string(5) "19195"

По современным представлениям СД 2 типа характеризуется двумя основными поломками: снижением чувствительности к инсулину, или инсулинорезистентностью, и нарушением секреции инсулина [6,7,8]. Инсулинорезистентность, как правило, предшествует развитию сахарного диабета в течение многих лет и, как показали исследования Reaven [7] и др. [9,10,11], чрезвычайно распространена в генерации, выявляясь, по меньшей мере, у 25% лиц, не страдающих сахарным диабетом 2 типа. На сегодняшний день получены убедительные данные о генетической детерминированности инсулинорезистентности [12,13,14,15], также свидетельствующие о том, что инсулинорезистентность является главным фактором риска для развития СД 2 типа.
Исходя из закона «обратной связи» стимуляция секреции инсулина происходит при снижении его биологического эффекта на периферии, что может быть обусловлено любой генетической мутацией на пути взаимодействия гормона с периферической тканью, что и приводит к инсулинорезистентности. Генетически обусловленная инсулинорезистентность – по своей сути – положительное завоевание эволюции, позволившее человечеству выжить в условиях голодания и стрессовых катаклизмов. Однако в современных условиях жизни, когда энергозатраты снижаются, а потребление возрастает, инсулинорезистентность стала не благоприятным, а отрицательным фактором, ведущим к прогрессированию распространенности на земном шаре ожирения, сахарного диабета 2 типа и, как следствие – к повышению риска сердечно–сосудистой летальности.
Снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина вызывает компенсаторную гиперинсулинемию, направленную на преодоление барьера инсулинорезистентности для проявления биологического эффекта действия гормона. Компенсаторная гиперинсулинемия, снижая гликемию и повышая аппетит, вызывает прибавку веса, что, в свою очередь, усугубляет инсулинорезистентность жировой ткани. Таким образом, развивается «порочный круг» по типу «восходящей спирали», когда каждый новый более высокий уровень компенсаторной гиперинсулинемии вызывает еще большее усугубление инсулинорезистентности, что приводит к стимуляции секреции инсулина и т.д. Первоначальными клиническими проявлениями развивающегося сахарного диабета 2 типа является увеличение массы тела и нарушение толерантности к углеводам, выявляемое при проведении перорального глюкозотолерантного теста (ОГТТ). Показанием для проведения ОГТТ является повышение гликемии натощак от 5,5 до 6,0 ммоль/л. Само по себе такое повышение гликемии свидетельствует о резистентности печеночной ткани к подавляющему печеночную продукцию глюкозы действию инсулина. Подтверждением нарушенной толерантности к глюкозе является уровень гликемии в диапазоне от 7,8 ммоль/л до 11,1 ммоль/л через 2 часа после приема 75 г глюкозы. В условиях адекватной секреции инсулина уровень гликемии через 2 часа после углеводной нагрузки не должен превышать 7,8 ммоль/л. По современным представлениям СД 2 типа манифестирует в ситуации, когда секреторные возможности b–клеток оказываются несостоятельными для преодоления барьера инсулинорезистентности [8]. Клинически это проявляется гипергликемией более 6,0 ммоль/л натощак и более 11,1 ммоль/л через 2 часа после ОГТТ, что свидетельствует о нарастании инсулинорезистентности печеночной и периферических тканей – с одной стороны, и о снижении секреторных возможностей b–клеток – с другой. Основная роль в этой несостоятельности инсулярного аппарата отводится генетическим нарушениям [13], однако немаловажную роль в снижении секреторных резервов инсулярного аппарата играет так называемый «феномен глюкозотоксичности», за счет которого развивается апоптоз и гибель b–клеток.
В свете вышеизложенного напрашивается вполне логичный вывод о том, что основным стратегическим направлением в лечении сахарного диабета 2 типа должно быть воздействие на инсулинорезистентность, как главное патогенетическое звено в развитии заболевания. Снижая инсулинорезистентность, или, иными словами, повышая чувствительность к инсулину, мы уменьшаем нагрузку на инсулярный аппарат, сохраняя тем самым его секреторные возможности и снимая негативное влияние гиперинсулинемии на повышение аппетита, прибавку веса, состояние сердечно–сосудистой системы. Наиболее доступный способ повышения чувствительности к инсулину – снижение веса за счет изменения образа жизни и характера питания, что, к сожалению, позволяет достичь целевого уровня гликемии лишь у менее чем 30% пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа [16].
