Новые возможности применения лефлуномида при ревматоидном артрите – ранняя и комбинированная терапия

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Рубрика: Общие статьи

Ревматоидный артрит (РА) – частое хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением суставов, распространенность которого в популяции колеблется от 0,5 до 1,0% [1]. Согласно официальной статистике в Российской Федерации в 2002 году зарегистрировано 280 тыс. пациентов, страдающих достоверным ревматоидным артритом (260 тыс. взрослых и 20 тыс. детей и подростков), из которых более 26 тыс. впервые заболевших [2]. Через 10–15 лет от начала болезни примерно 90% пациентов теряют трудоспособность, а треть становятся полными инвалидами. В Российской Федерации средний возраст пациентов с РА, выходящих на инвалидность, составляет 48 лет и более 25% пациентов нуждаются в дорогостоящем консервативном или оперативном (эндопротезирование суставов) лечении.


Основу патогенеза РА составляет сложное недостаточно изученное сочетание генетически детерминированных и приобретенных дефектов («дисбаланс») нормальных (иммуно)регуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы [3]. Патофизиологическими исходами РА являются воспаление, боль, деструкция тканей, нарушение процессов репарации тканевого повреждения суставов и других органов–мишеней, склонность к развитию атеросклеротического поражения сосудов и остеопороза [4,5].
По современным представлениям целью фармакотерапии РА является достижение полной (или хотя бы частичной) ремиссии. Для достижения этой цели лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) должно начинаться как можно раньше, желательно в течение первых 6–х месяцев от начала болезни [6–10].
Лефлуномид – новое лекарственное средство (ЛС) с противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, которое специально разрабатывалось для лечения РА, обладает всеми свойствами (критерии OMERACT) современного БПВП [11,12]. Напомним, что по химической структуре лефлуномид – низкомолекулярное (270 аминокислот) синтетическое производное изоксазола, который в организме человека быстро трасформируется в активный метаболит – малононитриламид (А 77 1726), который получил название «терилефлуномид» (составляет более 95% препарата, присутствующего в кровяном русле).
Высокая эффективность и низкая токсичность лефлуномида при РА убедительно продемонстрирована в нескольких рандомизированных контролируемых [13–20] исследованиях, а затем и в процессе применения препарата в клинической практике [21,22]. Это определяется уникальными молекулярными механизмами противовоспалительной и иммуномодулируюшей активности терифлуномида, которая реализуется на нескольких основных уровнях [23–25] (рис. 1).
Материалы, касающиеся результатов клинических испытаний лефлуномида и тактики его применения при РА, суммированы в наших предыдущих публикациях [23,26] и обзорах других авторов [27,28].
Учитывая современные концепции фармакотерапии РА, перспективы применения лефлуномида при «раннем» РА заслуживают специального обсуждения. Теоретическим обоснованием для применения лефлуномида при «раннем» РА является его способность ингибировать остеокласт – опосредованную костную резорбцию [29] и взаимодействие Т–лимфоцитов с «антигенпрезентирующими» клетками на ранних стадиях иммунного ответа [30], а также очень быстрым началом действия. При назначении лефлуномида клинический эффект развивается уже через 4 недели и сохраняется, судя по всем компонентам индекса ACR и концентрации С–реактивного белка (СРБ), по крайней мере, в течение 5 лет [31]. Примечательно, что к 4 месяцу терапии подавление воспаления синовиальной оболочки (по данным МРТ с усилением гадолинием) на фоне лечения лефлуномидом выражено в большей степени, чем метотрексатом [32].
Специальных исследований эффективности лефлуномида при «раннем» РА до сих пор не проводилось. Тем не менее ретроспективый анализ материалов контролируемых испытаний, в которые вошли пациенты с длительностью РА менее 2–х лет, позволил сделать следующие основные выводы [33]. В исследовании MN301 через 6 мес. терапии ответ по критерию ACR50 наблюдался у 45,7% получавших лефлуномид, у 38,8% пациентов, получавших сульфасалазин, и только у 22,2% в группе плацебо (лефлуномид vs. плацебо, p=0,036). В исследовании US301 через 12 мес. ответ по критерию ACR50 имел место у 34,8% получавших лефлуномид, 23,3%, получавших метотрексат, и ни у кого в группе плацебо (лефлуномид vs. плацебо, p=0,0006). На фоне лечения лефлуномидом отмечено более выраженное замедление прогрессирования деструкции суставов и снижение концентрации СРБ, чем в группе плацебо. В исследовании 3012 сравнивалась эффективность лефлуномида у пациентов, которые получали метотрексат (n=127), с пациентами, которые никогда не получали метотрексат (n=272). Установлено, что эффективность лефлуномида выше у пациентов, которые начали лечения РА с лефлуномида, чем у тех, которым лефлуномид назначали после предшествующей терапии метотрексатом (рис. 2) [34].
Эти данные позволяют рассматривать лефлуномид в качестве препарата «первого ряда», особенно у пациентов с клинико–лабораторными и инструментальными предикторами неблагоприятного прогноза (рис. 3). Это нашло свое отражение в недавно опубликованных рекомендациях Французского общества ревматологов [35] и Ассоциации ревматологов России [36].
Другое важное направление фармакотерапии РА – комбинированное применение БПВП [37–41], поскольку монотерапия не всегда эффективно контролирует деструкцию суставов и редко индуцирует развитие ремиссии. Концепция комбинированной терапии основана на том, что БПВП могут обладать комплементарными механизмами действия, которые обеспечивают более мощное воздействие на патогенетические механизмы ревматоидного воспаления. Учитывая различия молекулярных механизмов действия лефлуномида и метотрексата (МТ), комбинированная терапия этими препаратами у пациентов, «не отвечающих» на монотерапию МТ (и наоборот), теоретически хорошо обоснована [42–44].
По данным многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования (n=263), в котором 130 пациентов (группа 1) получали лефлуномид и МТ, а 133 – МТ и плацебо (группа 2), через 24 недели клинический эффект (ACR 20%) в первой группе (46,2%), был достоверно выше, чем во второй (19,5%) (p<0,001) [45]. Общая частота прерывания лечения и побочных эффектов в сравниваемых группах была примерно сходной. Хотя у пациентов, получавших лефлуномид, увеличение концентрации АСТ и АЛТ наблюдалось чаще, чем в контрольной группе, у подавляющего большинства из них наблюдалась нормализация ферментов, без изменения дозы препаратов. В открытой фазе этого исследования (длительность 24 нед.) пациенты 1 группы продолжили прием МТ и лефлуномида, а пациентам 2 группы вместо плацебо был назначен лефлуномид. У пациентов 1 группы сохранялось улучшение, достигнутое в течение предыдущих месяцев комбинированной терапии, а у пациентов 2 группы наблюдался эффект, сопоставимый с тем, который имел место у пациентов первой группы. Частота побочных эффектов на фоне комбинированной терапии постепенно снижалась в течение последующих 6 мес. терапии, а частота гиперферментемии уменьшалась в группе пациентов, не получавших «насыщающую» дозу лефлуномида [46].
Сходные результаты были получены в открытом исследовании [47] (продолжительность 40 нед.), в котором оценивалась эффективность комбинированной терапии МТ и лефлуномидом у пациентов с недостаточной эффективностью монотерапии лефлуномидом. В исследование вошло 103 пациента, которым в качестве «первого» БПВП был назначен лефлуномид по стандартной схеме. Через 16 недель пациентам, у которых сохранялась активность заболевания, был назначен МТ (7,5–20 мг/сут.) в течение последующих 24 нед. К концу 40–й недели эффективность лечения у пациентов, «ответивших» на монотерапию лефлуномидом, и у пациентов, получающих комбинированную терапию лефлуномидом и МТ, была сходной. Данные длительных открытых исследований подтверждают хорошую безопасность комбинированной терапии [48,49]. Все 72,4% пациентов, которые принимали лефлуномид в течение первых 6 мес., продолжили прием препарата в течение последующих 24 мес. [48]. Результаты 5–летней терапии свидетельствуют об отсутствии нарастания частоты серьезных побочных эффектов у пациентов, получающих комбинированную терапию МТ и лефлуномидом, по сравнению с монотерапией лефлуномидом [49]. В то же время необходимо подчеркнуть, что хотя достоверного нарастания частоты побочных эффектов у пациентов, получающих комбинированную терапию, не отмечено, у этой группы пациентов все же чаще отмечалось нарушение функции печени, а также увеличение риска цитопении [50]. Очевидно, что пациенты, получающие комбинированную терапию МТ и лефлуномидом, нуждаются в более тщательном мониторинге токсических реакций.
В настоящее время накоплены данные о перспективах применения лефлуномида в комбинации с биологическими агентами, в первую очередь инфликсимабом (химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли (ФНО)–a). Полагают, что блокада инфликсимабом ФНО–a, который синтезируется активированными Т–клетками и моноцитами/макрофагами, предотвращает активацию антиген–специфических Т–лимфоцитов и тем самым потенциирует антипролиферативный и противовоспалительный эффекты лефлуномида. Хотя специальных плацебо–контролируемых исследований эффективности комбинированной терапии лефлуномидом и инфликсимабом до сих пор не проводилось, предварительные результаты свидетельствуют о том, что эта терапия может быть даже более эффективной, чем МТ и инфликсимабом (табл. 1) [51].
В целом анализ материалов, касающихся комбинированной терапии лефлуномидом и инфликсимабом, и результаты опроса ревматологов 12 стран Европы позволили сделать следующие выводы и рекомендации:
• Комбинированная терапия лефлуномидом и инфликсимабом весьма эффективна, хорошо переносится и может быть хорошей альтернативой лечения у пациентов, у которых имеются противопоказания для назначения метотрексата или неадекватный «ответ» на комбинированную терапию метотрексатом и инфликсимабом.
• Переносимость комбинированной терапии не отличается от переносимости монотерапии лефлуномидом.
• При высоком риске побочных эффектов целесообразно проводить более тщательный мониторинг побочных реакций. К факторам риска побочных эффектов относятся плохая переносимость терапии БПВП в анамнезе, высокое значение индекса HAQ, наличие внесуставных проявлений, а также сопутствующих заболеваний (коморбидность).
• Учитывая отсутствие РКИ, перед назначением терапии пациенты должны быть детально проинформированы о ее достоинствах и недостатках.
• В настоящее время комбинированная терапия наиболее целесообразна у пациентов, не отвечающих на монотерапию лефлуномидом (и другими БПВП) и при быстром прогрессировании деструкции суставов.
• Комбинированная терапия должна назначаться с осторожностью при наличии у пациентов поражения печени, артериальной гипертензии и других заболеваний сердечно–сосудистой системы.
• Стратегия комбинированной терапии – прием лефлуномида в дозе 20 мг/сут., при риске развития побочных эффектов – 10 мг/сут. с последующим увеличением дозы лефлуномида до 20 мг/сут.
Таким образом, раннее назначение лефлуномида [62] и комбинированная терапия лефлуномидом и инфликсимабом [51] может иметь важное значение для улучшения прогноза у пациентов с тяжелым РА.

Литература
1. Gabriel SE. The epidemiology of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Аmer 2001;27: 269–281
2. Государственный доклад «О состоянии здоровья населения Российской федерации в 2002 году». Москва ГЭОТАР–МЕД, 2003, 100 с.
3. El–Gabalawy HD, Lipsky PE. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum, 2002:4 (suppl 3): S297–S301
4. Choy EH, Panayi CS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907–16.
5. Ferestein GS. The T cell cometh: interplay between adaptive immunity and cytokine networks in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 2004; 114: 471–4.
6. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M., Kalden J.R., Schiff M.H., Smolen J.S. Early refferal recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 290–297.
7. Breedveld FC and Kalden JR. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis, 2004; 63; 627 – 633
8. O`Dell JR. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2004; 350: 2591–2602
9. Smolen JS, Sokka T, Pincus T. A proposed treatment algoritm for rheumatoid arthritis: aggressive therapie, methotrexate, and quantitative supervision, Clin Exp. Rheumatol 2003; 21 (Suppl 31): S209–S210.
10. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Раациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Москва. Издательство «Литтера», 2003.
11. OMERACT IV. Outcome measures in rheumatology: cancum, Mwxici, April 16–20. 1998. J Rheumatology 1999; 26: 459–507.
12. Olsen NJ, Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2004: 350: 2167–2179
13. Cohen S, Cannon G, Schiff M, et al. Two–year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilisation of leflunomide in the treatment of Rheumatoid Arthritis Investigator Group. Arthritis Rheum 2001; 44: 44: 1984–1992.
14. Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon G, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared to placebo and methotrexate. Arch. Intern. Med. 1999; 159: 2542–50.
15. Kalden JR, Scott DL, Smolen JS, et al. Improved functional ability in patients with rheumatoid arthritis – long–term treatment with leflunomide versus sulfasalazine. European Leflunomide Study Group. J Rheumatol 2001; 28: 1983–1991.
16. Еmery P, Breedveld FC, Lemmel EM, Kaltwasser JP, Dawes PT, G?m?r B, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000; 39: 655–65.
17. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Loew–Friedrich I, et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double–blind, randomised, multi–centre trial. Lancet 1999;353:259–66
18. Scott DL, Smolen JS, Kalden JR, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide, two year follow up of a double–blind, placebo controlled trial versus sulfasalasine. Ann Rheum Dis 2001; 60: 913–923.
19. Smolen JS, Emery P, Kalden JR et al. The efficacy of leflunomide monotherapy in rheumatoid arthritis: towards the goals of disease modifying antirheumatic drug therapy. J Rheumatol 2004; 31: Suppl. 7: 13020.
20. Osiri M, Shea B, Robinson V, et al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis. J Rheumatol 2003; 30: 1183–1190.
21. Балабанова РМ, Маколкин ВИ, Шостак НА, Чичасова НВ и др. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на ранних этапах базисной терапии лефлюномидом. Терапевт архив 2004; 5: 28–32
22. Чичасова НВ, Бродецкая КА, Иголкина ЕВ, Иммаметдинова ГР, Насонов ЕЛ. Опыт применения лефлуномида (препарата Арава) у больных активным ревматоидным артритом. РМЖ 2005; 13 (8); 518–524
23. Решетняк ДВ, Насонов Е.Л. Новые направления лечения ревматоидного артрита: механизмы действия и клиническая эффективность лефлюномида. Научно–практическая ревматология 2001; 5:39–45
24. Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, et al. Mechanism of action for leflunomide in rheumatoid arthritis. Clin Immunol 1999; 93: 198–208.
25. Breedveld FC, Dayer J–M. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000; 59: 841–9.
26. Насонов ЕЛ, Чичасова НВ, Чижова КА. Перспективы применения лефлуномида в ревматологии. РМЖ 2004; 20: 1147–1151
27. Kremer JM, Cannon GW. Benefit/risk of leflunomide in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2004; 22 (Suppl. 35): S95–S100
28. Maddison P, Kiely P, Kirkham B, et al. Leflunomide in rheumatoid arthritis: recommendations through a process of consensus. Rheumatology 2005; 44: 280–286
29. Urushibara M, Takayanagi H, Koga T, et al. The antirheumatic drug leflunomide inhibits osteoclastogenesis by interfeing with receptor activator of NF–kB ligand–stimulated induction of nuclear factor of activated T cells c1. Arthritis Rheum 2004; 50: 794–804.
30. Zeyda M, Potlitsch M, Geyeregger R, et al. Disruption of the interaction of T cells with antigen–presenting cells by the active leflunomide metabolite teriflunomide. Involvement of impaired integrin activation and immunologic synapse formation. Arthritis Rheum 2005; 52: 2730–2739.
31. Kalden JR, Schattenkirchner M, Sorensen H et al. The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five–year followup study. Arthritis Rheum 2003; 48:1513–20.
32. Reece RJ, Kraan MC, RadejenovicA et al. Comparative assessment of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis, by dynamic enhanced magnetic resonance imaging. Arthritis Rheum 2002; 46: 366–72.
33. Smolen J, Breedveld F, Strand S, Kalden J, Cohen S, Emery P. Efficacy of leflunomide in DMARD–naive patients with early RA. Ann Rheum Dis 2002; Abstract Eular.
34. Combe B, Oed C. Higher efficacy of Leflunomide in methotrexate–naive patients. Ann Rheum Dis 2003; Abstract Eular.
35. Loet X, Bertelot JM, Cantagrei A, et al. Clinical practice decision tree for the choice of the first disease–modifying anti–rheumatic drug for very early rheumatoid arthritis; 2004 proposal of the French Society of Rheumatology. Ann Rheum Dis 2005; doi;10.1136/ard.
36. Ревматология. Клинические рекомендации. По редакцией Е.Л.Насонов, Издательство «ГЭОТАР», 2005.
37. Verhoven AC, Boers M, Tugwell P. Combination therapy in rheumatoid arthritis: Updated systematic review. Br J Rheumatol 1998; 37: 612–9.
38. Pincus T, O’Dell JR, Kremer JM. Combination therapy with multiple disease–modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: A preventive strategy. Ann Intern Med 1999; 131: 768–74.
39. O`Dell J. Rheumatoid arthritis initial therapy: unanswered question? J Rheumatol 2005; 32 (Suppl): 14–16
40. Gossec L, Dougados M. Combination therapy in early rheumatoid arthritis. Clin Exp. Rheumatol 2003; 21: (Suppl 31): S174–S178
41. Suresh E, Lambert CM. Combination treatment strategies in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1252–1256
42. Kremer JM. Methotrexate and leflunomide; Biochemical basis for combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1999; 29: 14–26.
43. Weinblat ME, Kremer JM, Coblyn J, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Artritis Rheum 1999; 42: 1322–1338.
44. Kalden JR, Smolen JS, Emery P, et al. Leflunomide in combination therapy. J Rheumatol 2004; 31 (Suppl): 25–30
45. Kremer I, Genovese M, Cannon G, et al. Concominant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of metotrexate, A randomized, double–blind, placebo–controlled trial. Ann Intern Med 2002; 137: 726–733.
46. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GM, et al. Combination leflunomide and methotrexatr (MTX) therapy for patients with active rheumatoid arthritis failinf MTX monotherapy; open–label exyension of a randomized, double–blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004; 31: 1521–1531.
47. Cohen S, Schiff M, Weaver A, et al. Leflunomide (LEF) as initial therapy with methotreaxate (MTX) added for rheumatoid arthritis patients with active disease. Arthritis Rheum 2002; 46 (Suppl): S352
48. Chung C, Mallon C, Spady B, Russel AS, Maksymowych WP. Survival analysis of treatment wiyh leflunomide, combination leflunomide/methotrexate, and infliximab for rheumatoid arthritis. 68th Annual Meeting of the American College of Rheumatology. 2003; 793 (abst).
49. Ta KT, Cartwright V, Michaud K, Woolfe F. Safety data comparing combination therapy of leflunomide plus methotrexat to keflunomide alone; a five–year prospective study. The 69th Annual Meeting of the American College of Rheumatology 2004; 388 (poster)
50. Chan J, Sanders DC, Pilans PI, Leflunomide–associated pancitopenis with or without methotraxate, Ann Pharmacother 2004; 38: 1206–1211
51. Kalden JR, Antoni C, Alvaro–Gracia JM, et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: 1620–1631
52. Hansen KE, Cush J, Singhal A, et al. The safety and efficacy of leflunomide in combination with infliximab in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 51: 228–232.
53. Patel S, Bergen W, Kraemer A, Keenan GF. Efficacy and safety of remicade (infliximab) plus arava (leflunomide) in rheumatoid arthritis (RA) [abstract]. Arthritis Rheum 2001; 44 Suppl:S84.
54. Perdriger A, Combe B, Kuntz JL, et al. A French multicenter retrospective study on the efficacy and safety of infliximab in association with DMARDs other than methotrexate. Ann Rheum Dis 2004; 50 (Suppl.):488
55. Godinho F, Godfrin B, El Mahou S, Navaux F, Zabraniecki L, Cantagrel A. Safety of leflunomide plus infliximab combination therapy in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2004; 22:328–30.
56. Ortiz Garcia AM, Gonzalez–Alvaro I, Rosello Pardo R, Carmona L, Fabregas Canales MD, Monteagudo Saez I. Infliximab and leflunomide study group. Effectivines and safety in infliximab combined with leflunomide in chronic polyarthritis.. Clin Exp. Rheumatol. 2004; 22: 790
57. Kiely PD, Johnson DM. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an open–label study. Rheumatology Oxford 2002;41:631–7.
58. Struppler CI, Thies W, Schattenkirchner M, Kellner H. Safety and efficacy of leflunomide and infliximab in rheumatoid arthritis (RA) patients [abstract]. Ann Rheum Dis 2002; 61:S388.
59. Bingham SJ, Buch MH, Kerr MA, et al. Induction of antinuclear antibodies in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and leflunomide. Arthritis Rheum 2004; 50: 4072–4073.
60. Flendrie M, Creemers MC, Welsing PM, van Riel PL. The influence of previous and concomitant leflunomide on the efficacy and safety of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis; a longitudinal observational study. Rheumatology Oxford 2005; 44:472–8.
61. Antoni C, Manger B. Treatment of psoriatic arthritis with TNF alpha–antagonists. Z Rheumatol 2003; 62:235–9.
62. Dayer J–M, Cutolo M. Is there a rationate to using leflunomide in early rheumatoid arthritis/ Clin Exp Rheumatol 2004; 23: 404–412

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak