательные объемы, диффузионной способности), а также мышечных индексов и уровня КФК (у 10 пациентов), а также возможность снижения дозы ГК. При этом нарастания частоты побочных эффектов не отмечено. Имеются указания об эффективности местного применения такролимуса для лечения поражения кожи при ДМ [18].
В последнее время появляются данные об успешном применении при ПМ/ДМ нового цитостатического препарата – микофенолата мофетила [19–22]. Авторы отмечают положительную динамику кожных изменений у 4–х больных с ДМ на фоне терапии микофенолатом в течение 6–20 месяцев [20]. Описано также применение микофенолата у больного с полимиозитом в сочетании с серонегативным спондилоартритом на фоне язвенного колита, когда применение традиционных иммуносупрессивных методов было неэффективно. На фоне терапии в течение 6 месяцев отмечалось значительное нарастание мышечной силы и улучшение показателей игольчатой электромиографии, что позволило постепенно отменить препарат [21]. Majithia с соавт. [22] применили микофенолата мофетил у 7 женщин, у 3 из которых был ПМ и 4 – ДМ. Доза ГК варьировала от 20 до 60 мг/сут. и не могла быть снижена в связи с риском обострения. Терапия традиционными иммуносупрессивными препаратами была либо неэффективна, либо приводила к тяжелым побочным эффектам, требующим ее прекращения. Начальная доза микофенолата составляла 500 мг 2 раза в сутки с последующим титрованием до 1,0 г х 2 раза в сутки; терапия проводилась в течение 12–36 мес. На фоне лечения у 6 пациентов отмечена положительная динамика как кожных изменений, так мышечной силы, снижение КФК. Появилась возможность снижения дозы ГК без развития обострения. Переносимость микофенолата была хорошей в течение всего периода лечения. Только у одной пациентки лечение оказалось неэффективным. Полученные данные свидетельствуют о возможном перспективном применении микофенолата для лечения резистентных к стандартной терапии форм ИВМ.
Важное направление фармакотерапии ИВМ – применение внутривенного иммуноглобулина (ВИГ). В 1993 году Dalakas с соавт. [23] проведено двойное слепое плацебо–контролируемое эффект ВИГ исследование, включавшее 15 больных (длительность болезни от 2 до 6 лет) со стероид–резистентным ДМ. Первая группа в течение 3–х месяцев получала ежемесячные инъекции ВИГ в дозе 2,0 г/кг/мес., вторая – плацебо. В следующую фазу исследования препараты, получаемые пациентами, менялись. Клинический «ответ» оценивался по мышечной силе, кожным изменениям, уровню КФК и данным морфологического исследования мышцы. Из 8 больных, получавших ВИГ в первую фазу исследования, у 5 отмечено выраженное улучшение по оцениваемым параметрам, у 2–х – умеренное и у 1 пациента существенной динамики не наблюдалось. Из 7 пациентов, получавших плацебо, у 3–х наблюдалось ухудшение, состояние 2–х больных не изменилось, 2 пациента отмечали незначительное улучшение. Во вторую фазу исследования из 8 больных, получавших ВИГ, только 4 перешли на плацебо, при этом отмечалась либо отрицательная динамика, либо отсутствие каких–либо изменений. Состояние других 4–х больных, вышедших из исследования, через 3 месяца ухудшилось, возвратившись на уровень до начала исследования. Клинически заметное нарастание мышечной силы пациенты отмечали через 15 дней после первой инфузии; более отчетливое – после второй инфузии и явное – только после третьей инфузии внутривенного иммуноглобулина. Переносимость препарата была хорошей – лучше, чем у иммуносупрессивных препаратов.
Таким образом, у больных, получавших ВИГ, наблюдалась положительная динамика кожно–мышечных проявлений, уровня КФК и морфологических характеристик (исчезновение мембранолитического атакующего комплекса в капиллярах и на некротизированных мышечных волокнах, восстановление капиллярной сети и уменьшение лимфоцитарных инфильтратов, снижение экспрессий HLA I класса и увеличение размеров мышечных волокон), что доказывает его эффективность. Тем не менее, авторы обращают внимание на кратковременную эффективность ВИГ (в среднем около 6 недель), что требует проведения повторных инфузий. В то же время в двух контролируемых исследованиях при миозите с включениями их эффективность не показана [24].
В последние годы для лечения ИВМ все чаще применяются ингибиторы фактора некроза опухоли–a (ФНО–a). Efthimiou P. c соавт. [25] проведено ретроспективное исследование по оценке лечения ингибиторами ФНО–a 8 больных ПМ/ДМ, рефрактерных к ГК и иммуносупрессантам (метотрексату, азатиоприну, микофенолату и лефлуномиду), из них 6 человек получали этанерсепт, 1 – инфликсимаб и 1 – оба препарата последовательно. В результате исследования у 6 больных наблюдался положительный эффект в виде нарастания мышечной силы, снижения утомляемости и КФК, достигнутый в среднем за 15±6 месяцев лечения. У 2–х пациентов существенной динамики не отмечалось. Hengstelman G. с соавт. [26] также проведено лечение 2–х больных миозитом инфликсимабом с выраженным улучшением без каких–либо побочных эффектов терапии. Согласно результатам, приводимым другими авторами [27,28], инфликсимаб может быть применен для лечения ПМ/ДМ.
Перспективным направлением фармакотерапии аутоиммунных заболеваний являются препараты, блокирующие пролиферацию В–клеток, среди которых одним из наиболее изученных является ритуксимаб [29]. Он представляет собой рекомбинантные химерные (мышь–человек) моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В–лимфоцитов – CD20 [30]. Levin T.D. [31] проведено исследование по эффективности ритуксимаба у 7 пациентов с ДМ, 6 из которых были резистентны к ряду иммуносупрессивных препаратов. Пациенты получали по одной инфузии в неделю в течение месяца без дальнейшего лечения этим препаратом. Наблюдение проводилось в течение 1 года. В результате у всех пациентов наблюдалось клинико–лабораторное улучшение. Максимальный эффект развивался через 12 недель после первой инъекции, что ассоциировалось со снижением CD20+ В клеток в периферической крови. В дальнейшем у 4–х больных развилось обострение болезни до окончания 52–недельного наблюдения, что совпало с повышением CD20+ В клеток в крови. Отмечено улучшение таких симптомов, как кожная сыпь, аллопеция и увеличение форсированной жизненной емкости легких. Переносимость препарата была хорошей. Кроме того, описано 5 случаев применения ритуксимаба при ДМ [32] с улучшением показателей мышечного синдрома в течение от 1 до 3 месяцев у всех пациентов. При этом у 2 взрослых пациентов, которые не отвечали на ранее проводимую терапию, отмечено нарастание мышечной силы на 60 и 10% и у одного, ранее не получавшего иммуносупрессивной терапии, отмечено нарастание мышечной силы на 55%. У 2 детей улучшение на 30 и 45%. Имеется сообщение о применении ритуксимаба у больной с рефрактерным к ВИГ полимиозитом с интерстициальным заболеванием легких и анти–Jo–1 антителами. Пациентка получала ритуксимаб в дозе 375 мг/мм2, 4 инъекции в месяц на фоне преднизолона 25 мг/сут. На фоне терапии отмечался положительный клинико–лабораторный эффект и улучшение диффузионной способности легких, развившиеся через 4 месяца от начала лечения, что позволило снизить дозу преднизолона [33].
