string(5) "18787"

Данный процесс реакций, особенно вышедший из под контроля, как например, при сахарном диабете, способствует не только нарушению структуры протеинов, но и снижению функции энзимов, запуску нездоровых биохимических сигналов в клетках, повреждению молекул ДНК и ускорению процесса старения.
Чем выше уровень глюкозы в организме, тем выше и количество КПГ и гликированных белков. В результате люди, страдающие сахарным диабетом, имеют значительно более высокие показатели значений КПГ и процесс «старения» у них происходит быстрее и раньше.
Процесс развития атеросклероза происходит быстрее при повышенном уровне КПГ у лиц даже при отсутствии сахарного диабета [1]. В одном из исследований [2] обнаружено, что уровень КПГ был на 65% выше у лиц с нормальным уровнем гликемии натощак и ишемической болезнью сердца, чем без нее. Степень атеросклеротических изменений коррелировала с уровнем КПГ.
Существуют два основных пути образования КПГ в организме (рис. 1). Первый механизм или «путь Майларда» представляет взаимодействие молекулы сахара и белка с образованием основания Шиффа и известен в течение столетия пищевым технологам. Так как основание Шиффа чрезвычайно нестабильно, оно никогда не встраивается в структуру органов, но преобразуется в более стойкое вещество, известное как продукт Амадори, или вновь распадается на молекулу белка и сахара. Продукт Амадори затем преобразуется в КПГ либо прямым превращением, либо через оксальдегид.
Другой путь образования КПГ стал известен ученым недавно и представляет собой результат метаболизма глюкозы в организме [3,4]. При гипергликемии при сахарном диабете продукты метаболизма глюкозы регулируют активность фермента глицеральдегид–фосфат–дегидрогеназы – ключевого фермента, участвующего в регуляции активности всех промежуточных вышележащих метаболитов глюкозы. Снижение активности этого фермента вызывает активацию бокового пути превращения глицеральдегид–3–фосфата в трифосфатоксоальдегид и далее в КПГ, вызывающие поражения сосудистой стенки генерализованного характера (рис. 2).
Наиболее изученным препаратом, блокирующим образование КПГ, является аминогуанидин. Аминогуанидин предотвращает образование КПГ путем нейтрализации оксоальдегидов, которые образуются либо путем распада продукта Амадори, либо путем перегрузки клеток метаболитами глюкозы. Проводимые в течение двух десятилетий исследования на животных показали, что аминогуанидин значительно снижает продукцию КПГ и предотвращает потерю почечной функции, жесткость артерий, сердечную гипертрофию, потерю функции нервов и сетчатки при предварительных исследованиях лекарства у лиц с сахарным диабетом.
К сожалению, в нескольких исследованиях с аминогуанидином оказалось, что он способен вызывать индуцированные аутоиммунные состояния, в связи с чем клинические испытания препарата в Европе были прекращены [5,6].
В 1996 году исследователи обнаружили, что потенциальными свойствами предотвращать образование КПГ обладает тиаминпирофосфат – активная форма коэнзима витаминного комплекса В – тиамина. Тиаминпирофосфат оказался способным останавливать превращение продукта Амадори в КПГ (рис. 1). Кроме того, было обнаружено, что тиаминпирофосфат способен в условиях гипергликемического стресса открывать «сброс» избытка метаболитов глюкозы путем активации энзима транскетолазы [7]. Активация этого энзима способствует как бы шунтирующему эффекту – удалению избытка промежуточных продуктов глюкозы, предотвращающих перегрузку ее метаболитами (рис. 3).
Фармакокинетика тиамина
и бенфотиамина
К сожалению, возможности человеческого организма абсорбировать и метаболизировть достаточное для предотвращения избыточного гликирования белка количество тиамина из пищи весьма ограничены. Обычная водорастворимая форма тиамина не проходит беспрепятственно через клеточную мембрану. Для ее прохождения требуется специальная транспортная насосная система. Проблема не только заключается в невысокой кишечной абсорбции, но и в низкой биодоступности. Так, при энтеральном введении всасывается только 5–7% от принятой дозы. При парентеральном введении тиамина в дозе 5 мг почки выводят 25% вводимой дозы витамина. При дальнейшем увеличении количества вводимого тиамина клеточная абсорбция не возрастает. При введении, например, 100 мг тиамина 100% дополнительного количества вещества выводится с мочой [8].
Японскими исследователями 50 лет назад обнаружен путь, позволяющий значительно увеличивать количество тиаминпирофосфата [9]. Ученые обнаружили следовые компоненты производных тиамина в подвергнутом кулинарной обработке чесноке, а далее и в других луковичных овощах семейства allium (репчатый лук, лук–шалот, лук–порей) и назвали эти вещества аллитиаминами. Изменение структуры тиазольного кольца в аллитиаминах позволяет им проникать непосредственно через клеточную мембрану как в стенке кишечника, так и в других тканях. Как только аллитиамины попадают внутрь клетки, их структура видоизменяется и они способны превращаться в тиаминпирофосфат и далее активировать транскетолазный шунт. В результате абсорбция аллитиаминов происходит лучше, а уровень транскетолазы остается высоким в течение длительного времени [8,10,11].
Наиболее эффективным аллитиамином и единственным с доказанной способностью снижать уровень КПГ является бенфотиамин. Абсорбция бенфотиамина происходит в 5 раз быстрее (рис. 4), чем из обычного витаминного комплекса [12]. На клеточном уровне эффект бенфотиамина превышает в 5–25 раз действие обычного тиамина. Кроме того, токсичность бенфотиамина меньше, чем тиамина [13,14]. При абсорбции бенфотиамина из ЖКТ отсутствует эффект насыщения; он достаточно быстро и полно проникает в эпителиальные клетки кишечника, где превращается в тиамин, частично фосфорилирующийся. Биодоступность бенфотиамина в 4–5 раз превышает таковую у тиамина, а по некоторым данным достигает 100%. При назначении бенфотиамина максимальная клонцентрация тиамина в крови в 6–7 раз выше, чем при приеме эквивалентной дозы водорастворимого тиамина, при этом время достижения максимума в 2 раза меньше. Содержание тиамина в эритроцитах в 3 раза более высокое на фоне приема бенфотиамина.
В исследованиях показано, что бенфотиамин значительно увеличивает содержание тиаминпирофосфата, который снижает уровень КПГ. В одном исследовании [15] демонстрируется возрастание тиаминпирофосфата в 120 раз, в другом, проведенном у гемодиализных больных, показано достижение 430% концентрации тиаминпирофосфата, по сравнению с традиционным тиамином [16]. Кроме того, наиболее важным результатом воздействия бенфотиамина является значительное увеличение активности транскетолазы [8,13].
Бенфотиамин
и диабетическая нейропатия
В литературе имеются многочисленные доказательства, полученные в экспериментах на животных и у людей, страдающих сахарным диабетом, свидетельствующие об улучшении функции нервных клеток при воздействии бенфотиамина.
У животных с экспериментальным сахарным диабетом было начато введение бенфотиамина и обычной формы тиамина. Через 6 месяцев исследование нервных клеток показало, что количество КПГ в нервной ткани у животных, получающих бенфотиамин, было на 62% ниже, чем в контрольной группе и оставалось без изменений у крыс, получавших обычную форму витамина [17]. Введение бенфотиамина полностью предотвращало вызванное диабетом повышение КПГ в нервной ткани при высоком уровне гликемии. При этом через 6 месяцев в группе животных, не получающих бенфотиамин, произошло снижение скорости проведения по нерву на 10,5%, а у крыс, получающих пищевую добавку, скорость проведения по нерву не отличалась от здоровых животных.
Исследования, проведенные на человеческом организме, также подтвердили способность бенфотиамина защищать клетки и их белковые составляющие от гипергликемического стресса [18–20]. В целом ряде двойных слепых плацебо–контролируемых исследований показано, что бенфотиамин поддерживает функцию нервных клеток при диабетической невропатии. В одном из исследований [18] бенфотиамин применен в стандартной дозе 320 мг в день в течение первых двух недель, далее 120 мг в день в течение последующих 10 недель исследования (обычно назначаемая терапевтическая доза составляет 320 мг бенфотиамина в день – в 4 приема); эффект изучен в сравнении с группой плацебо. В конце исследования обнаружено, что порог вибрационной чувствительности улучшился на 30% у принимавших бенфотиамин и ухудшился на 5 и 32% в группах плацебо. В этом же исследовании показано, что у лиц, принимающих бенфотиамин, отмечалось статистически достоверное улучшение скорости проведения по нерву в нижних конечностях, когда в группе плацебо этот показатель прогрессивно ухудшался.
В ряде исследований убедительно показана возможность бенфотиамина при длительном приеме приносить значительное облегчение боли при диабетической невропатии [22] (рис. 5). В одном из контролируемых клинических исследований [21] проведено сравнение бенфотиамина (400 мг в день в течение первых трех недель, далее 150 мг в день последующие девять недель) и мега–доз (600 мг в день) обычного тиамина мононитрата. Обе группы пациентов также получали витамины В6 и В12.
При повторном исследовании порога вибрационной чувствительности выяснилось, что состояние нервов улучшилось на 60% более значительно в группе, получающей бенфотиамин по сравнению с плацебо. Эффект препарата не связан ни с уровнем гликемии, ни гликированного гемоглобина, которые оставались во время исследования неизменными.
В рандомизированном исследовании, проведенном О.А. Маркиной [23], включающем 70 больных сахарным диабетом 2 типа и диабетической нейропатией, проведено сравнение активности Мильгаммы (содержащей 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина), стандартных терапевтических доз парентерально вводимых витаминов В1 (100 мг) и В6 (100 мг) и плацебо. Лечение проводилось в течение 6 недель. Оценка эффективности лечения проводилась при помощи оценки субъективных признаков нейропатии (шкала TSS) и объективных проявлений (шкала NIS LL), а также при электронейромиографическом исследовании и анализе вариативности сердечного ритма. В результате исследования выраженность субъективных признаков полиневропатии по шкале NSS уменьшилась во всех группах, включая плацебо. Динамика объективных показателей по шкале NIS LL на фоне плацебо отсутствовала. При приеме Мильгаммы выраженность объективных симптомов полиневропатии уменьшилась почти на 60%, что более чем в 4 раза превышало их динамику при внутримышечном введении препаратов (рис. 6 и 7). Улучшение электромиографических данных и положительная динамика вариативности сердечного ритма отмечалась только на фоне приема внутрь бенфотиаминсодержащего препарата. Прием бенфотиамина (БТ) внутрь обеспечивал не только более высокие концентрации тиамина в гемолизате, чем в плазме (552±53,5 и 411±50,2 нг/мл), но и более высокие концентрации, чем парентерально вводимый водорастворимый тиамина гидрохлорид (270,7±53,1 и 243,2±31,5 нг/мл соответственно).
Таким образом, имеющиеся исследования наметили возможность патогенетического лечения одного из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета – диабетической нейропатии.
Бенфотиамин и другие сосудистые осложнения сахарного диабета
После обнаружения положительного воздействия бенфотиамина на предотвращение гипергликемического стресса возник интерес в плане изучения возможности лечения и других осложнений сахарного диабета. В исследованиях, проведенных на животных, было показано, что бенфотиамин защищает сетчатку у крыс с диабетической ретинопатией путем снижения содержания конечных продуктов гликирования. Продемонстрирована способность повышать содержание транскетолазы на 400% при использовании бенфотиамина и только на 20% – при введении тиамина [24]. Также была обнаружена способность бенфотиамина предотвращать образование бесклеточных (мертвых) капилляров в сетчатке экспериментальных животных вне зависимости от уровня гликемии (рис. 8). При этом были обнаружены не только нормализация КПГ в тканях сетчатки, вызванная бенфотиамином, но и восстановление других важных биохимических параметров, таких как протеинкиназа–Ц и ядерный фактор транскрипции NF–KappaB.
Только что закончено исследование Paul Thornalley [25], проведенное на животных с сахарным диабетом, свидетельствующее о возможной защитной роли бенфотиамина в развитии диабетической нефропатии. В течение 6 месяцев лечения бенфотиамином в стандартных или мега–дозах получены результаты, свидетельствующие о драматическом снижении нарушений почечной функции, отдаления начала периода гиперфильтрации и потери альбумина с мочой на 76%.
Таким образом, полученные к настоящему время результаты по использованию бенфотиамина при лечении и для предотвращениия осложнений сахарного диабета, вселяют некоторый оптимизм о перспективной возможности расширения показаний к его использованию, как средства патогенетического лечения диабетических сосудистых осложнений.

Литература
1. Kume S, Take/a M, Mori T, Araki N, Suzuki H, Horiuchi S, Kodama T, Miyauchi Y, Takahashi K. Immunohistochemical and ultrastructural detection of advanced glycation end products in ath erosclerotic lesions of human aorta with a novel specific monoclonal antibody. Am J Pathol. 1995 Sep; 147(3):654–67
2. Kanauchi M, Tsujimoto N, Hashimoto T. Advanced glycation end products in nondiabetic patients with coronary artery disease. Diabetes Care. 2007 Sep/24(9J:7620–3.
3. Thornalley PJ. Glycation in diabetic neuropathy: characteristics, consequences, causes, and therapeutic options. Int Rev Neurobiol. 2002; 50–.37–57.
4. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001 Dec 73/4J4(6865J:873–20. 5. Viberti G, Slama G, Pozza G, Czyzyk A, Biious RW, Gries A, Keen H, Fuller JH, Menzinger G. Early closure of European Pimagedine trial. Steering Committee. Safety Committee. Lancet. 1997 Jul 7 9/350(907 2J.–2 7 4–5. 6. Singh R, Bare/en A, Mori T, Bei/i’n L Advanced glycation end–products: a review. Diabetologia. 2001 Feb;44(2)–.l 29–46.
7. Booth AA, Khalifah RG, Hudson BG. Thiamin pyrophosphate and pyridoxamine inhibit the for mation of antigenic advanced glycation end–products: comparison with aminoguanidine.Biochem Biophys Res Commun. 1996 Mar 7/220(7): J 73–9.
8. Loew D. Pharmacofcinefics of fhiamine derivatives especially of benfotiamine. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996 Feb;34(2):47–50.
9. Fujiwara M, Watanabe H, Matsui K. Allithiamine, a newly found derivative of vitamin Bl. J Biochem. 7954 Jan/47 (7J.–29–39.
10. Davis RE, Icke GC. Clinical chemistry of thiamin. Adv Clin Chem. 7983/23:93–740.
11. Baker H, Thomson AD, Frank O, Leevy CM. Absorption and passage of fat– and water–soluble thiamin derivatives into erythrocytes and cerebrospinal fluid of man. Am J Clin Nutr. 1974 Jul;27(7):676–80.
12. Gleiter CH, Schreeb KH, Freudenthaler S. Comparative bioavailability of two vitamin Bl preparations: Benfotiamin and thiamin mononitrate. In Gries FA, Federlin K. Benfotiamin in the Therapy of Polyneuropathy. New York: Georg Thieme Verlag, 7998/29–33.
13. Grefo A, Bi’fsch R. Comparative bioavailability of various thiamin derivatives after oral
administration. Int J Clin Pharmacol Ther. 7998 Apr/36(4).–276–27.
14. Bitsch R. Lipidlosliche thiaminederivate. Deutsche Apotheker Zeitung. 1989; 1 29:
65–8. Cited by (69,73).
15. Heinrich HC. Thiamin– und folsauremangel bet chronischem alkoholismus, eisen– und cobalaminmangel be/ veganischer erndhrung. frndhrungs–Umschau. 7990;37:594–607.
16. Frank T, Bitsch R, Maiwald J, Stein G. High thiamin diphosphate concentrations in erythrocytes can be achieved in dialysis patients by oral administration of Benfotiaminntiamine. fur J Clin Pharmacol. 2000 Jun;56(3):251–7.
17. Hammes HP, Bretzel RGt Federlin K, Horiuchi S, Niwa T, Stracke H, Benfotiamin inhibits the formation of advanced glycation endproducts in diabetic rats. Diabetologia. 1998 Aug;41(Supp 1):A301(1164).
18. Stracke H, Lindemann A, Federlin K. A Benfotiamin–vitamin В combination in treatment of diabetic pol/neuropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996;104(4):31 1–6.
19. Haupt E, Ledermann H, Kopcke W. Diabetic polyneuropathy: the effectiveness of Benfotiamin in Pain. In Gries FA, Federlin K. Benfotiamin in the Therapy of Polyneuropathy. New York: Georg Thieme Verlag, 1998;61–4.
20. Ledermann H, Wiedey KD. Treatment of manifest diabetic polyneuropathy. Therapeutic effect of a neurotropic vitamin В1–В6–В12 combination. Therapiewoche. 1989;39(20): 1445–9.
21. Simeonov S, Pavlova M, Mitkov M, Mincheva L, Troev D. Therapeutic efficacy of
«Milgamma» in patients with painful diabetic neuropathy. Folia Med (Plovdiv).1997;39(4):5–10.
22. Jermendy G. Diabetic polyneuropathy: results of an open multicenter study. In Gries FA, Federlin K. Benfotiamin in the Therapy of Polyneuropathy. New York: Georg Thieme Verlag, 1998;71–6.
23. Маркина О.А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии.
24. Hammes HP, Du X, Edelstein D, Taguchi T, Matsumura T, ju Q, Lin J, Bierhaus A, Nawroth P, Hannak D, Neumaier M, Bergfeld R, Giardino I, Brownlee M. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental retinopathy. Nat Med. 2003 Mar, –9(3): 294–9.
25. http: //www.jdrf.org.uk/projects/thornalley.htm