Принципиально новым подходом к воздействию на инсулинорезистентность явилось появление в течение последних лет препаратов группы тиазолидиндионов (или глитазонов), повышающих чувствительность к инсулину за счет активации недавно идентифицированных ядерных рецепторов PPARg (гамма–рецептор, активируемый пролифератором пероксисом).
PPARs(a, b, s, g) – подгруппа ядерных рецепторов, ответственных за активацию фактора транскрипции. PPARs расположены практически во всех тканях организма, в частности, PPAR b, g – повсеместно, PPARa – в основном в печени, но также в почках, кишечнике, мышечной и жировой тканях. Известны три изоформы PPARg (PPARg1, PPARg2, PPARg3), которые неравномерно представлены в тканях организма: так, в частности, PPARg1 экспрессируется практически во всех тканях, тогда как PPARg2 – преимущественно в жировой ткани, а PPARg3 – в жировой ткани, макрофагах, эпителии толстого кишечника [17].
Рецептор PPARg принадлежит к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов, входящему в группу факторов транскрипции. Его активация и связывание со вторым белком, ретиноидным рецептором Х (RXR) формирует гетеродимер, распознающий и связывающийся со специфическими последовательностями ДНК – элементами PPAR ответа (PPREs), обнаруживаемыми в регуляторных регионах генов, кодирующих белки, участвующие в метаболизме липидов и глюкозы.
Таким образом, активируя PPARg, тиазолидиндионы регулируют в клетке экспрессию генов, кодирующих синтез белков, участвующих в инициации биологического эффекта инсулина, регулирующего метаболизм углеводов и липидов за счет активации этих же самых белков. В результате действия этой группы препаратов повышается чувствительность к инсулину как бы «изнутри клетки», вследствие чего они получили свое второе название – «сенситайзеры инсулина».
Наиболее активным сенситайзером, относящимся к группе тиазолидиндионов, является препарат росиглитазон, который применяется в США с 1999 года, а в нашей стране зарегистрирован в 2005 году. Росиглитазон быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно–кишечном тракте, его биодоступность составляет в среднем 99%, а сродство к PPARg в 30 раз выше, чем у пиоглитазона, и в 100 раз выше, чем у троглитазона [18].
Согласно экспериментальным и клиническим данным основное действие росиглитазона, как и других тиазолидиндионов, осуществляется в жировой ткани, где он оказывает стимулирующее влияние на дифференцировку адипоцитов, способствуя ускорению процессов адипогенеза, что сопровождается образованием так называемых малых адипоцитов, которые более чувствительны к инсулину и менее способны к секреции лептина, ФНО–a (фактора некроза опухоли) и СЖК (свободных жирных кислот) [19] – факторов, способствующих прогрессированию инсулинорезистентности. Было показано также, что росиглитазон оказывает свое влияние и на метаболизм глюкозы в печени и мышечной ткани, что связывают с активацией экспрессии генов транспортеров глюкозы – ГЛЮТ–4 [20,21,22], подавлением глюконеогенеза в печени и с экспрессией ключевого фермента, осуществляющего передачу инсулинового сигнала в клетку – фосфоинозитол– 3 киназы (точнее, ее р85 субъединицы) [23].
Повышение чувствительности к инсулину при назначении росиглитазона сопровождалось снижением гиперинсулинемии, что, безусловно, отражает уменьшение потребности в секреции инсулина, а следовательно, способствует сохранению секреторных возможностей инсулярного аппарата [21,22,24,25].
Эффективность и безопасноть росиглитазона была продемонстрирована во многих клинических исследованиях, как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, метформином и инсулином. Совместное назначение росиглитазона (4 мг/сут.) и сульфонилмочевины или метформина не вызывало повышения частоты развития гипогликемии, вызываемой сульфонилмочевиной, или частоты лактацидоза и желудочно–кишечных побочных эффектов, обусловленных метформином [26].
Показано, что применение росиглитазона в течение 26 недель в качестве монотерапии в дозе 4 или 8 мг/сут. сопровождалось снижением HbA1c на 1,2% и 1,5% соответственно [27], а добавление росиглитазона (8 мг/сутки) к метформину (2,5 г/сут.) обеспечивало выраженное снижение гипергликемии, сохраняющееся, по крайней мере, в течение 2 лет терапии [28].
Росиглитазон в дозе 2 или 4 мг/сут. в комбинации с сульфонилмочевиной вызывал значительно большее снижение и уровня глюкозы и инсулина в плазме крови натощак и уровня HbA1с по сравнению с сульфонилмочевиной в сочетании с плацебо. При этом улучшение уровня HbA1с не зависело от того, какой препарат сульфонилмочевины использовался [29].
Более 50% пациентов, получавших росиглитазон в дозе 8 мг/сут. и инсулин, достигли значительного снижения уровня HbA1с > 1% по сравнению с исходными значениями, а доза инсулина была снижена в обеих группах, получавших росиглитазон [30].
Кроме положительного влияния на углеводный обмен, получено значимое снижение уровня ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП, что свидетельствует о снижении атерогенности плазмы крови при применении росиглитазона и способствует снижению риска прогрессирования атеросклероза и сердечно–сосудистой летальности, характерной для пациентов с СД 2 типа [31].
У больных сахарным диабетом частота артериальной гипертензии в 2 раза выше, чем у лиц без сахарного диабета, что связывают с гиперинсулинемией и вызываемой ею задержкой натрия в дистальных канальцах почек, а следовательно, и с задержкой жидкости, чем и объясняется большая частота объемной гипертонии у этих пациентов. У 203 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, рандомизированно получавших росиглитазон в дозе 8 мг/сут. или глибенкламид (средняя доза 10,5 мг/сут.), росиглитазон вызывал значительное снижение диастолического артериального давления, определяемого в течение 24 часов в амбулаторных условиях, по сравнению с исходным уровнем.
Известно, что эндотелиальная дисфункции, развивающаяся при СД 2 типа, является важным фактором риска сердечно–сосудистой летальности. Появление микроальбуминурии является маркером нарушения функций эндотелия [32]. В субпопуляции пациентов с исходной микроальбуминурией на фоне терапии росиглитазоном было достигнуто снижение уровня экскреции альбумина с мочой на 54% по сравнению с 23% при терапии глибуридом, а также нормализация экскреции альбумина с мочой у 40% пациентов после года терапии [33]. Таким образом, благодаря своим антиатеросклеротическим эффектам росиглитазон способствует снижению риска сердечно–сосудистой летальности при сахарном диабете 2 типа.
К побочным эффектам препарата следует отнести незначительную прибавку веса, что характерно для всех глитазонов. Современные исследования с применением магнитно–ядерного резонанса позволяют исключить повышенное накопление висцерального жира, являющегося клиническим признаком нарастающей инсулинорезистентности [34]. Присходит некоторая прибавка подкожного жира и, возможно, мышечной массы, обусловливающих некоторое увеличение веса. Во всяком случае, сравнивая эффекты росиглитазона и метформина на жировые депо организма, D. E. Kelley et al. [35] показали, что в группе пациентов, получавших росиглитазон в течение 4 месяцев, масса тела увеличилась на 1,1 кг, а при лечении метформином – снизилась на 2,7 кг. При этом количество висцерального жира у больных, получавших росиглитазон, снизилось на 10%, тогда как в группе больных, принимавших метформин, никаких изменений в перераспределении висцерального жира не выявлено.
У небольшого числа пациентов, получавших росиглитазон, отмечено развитие анемии и отеков. В двойном слепом исследовании анемия была зарегистрирована у 1,9% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 0,7% получавших плацебо, 0,6% пациентов, получавших сульфонилмочевину, и 2,2% получавших метформин. Возможно, снижение гемоглобина связано с эффектом разведения, поскольку не было выявлено влияния росиглитазона ни на эритропоэз, ни на преждевременную деструкцию эритроцитов. Отеки наблюдались у 4,8% пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с 1,3% пациентов, получавших плацебо, 1,0% получавших сульфонилмочевину и 2,2% получавших метформин. Механизм этих побочных эффектов не вполне ясен: возможным объяснением может служить снижение активности Na+/H+ обменника в результате уменьшения гиперинсулинемии, что может способствовать увеличению перераспределения жидкости в межтканевом пространстве [36].
Гепатотоксичность – наиболее грозный побочный эффект, приписываемый тиазолидиндионам, не характерен для росиглитазона. В масштабных клинических исследованиях росиглитазона не было получено доказательств гепатотоксичности или повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), вызванных препаратом [36]. В контролируемых исследованиях у 0,2% пациентов, получавших росиглитазон, было отмечено повышение уровня АЛТ > 3–х нормальных значений по сравнению с 0,2% пациентов, получавших плацебо, и 0,5% пациентов, получавших сравниваемые препараты (сульфонилмочевину и метформин) [37].
Безопасность и хорошая переносимость препарата была продемонстрирована при проведении популяционного фармакокинетического анализа, показавшего, что курение, потребление алкоголя, пол, возраст и этническая принадлежность не оказывают значительного влияния на фармакокинетику росиглитазона.
Прием росиглитазона вместе с пищей значимо не меняет фармакокинетику препарата, поэтому препарат может применяться как вместе с пищей, так и натощак [36].
Основным метаболитом росиглитазона является неактивный парагидроксисульфат, который на 99,9% комплексируется с белками. Около 64 % росиглитазона экскретируется почками и 25% через желудочно–кишечный тракт. В связи с этим проводились исследования безопасности препарата у пациентов с патологией почек и печени. Клинически значимых различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функций почек или находящихся на гемодиализе и у людей с нормальными почечными функциями не отмечено. Таким образом, коррекция дозы у таких пациентов не требуется [36].
Время полувыведения росиглитазона у пациентов с заболеваниями печени примерно на 2 часа больше, чем у здоровых людей. Именно поэтому лечение росиглитазоном не следует начинать в случае наличия у пациента клинических проявлений активного заболевания печени или повышения уровня печеночных трансаминаз (АЛТ > 2,5 норм.) [40].
Рекомендуемая начальная доза росиглитазона составляет 4 мг в сутки, принимаемых за один прием. У пациентов, нуждающихся в дополнительном контроле гликемии, доза росиглитазона может быть увеличена до 8 мг/сут. Росиглитазон может приниматься как одновременно с пищей, так и без нее, однократно или дробно. Такие рекомендации по дозировке позволяют индивидуально подбирать терапию росиглитазоном в зависимости от потребностей пациента, а независимость приема препарата от приемов пищи обеспечивает дополнительную гибкость в его приеме. У пожилых пациентов и у пациентов с любой степенью нарушений функций почек коррекции дозы препарата не требуется.
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что применение росиглитазона – принципиально новый подход к лечению сахарного диабета 2 типа, направленный на коррекцию основной патогенетической поломки в развитии заболевания – инсулинорезистентности. Повышая чувствительность к инсулину с помощью росиглитазона, мы получаем возможность не только корректировать углеводный и липидный обмен, снижать гиперинсулинумию и повышать секреторные возможности b–клеток, но и влиять практически на все факторы риска сердечно–сосудистой летальности, начиная от эндотелиальной дисфункции и нарушения гемостаза и заканчивая артериальной гипертензией и процессами атерогенеза.

Литература
1. World Health Organisation:”The World Health Report 1998. Life in 21st Century – a Vision for ALL” Geneva: World Health Organisation, 1998.
2. Hsueh WA, Law RE:”Cardiovascular risk continuum: Implications of insulin resistance and diabetes.” Am J Med (1998) 105:4S–14S
3. O’Brien R.C., Luo M. 1997. The effects of gliclazide and other sulfonylureas on low–density lipoprotein oxidation in vitro. Methabolism. 46(Suppl 1):22–25.
4. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии. // Сах. диабет.–2001.–№2.–с.41–47
5. Coutinho M, Gerstein HC,Wang Y, Yusuf S 1999: The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 22: 233–240 .
6. DeFronzo RA 1997 Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev 5:177–269
7. Reaven GM 2000 Insulin resistance and its consequences: type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease. In: LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM, eds. Diabetes mellitus: a fundamental and clinical text. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 604–615.
8. Kahn CR 1994 Insulin action, diabetogenes, and the cause of type II diabetes. Diabetes 43:1066–1084.
9. Hollenbeck C, Reaven GM 1987 Variations in insulin–stimulated glucose uptake in healthy individuals with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 64:1169–1173.
10. Reaven GM, Brand RJ, Chen ID, Mathur AK, Goldfine ID 1993 Insulin resistance and insulin secretion are determinants of oral glucose tolerance in normal individuals. Diabetes 42:1324–1332
11. Reaven GM, Hollenbeck C, Jeng CY, Wu MS, Chen YD 1988 Measurement of plasma glucose, free fatty acid, lactate, and insulin for 24 h in patients with NIDDM. Diabetes 37:1020–1024
12. DeFronzo RA 1997 Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev 5:177–269.
13. Froguel P, Velho G 2001 Genetic determinants of type 2 diabetes. Recent Prog Horm Res 56:91–105.
14. Kahn CR, Vicent D, Doria A 1996: Genetics of non–insulin–dependent (type–II) diabetes mellitus. Annu. Rev. Med. 47: 509–531.
15. Almind K, Doria A, Kahn CR 2001 Putting the genes for type II diabetes on the map. Nat Med 7:277–279.
16. Taylor SI, Accili D 2000 Mutations in the genes encoding the insulin receptor and insulin receptor substrate–1. In: LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM, eds. Diabetes mellitus: a fundamental and clinical text. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 681–691
17. UK Prospective Diabetes Study Group 1998 Intensive blood–glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352:837–853.
18. Saltiel V, Olefsky K Diabetes 1996; 45:1661–1669
19. Young PW, Buckle DR, Cantello BC, et al. Identification of high–affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BRL–49653) in rodent and human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator–activated receptor gamma. J. of Pharm. And Exper Therap. 1998; 284:751–759.
20. Kahn C. R., Chen L., Cohen S. E. Intravelling the mechanism of action of Thiazolidinediones// J/ Clin Invest, 2000,106: 1305–1397.
21. Young PW, Cawthorne MA, Coyle PJ, et al. Repeat treatment of obese mice with BRL49653, a new potent insulin sensitizer, enhances insulin action in white adipocytes. Association with increased insulin binding and cell–surface GLUT4 as measured by photoaffinity labeling. Diabetes 1995; 44:1087–1092.
22. Oakes ND, Kennedy CJ, Jenkins AB, et al. A new antidiabetic agent, BRL 49653, reduces lipid availability and improves insulin action and glucoregulation in the rat. Diabetes 1994;43:1203–1210.
23. Miyazaki Y, Matsuda M, Mahankali A, et al. Mechanisms of glucose–lowering effect by rosiglitazone in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2001; 50 (Supplement 2):A126.
24. Rieusset J., Auwerx J., Vidal H. Regulation of gene expression by activation of the peroxisome proliferator–activated receptor ? with rosiglitasone (BRL 49653) in human adipocytes// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999; 265: 2665–271
25. Smith SA, Cawthorne MA, Coyle PJ, et al. BRL 49653 normalises glycaemic control in Zucker fa/fa rats by improving hepatic and peripheral tissue sensitivity to insulin. Diabetologia 1993; 36 (Supplement 1):A184.
26. Smith S, Boam DS, Cawthorne MA, et al. Rosiglitazone improves insulin sensitivity and reduces hyperexpression of insulin and amylin mRNAs in pancreatic islets. Diabetes 1998; 47 (Supplement 1):A94.
27. Kreider M, Miller E & Patel J. Rosiglitazone is safe and well tolerated as monotherapy or combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Diabetes 1999;48 (Supplement 1):A117.
28. Owen S, Charbonnel B, Lonnqvist F, et al. Rosiglitazone is an effective alternative to glibenclamide as first–line therapy in type 2 diabetic patients. Diabetologia 1999; 42(Supplement 1):A231
29. Fonseca VA, Biswas N & Salzman A. Once–daily rosiglitazone (RSG) in combination with metformin (MET) effectively reduces hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48 (Supplement 1):A100.
30. Gomis R, Jones NP, Vallance SE, et al. Low–dose rosiglitazone provides additional glycemic control when combined with sulfonylureas in type 2 diabetes (T2D). Diabetes 1999; 48 (Supplement 1):A63.
31. Raskin P, Dole JF & Rappaport EB. Rosiglitazone improves glycemic control in poorly controlled, insulin–treated type 2 diabetes (T2D). Diabetes 1999; 48 (Supplement 1):A94.
32. Bakris GL. Microalbuminuria: What is it? Why is it important? What should be done about it? Journal of Clinical Hypertension 2001; 3:99–102.
33. Bakris G, Weston WM, Rappaport EB, et al. Rosiglitazone produces long–term reductions in urinary albumin excretion in type 2 diabetes. Diabetologia 1999; 42 (Supplement 1):A230.
34. Banerji M, Lebovitz HE & Dugbartey M. Rosiglitazone selectively increases subcutaneous but not visceral adipose tissue mass in type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2001; 50 (Supplement 2):A90.
35. Kelley D.E, McKolanis T. M., Kelley C.A., Comparative effects of rosiglitazone and metformin on fatty and visceral adiposity in type 2 diabetes mellitus// Diabetes. 2002; 51(Suppl. 2):A53.
36. SmithKline Beecham. Avandia prescribing information. 2001.
37. Salzman A & Patel J. Rosiglitazone therapy is not associated with hepatotoxicity. Diabetes 1999; 48 (Supplement 1):A95.