Поскольку развитие ПМ/ДМ связано с синтезом миозит–специфических аутоантител, были предприняты попытки применения плазмафереза для лечения рефрактерных форм этого заболевания. В открытых исследованиях были достигнуты многообещающие результаты [34,35]. У 35 пациентов с неадекватным клиническим ответом на ГК и иммуносупрессанты в качестве терапии были использованы плазмаферез, хлорамбуцил и циклофосфамид [34]. Показатели мышечной силы улучшились у 32 пациентов в период проведения терапии, у некоторых пациентов эти показатели почти приблизились к норме. Однако результаты последующего рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования 39 пациентов с ПМ и ДМ не позволили подвердить эти результаты [36]. Продолжительность лечения составила 1 месяц. В каждой из групп только у трех пациентов улучшились показатели мышечной силы и функциональной активности. Не было отмечено статистически значимых различий в выраженности клинического ответа среди пациентов трех групп.
Таким образом, поиск путей преодоления резистентности к ГК у больных воспалительными миопатиями остается актуальной проблемой. Очевидна необходимость дальнейших контролируемых исследований новых иммуносупрессивных препаратов в качестве комбинированной терапии ПМ/ДМ, для окончательного определения их роли в лечении ИВМ.

Литература
1. Насонов Е.Л., Штутман В.З. Фармакотерапия идиопатических воспалительных миопатий. Клиническая фармакология, 1995, 4 (2). 57–63.
2. Dalakas M.C.Polymyositis, Dermatomyositis and Inclusion–body myositis.//The New Engl J Med, 1992 v325, N21, 1487–1498.
3. Насонов Е.Л., Штутман В.З, Саложин К.В, Гусева Н.Г., Насонова В.А, Плотц П. «Клинико – иммунологическая гетерогенность идиопатических воспалительных миопатий.». Клиническая Медицина 1995; 2 3–8.
4. Идиопатические воспалительные миопатииКлинические рекомендации. Ревматология. Главный редактор чл.–корр. РАМН Е.Л.Насонов. Москва 2005.с 192–201.
5. Tazelaar H.D., Viggiano R.V., Pickersgill J., Colby T.V. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Am.Rev.Resp.Dis.1990; 141, 727–730.
6. Bohan A., Peter J.Polymyositis and Dermatomyositis (First of two parts) The new England J Med, v 292, N7, 344–34, 1975.
7. Bohan A., Peter J.Polymyositis and Dermatomyositis (Second of two parts). The new England J Med, v292, N8, 403–407, 1975
8. Mastaglia FL, Zilko PJ. Inflammatory myopathies: how to treat the difficult cases. J Clin Neurosci. 2003 Jan; 10(1): 99–101.
9. Joffe M.M, Love L. A., et al. Drud therapy of the idiopatic inflammatory myopathies: Predictors of response to prednison, azatioprine, and methotrexate and a comparison of their efficacy // Am.J.Med.– 1993. Vol.94 p379.
10. Mimura T, Kanda N, Kubo K. Treatment of steroid–resistant polymyositis and dermatomyositis. Nippon Rinso. 2001 Oct; 59(10):2062–70.
11. Mastalgia FL, Garlepp MJ, Phillips BA et al. Inflammatory myopathies: clinical diagnosis and therapeutic aspects. Muscle Neurve 2003; 27; 407–25.
12. Danco K, Szegedi G. Cyclosporin A treatment of dermatomyositis. Arth. Rheum. 1991, 34, 933–934.
13. Grau J M, Herrero C, Casademont J et all. Cyclosporin A as a ferst choice therapy for dermatomyositis/ J. Rheumatil 1994; 21:381.
14. Qushmag K A, Chalmers A, Esdaile J M. Cyclosporin A in the treatment refractory adult polymyositis/dermatomyositis: population based experience in 6 patients and literature revew. J. Rheumatil 200; 27:2855. 2000
15. Oddis C, Carol P, Abu–Elmagd K et all. FK–506 Treatment of polymyositis. Arthr. Rheum., 1994, 37, R19.
16. Oddis C V, Sciurba F C, Elmagd K A, Starzl T.E. Tacrolimus in refractory polymyositis with interstitial lung disease. Lancet 1999; 353:1762.
17. Wilkes M.R., Sareika S.M. Fertig N, et all. Treatment of antisynthetase–assotiated lung disease with tacrolimus. Arthr. Rheum. 2005 Arthr. Rheum AUG. 52 (8) 2439–46.
18. Lampropoulos CE, D’ Cruz DP. Topical tacrolimus treatment in a patient with dermatomyositis. Ann Rheum Dis. 2005 Sep; 64 (9): 1376–7.
19. Gelber A.C., Nousari HC, Wigley FM et al. Mycophenolat mofetil in the treatment of severe skin manifestatonsof dermatomyosytis; a series of 4 cases. J Rheumatology 2000; 27:1542–5.
20. Tausche AK, Meurer M. Mycophenolate mofetil for dermatomyositis. Dermatology 2001; 202:341–3.
21. Schneider C, Gold R, Schafers M, et al. Mycophenolat mofetil in the therapy of polymyositis assotiated with polyautoimmune syndrome. Muscle Nerve 2002; 25:286–8.
22. Majithia V, Harisdangkul V. Mycophenolane mofetil (CellCept): an alternative therapy for autoimmune inflammatory myopathy. Rheumatology 2005; 44; 386–389.
23. Dalakas M.,Illa I.,Dambrosia J., et al.Controlled trial of high–dose intravenous immune immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis. The new England J. Medicine.1993, 329–1993–2000
24. Dalakas M C. Controlled studies with hige–dose intravenous immunoglobulin in the treatment of dermatomyositis, inclusion body myositis, and polymyositis. Neurologi 1998 dec 51 (6 suppl 5): S37–45.
25. Efthimiou P, Schwartzman S, Kagen L. Possible role for TNF–Inhibitors in the treatment of resistant dermatomyositis and polymiositis. Ann.Rheum Dis. 2006 Feb 13.
26. Hengstelman G J.van den Hoogen F H et ol. Successful treatment of dermatomyositis and polymyositis with anti–tumor–necrosis–factor–alpha: preliminary observations. Eur Neurol. 2003; 50(1): 10–5.
27. Saaden C K. Etanercept is effective in the treatment of polymyositis/dermatomyositis wich refractory to conventional therapy including steroid and other disease modifying agents. Arthritis Rheum. 2000; 43: S193.
28. Hengstelman G, van den Hoogen F, van Enge len B, et all. Anti– TNF–blockade with infliximab (Remicaid) in polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Rheum. 2000; 43: S193.
29. Silverman GJ. Anti–CD20 therapy in systemic lupus erythematosus: a step closer to the clinic. Arthritis Rheum. 2005; 52:371–377
30. Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cell in vivo by chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood. 1994; 83: 435–445.
31. Levin T.D. Rituximab in the treatment of dermatomyositis. Arthritis and rheumatism.Vol 52. No2, pp601–607.
32. Levin T.D. A pilot study of rituximab therapy for refractory dermatomyositis. Arthritis Rheum 2002; 46 suppl 9: S 488.
33. Lambotte O, R Kotb, G Maigne et al. Efficacy of Rituximab in refractory polymyositis. J Rheumatology 2005; 32:1369–70.
34. Dau PC. Plasmapheresis in idiopathic inflammatory myopathy. Experience with 35 patients. Arch Neurol1981; 38:544–52
35. Clarke CR, Dyall–Smith DJ, Mackay IR, Emery P, Jennens ID, Becker G. Plasma exchange in dermatomyositis/polymyositis: beneficial effects in three cases. J Clin Lab Immunol1988; 27:149–52.
36. Miller FW, Leitman SF, Cronin ME, Hicks JE, Leff RL, Wesley R. Controlled trial of plasma exchange and leukapheresis in polymyositis and dermatomyositis. N Engl J Med1992; 326:1380–4.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak