Новые стандарты лекарственной терапии гриппа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 29.10.2005 стр. 1429
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Колобухина Л.В. Новые стандарты лекарственной терапии гриппа // РМЖ. 2005. №21. С. 1429

Проблема гриппа рассматривается современной наукой как глобальная: по данным ВОЗ, в мире ежегодно гриппом и другими острыми вирусными инфекциями респираторного тракта болеют от 3 до 5 млн. человек, умирают от гриппа и его осложнений от 20 до 40 тысяч [1]. В период гриппозных эпидемий увеличивается летальность не только от вирусассоциированных болезней, но и от неинфекционных заболеваний, 70% умерших – лица старшего возраста.

В ХХ столетии произошли три пандемии гриппа, из которых наиболее сокрушительная в истории человечества пандемия 1918–1919 гг. унесла 40 миллионов жизней. Больные умирали не только от пневмоний, вызванной вторичной бактериальной флорой, но и в первые сутки болезни от геморрагического отека легких. Аминокислотный и структурный анализ вируса, который стал возможен только в последние годы, показал, что этиологическим агентом пандемии явился вирус гриппа А (Н1N1), генетически близкий к «классическому» вирусу гриппа свиней [Reid A. et al., 1999]. Последующие пандемии «азиатского гриппа» в 1957–1959 гг. и «гонконгского гриппа» в 1968–1969 гг. для человечества были менее драматичными. Но абсолютно очевидно то, что любая пандемия гриппа, возникающая в результате появления в человеческой популяции генетически измененного вируса гриппа А, наиболее подверженного изменениям в антигенной структуре гемагглютинина, характеризуется быстротой распространения по всем частям света с охватом четверти населения планеты, высокой заболеваемостью и смертностью, значительными социально–экономическими последствиями.
В 2004 г., впервые после 1968 г., возникла реальная угроза новой пандемии, связанная с эпизоотиями гриппа А (Н5N1) в ряде стран Азии, и тяжелыми заболеваниями людей с чрезвычайно высокой летальностью [2]. Вирус Н5N1 стал эндемичным в разных районах Юго–Восточной Азии и занял нишу в популяции домашней птицы. В этих условиях риск заражения людей и появление вируса с пандемическим потенциалом будет несомненно повышаться [3].
Несмотря на то, что в настоящее время передача птичьего гриппа от человека к человеку не установлена, способность вируса Н5N1 вызывать у людей тяжелое заболевание с высокой летальностью дали основание Всемирной Организации Здравоохранения рассматривать сложившуюся ситуацию, как предпандемическую. В настоящее время ведутся работы в крупных исследовательских центрах Великобритании и США по разработке вакцины на основе птичьего гриппа Н5N1 для людей [3].
Принимая во внимание реальную опасность возникновения пандемии, которая может иметь катастрофические последствия, особую значимость приобретают противовирусные препараты, применяемые как в целях профилактики, так и для лечения больных гриппом, а также средства неспецифической профилактики, активирующие механизмы иммунной защиты. Существующий арсенал средств, используемых для лечения больных гриппом, позволяет влиять на различные звенья инфекционного процесса [4].
Химиопрепараты, подавляющие разные этапы репродукции вируса гриппа, относятся к этиотропным средствам. Этиотропное и иммунокорригирующее (комбинированное) действие оказывают препараты интерферона (ИФН) и его индукторы. Третья группа препаратов включает лекарственные средства патогенетической направленности; четвертая – симптоматические средства, облегчающие или купирующие отдельные симптомы: гипертермию, сильную головную боль, болезненный кашель, ринит и т.д.
В лечении гриппа следует придерживаться принципа «чем раньше, тем лучше». Терапию необходимо начинать как можно раньше после появления первых симптомов: все этиотропные препараты наиболее эффективны при приеме их в течение первых 24–36 часов болезни.
Среди двух классов противовирусных препаратов, применяемых при гриппе, наиболее распространенными являются соединения адамантанового ряда: амантадин, римантадин и адапромин. Механизм действия основан на блокировании ионных каналов (М2–белка) и подавлении репликации вируса на ранней стадии. Римантадин эффективен при гриппе, вызванном вирусом гриппа А, успешно используется в нашей стране более 20 лет. Однако эти препараты имеют ряд недостатков: римантадин является селективным ингибитором вируса гриппа А (вирус гриппа В не содержит белок М2), часто наблюдается развитие лекарственной устойчивости, при назначении его пожилым пациентам с сопутствующими заболеваниями почек и печени необходима коррекция суточной дозы. Все это ограничивает применение этого препарата, несмотря на доступную цену. Аналог римантадина – адапромин обладает выраженной антивирусной активностью в отношении вирусов гриппа А и В, активен в отношении римантадинрезистентных штаммов вирусов гриппа А, но по эффективности уступает римантадину.
Препараты второго, нового класса – ингибиторов нейраминидазы (занамивир и озельтамивир) высокоэффективны при лечении гриппа, вызванного как вирусом гриппа А, так и В, имеют более благоприятный профиль безопасности и практически не вызывают лекарственной устойчивости. Оба препарата блокируют нейраминидазу вируса гриппа, играющую важную роль в выделении и распространении вновь образованных вирионов после окончания цикла репликации вируса в клетке – в результате нарушается способность вируса проникать в здоровые клетки [5]. Занамивир оказывает позитивный клинический эффект только при топическом способе введения (интраназальном и ингаляционном), что ограничивает применение препарата у детей и пожилых людей. В России этот препарат не зарегистрирован. Озельтамивир является этил–эфировым про–лекарством (предшественником) мощного ингибитора нейраминидазы вируса гриппа – озельтамивира карбоксилата. В основе механизма действия лежит превращение озельтамивира фосфата под действием печеночных эстераз в активный метаболит – озельтамивир карбоксилат, боковая цепь молекулы которого соединяется с гидрофобным участком нейраминидазы вируса, блокирует способность отщеплять остатки сиаловой кислоты с поверхности инфицированной клетки – тем самым нарушается выход из нее новых вирионов. Препарат легко всасывается в желудочно–кишечном тракте, концентрация активного метаболита в плазме достигает максимального уровня через 2–3 часа и составляет не менее 75% принятой дозы. Выводится с мочой (99%), у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. дозу рекомендуется снизить в 2 раза. Озельтамивир, как правило, хорошо переносится. Возникающие в редких случаях побочные явления со стороны желудочно–кишечного тракта носят транзиторный характер и не требуют отмены препарата. Данных о применении озельтамивира беременными женщинами и детьми в возрасте до 1 года в настоящее время нет.
Клиническая эффективность озельтамивира при гриппе показана в многоцентровых исследованиях. При начале лечения в первые 36 часов болезни длительность лихорадочного периода составила 42,7 ч (р<0,0001), сокращается продолжительность основных симптомов и заболевания в целом. Профилактическая эффективность озельтамивира составляет около 90% [6]. Курс лечения: капсулы по 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Профилактический прием: в очаге после контакта с больным по 1 капсуле в сутки в течение 7 дней; сезонная – по 1 капсуле в сутки в течение 6 недель. Озельтамивир эффективен в отношении штаммов вируса птичьего гриппа, на этом основании ВОЗ рекомендует использовать препарат для профилактики и лечения птичьего гриппа [3].
Из средств этиотропной направленности следует назвать следующие препараты: дейтифорин – синтетический препарат класса бициклогаптенов, сопоставим по эффективности с римантадином; арбидол – химиопрепарат класса гидрохинонов, используется для лечения гриппа, вызванного вирусами гриппа А и В, и других ОРВЗ, оказывает иммуномодулирующий эффект. Клинические испытания эффективности арбидола с 1983 по 1990 гг., в которых приняло участие около 9 тыс. взрослых пациентов и более 500 детей, показали, что применение препарата у больных гриппом по 200 мг 3 раза в день в течение 3 дней сокращает продолжительность заболевания на 1,7–2,6 дней, предупреждает развитие осложнений [7].
Из лекарственных средств растительного происхождения в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе рекомендуется гипорамин, обладающий противовирусным, интерферониндуцирующим и иммуномодулирующим действием. Гипорамин – сухой очищенный экстракт из листьев облепихи крушиновидной, семейства лоховых, представляющих собой полифенольный комплекс галлоэллаготанинов, биологически активными компонентами которого являются гидролизуемые танины. Препарат обладает широким спектром антивирусной активности, индуцирует продукцию ИФН, его назначают в ранние сроки заболевания. Гипорамин применяют у взрослых в виде сублингвальных таблеток по 0,02 г 4–6 раз в сутки и суппозиториев по 0,05 г для ректального введения 1–2 раза в сутки. Антимикробный эффект гипорамина и лекарственная форма в виде сублингвальных таблеток позволяют использовать его в комплексном лечении бактериальной ангины, которая часто является осложнением ОРВЗ. Гипорамин рекомендован в качестве лечебного и профилактичекого средства у детей в возрасте от 2 месяцев в соответствующих возрастных дозировках.
Определение роли иммунной системы в патологическом процессе при гриппе, а также других респираторных заболеваниях позволяет считать, что применение иммунотропных лекарственных средств зачастую является определяющим фактором в лечении ОРВЗ, профилактике и лечении осложнений [8]. Стало очевидным, что добиться результатов в лечении без повышения иммунологической реактивности трудно, а подчас и невозможно.
Максимальный клинический эффект при лечении гриппа может быть получен при сочетанном применении этиотропных средств и препаратов интерферона [9]. Вводимые интерфероны обладают заместительным эффектом и в то же время усиливают синтез собственных экзогенных ИФН, оказывая иммуномодулирующее действие.
Существующие препараты ИФН делятся на природные человеческие лейкоцитарные интерфероны первого поколения и рекомбинантные – второго поколения:
• a – ИФН (человеческий лейкоцитарный ИФН)
• b – ИФН (человеческий фибробластный ИФН)
• g – ИФН (человеческий иммунный ИФН)
Рекомбинантные ИФН:
• a – 2А
• a – 2b
• a – 2с
• b – ИФН
• g – ИФН
• a – 2b ИФН с поливинилпирролидоном, полиэтиленоксидом и трилоном Б.
Человеческий лейкоцитарный интерферон используется для лечения и профилактики вирусных и бактериальных инфекций респираторного тракта. Представляет собой комплекс цитокинов первой фазы иммунного ответа, повышает количество Т–лимфоцитов, нормализует иммунорегуляторный индекс за счет повышения субпопуляции Т–хелперов. Препарат обладает профилактическим, лечебным эффектом (при раннем применении) и иммуномодулирующим эффектом, предупреждает развитие осложнений. Препарат применяют в виде мази и ректальных суппозиториев. В инъекционной форме препарат используется, как правило, для иммунокоррекции у часто болеющих ОРВЗ [10].
Широкое применение при гриппе и других острых вирусных заболеваниях респираторного тракта нашли рекомбинантные ИФН. ИФНa–2А при сочетании ингаляционного и внутримышечного введения рекомендуется при гриппе, осложненном пневмонией. Лечение необходимо начать не позднее 5 суток от начала заболевания.
Виферон представляет собой человеческий рекомбинантный a–2b ИФН в сочетании с a–токоферола ацетатом (витамин Е) и аскорбиновой кислотой (витамин С), обладающих антиоксидантным действием. Выпускается в форме мази (40000 МЕ) и ректальных свечей 150000, 500000, 1000000 и 3000000 МЕ. Виферон имеет отличный профиль безопасности, разрешен у новорожденных детей и беременных женщин. Высокоэффективен в лечении бактериальных осложнений ОРВЗ со стороны дыхательной системы и ЛОР–органов. Наш собственный клинический опыт применения виферона у 260 больных гриппом и осложнении его лакунарной ангиной показал, что при раннем назначении препарата нормализация температуры через 24 ч от начала лечения имела место у 48,6% больных, у получавших виферон–плацебо – 3,3% (р<0,05), симптомы токсикоза практически не определялись в эти же сроки у 54,6% и 14,8% больных соответственно в сравниваемых группах (р<0,05). Продолжительность кашля в группе больных, получавших виферон, составила в среднем 4,03 дня, виферон–плацебо – 6,12 дней (р<0,01). Виферон в сочетании с базисной терапией при ОРВЗ, осложненных ангиной, оказывал более выраженный лечебный эффект, чем при монотерапии антибиотиками; имело место сокращение продолжительности температуры, интоксикации, сроков очищения небных миндалин от гнойных налетов, укорочение курса антибактериальной терапии. Клинический эффект сопровождался нормализацией показателей ИФН–статуса и Т–клеточного звена иммунитета. Проведение вакцинации с предварительным 5–дневным курсом виферона позволили улучшить результаты вакцинопрофилактики у детей с нарушениями в иммунной системе [11].
Смесь интерферона человеческого рекомбинантного a–2b, полученного генно–инженерным способом без использования крови человека с поливинилпирролидоном, полиэтиленоксидом и трилоном Б выпускается в виде капель для интраназального введения, что обеспечивает контакт со слизистой оболочкой носа, действуя на месте внедрения респираторных вирусов. Взрослым с лечебной целью рекомендуется по 3 капли в каждую половину носа 5–6 раз в день, курс лечения – 5 дней. При сезонном подъеме заболеваемости ОРВЗ препарат применяют в возрастной дозировке утром, через 1–2 дня, в очаге заболевания – 2 раза в день в течение 5–7 дней [12].
Побочные эффекты (гриппоподобный синдром, тошнота, рвота, головные боли, слабость, утомляемость, высыпания на коже и др.) при коротких курсах лечения препаратами ИФН, как правило, не возникают.
Для лечения гриппа и других ОРВЗ применяются препараты, способные стимулировать образование эндогенного (собственного) ИФН. Разрешенные для клинического использования индукторы интерферона делятся на две основные группы: высоко– и низкомолекулярные, каждая из которых подразделяется на природные и синтетические препараты. Для профилактики и лечения ОРВЗ применяются препараты, обладающие высокой интерферониндуцирующей активностью, вызывающие в организме больного продукцию разных типов ИФН. Индукторы интерферона обладают противовирусным, иммунокорригирующим действием и другими характерными для интерферона эффектами.
Метилглюкамина акриденацетат принадлежит к числу низкомолекулярных индукторов ИФН, к классу акридонов. Препарат индуцирует a–ИФН, высокий уровень которого в тканях, содержащих лимфоидные элементы, отмечается в течение 72 часов. При использовании препарата до настоящего времени не зарегистрированы побочные эффекты, он сочетается с антибиотиками и иммунотропными препаратами. Выводится из организма почками (99%) в неизменном виде в течение 24 часов. Курс лечения: по 2 таблетки 1 раз в день в 1, 2, 4, 6 и 8 сутки лечения. Терапия этим препаратом неосложненных и осложненных форм гриппа способствует доброкачественному течению заболевания, нормализации показателей клеточного иммунитета и ИФН–статуса, что определяет укорочение продолжительности основных симптомов болезни, сроков выздоровления и элиминации вируса [13].
Высокоэффективен при гриппе ридостин – высокомолекулярный индуктор ИФН природного происхождения. В качестве профилактического средства рекомендуется в форме аппликаций на слизистую оболочку носа, для лечения – 8,0 мг однократно внутримышечно, введение можно повторить через 48 часов.
К высокомолекулярным индукторам ИФН, применяемым при лечении больных гриппом, относится кагоцел, синтезированный на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного полифенола госсипола, выделенного из хлопчатника; по клинической эффективности сопоставим с метилглюкамина акриденацетатом [13].
Патогенетическая терапия неосложненного гриппа включает рутин, препараты кальция, аскорбиновую кислоту. Лечение больных тяжелой формой гриппа в рамках данной статьи не рассматривается.
Антибактериальные средства в ранние сроки болезни назначают больным с сопутствующими хроническими заболеваниями органов дыхания, сахарным диабетом.
При лечении больных гриппом, как правило, возникает необходимость применения симптоматических средств, включающих жаропонижающие, обезболивающие, противокашлевые препараты, сосудосуживающие капли и спреи. Принимая во внимание защитную реакцию лихорадки, жаропонижающие препараты показаны при температуре тела 39°С и выше, сопровождающейся сильной головной болью. Препаратами выбора в этом случае могут быть парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты. Ацетилсалициловая кислота при гриппе противопоказана. Широкое применение в практике нашли средства в виде порошков, обладающие анальгезирующим, жаропонижающим и противоотечным действием. Одним из них является Ринзасип (производитель: «Юник Фармасьютикал Лабораториз»). Состав представляет собой сочетание парацетамола, кофеина, фенирамина, фенилэфрина и вспомогательных веществ со вкусом лимона, апельсина, черной смородины. Ринзасип оказывает жаропонижающее и анальгетическое действие, уменьшает болевой синдром (головную боль и боль в горле, мышцах, суставах). Фенирамин оказывает противоаллергическое действие, фенилэфрин – сосудосуживающее, уменьшая отечность слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Противопоказан беременным и кормящим женщинам и детям до 15 лет. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с гипертонической болезнью, заболеваниями печени и почек.
Таким образом, лучший клинический эффект при лечении больных гриппом может быть получен при условии начала терапии при появлении первых симптомов болезни и сочетанном приеме противовирусных препаратов и средств, корректирующих изменения в системе иммунитета.

Литература
1. Беляев А.Л., Слепушкин А.Н. Современное состояние проблем гриппа и острых респираторных заболеваний (ОРЗ ). РЭТ–инфо., 2003; 4; 29–33
2. Беляев А.Л., Слепушкин А.Н. Грипп птиц – глобальная проблема. РЭТ–инфо., 2004; 3; 39–42
3. Киселев О.И., Соминина А.А. Грипп птиц в странах Юго–Восточной Азии. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика 1 (14); 2004; 14–17
4. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. Современные принципы профилактики и лечения гриппа и ОРВИ http:// www.antigrippin. ru/ page 21–1 htm, 09.07.03.
5. Hayden F.Y., Osterhaus A.D. et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza virus infections. N Engl J med. l997, 337; 874–880
6. John J Treanor, MD, F.G.Hayden, MD, D.S. Vrooman, MD at al. Efficacy and Safety of the Oral neuraminidase inhibitor Oseltamivir in Treating Acute Influenza // JAMA, 2000; 283; 1016–24
7. Ленева И.А., Глушков Р.Г., Гуськова Т.А. Лекарственные средства для химиотерапии и химиопрофилактики гриппа: особенности механизма действия, эффективность и безопасность ( обзор ). //Химико–фармацевтический журнал. Том 38; 2004; 11; 8–14
8. Караулов А.В. и др. Принципы иммунотерапии и иммунореабилитации рецидивирующих респираторных заболеваний. Леч. Врач, 2000; 1; 44–45
9. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы: итоги и перспективы //В кн. «Циклоферон – от экперимента в клинику», С–Пб; 2002; 7–13
10. Ю.Нестерова И.В., Малиновская В.В. и др. Интерфероно– и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых. Москва; 2004
11. Чеботарева Т.А. Усовершенствованный метод профилактики гриппа и других ОРВИ у детей.// Детские инфекции; 2004; 2; 34–37
12. Шевцов В.А. и др. Новый отечественный препарат «Гриппферон», капли в нос для профилактики и лечения ОРВИ и гриппа.//Тез. Докл. «Достижения отечественной эпидемиологии в XX веке. Взгляд в будущее», 2001; С–Пб.
1З. Машкова С.А. Терапевтическая эффективность нового индуктора интерферона кагоцела и циклоферона при неосложненном гриппе и остром тонзиллите, протекающим на фоне острых респираторных вирусных заболеваний.//Автореф. дис. канд., 2004.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak