string(5) "19172"

Основные факты были получены в четырех наиболее крупных клинических испытаниях, включавших широкий круг больных с различными клиническими вариантами ИМ, как с подъемами сегмента ST на ЭКГ, так и без них (табл. 1) [1–4]. При этом первая доза иАПФ назначалась в пределах 36 часов после начала симптомов, лечение продолжалось на протяжении 4–6 недель (за исключением исследования CONSENSUS II с более длительным сроком применения препарата). При совокупном анализе индивидуальных данных 98496 больных оказалось, что общая смертность в ближайшие 30 суток в группах иАПФ (7,11%) достоверно ниже, чем в группах контроля (7,59%), что соответствует уменьшению риска на 7% (95% границы доверительного интервала [ДИ] 2–11%, р=0,004) и предотвращению 4,8 смертельных исходов на каждую 1000 леченных (95% ДИ 1,5–8,0) [5]. Положительное влияние иАПФ было достоверным уже в первые сутки ИМ, когда удалось предотвратить 1,9 смертельный исход на каждую 1000 леченных, и эффект продолжал нарастать со 2 по 7–е сутки, когда было предотвращено еще 2,2 смертельных исхода на каждую 1000 леченных. Очевидно, эти факты свидетельствуют о целесообразности как можно более раннего начала лечения ИМ с помощью иАПФ. Однако, с другой стороны, задержка назначения иАПФ в пределах 24–36 ч после появления симптомов заметно не сказывалась на выраженности их воздействия на смертность. Это указывает на возможность немного отсрочить начало применения препаратов этой группы без серьезной потери эффективности в случаях, когда в остром периоде заболевания есть относительные противопоказания для начала титрования дозы, а также свидетельствует о целесообразности их использования у сравнительно поздно поступивших больных.
В целом на столь широком контингенте больных ИМ положительное влияние раннего применения иАПФ на смертность оказалось небольшим. Однако при анализе подгрупп оказалось, что при наличии свидетельств обширного поражения миокарда (повторный ИМ, передний ИМ, симптомы сердечной недостаточности, тахикардия) и других факторов риска неблагоприятного течения заболевания, эффективность вмешательства заметно выше (табл. 2). Вместе с тем у больных в возрасте >75 лет, а также при систолическом АД <100 мм рт.ст. благоприятного воздействия на смертность отмечено не было. Однако с достаточной надежностью оценить эффективность иАПФ здесь не представлялось возможным из–за небольшого количества изученных больных.
При учете результатов отдельных клинических испытаний достоверное положительное влияние на смертность в ближайший месяц было продемонстрировано только в наиболее крупных исследованиях GISSI–3 и ISIS–4. В исследовании CCS–1, выполненном в Китае, имелась аналогичная тенденция, но различия между группами не достигали статистической значимости. К возможным причинам можно отнести меньшее количество, а также несовпадение контингентов изученных больных. Тем не менее нельзя не заметить, что целевая доза каптоприла в исследовании CCS–1 (12,5 мг 3 раза/сут.) была ниже, чем в исследовании ISIS–4 (50 мг 2 раза/сут.). Какую это сыграло роль, не понятно, однако это аргумент явно не в пользу применения слишком низких доз иАПФ в раннем лечении ИМ. В отличие от указанных трех клинических испытаний, в исследовании CONSENSUS II имелась тенденция к увеличению смертности в группе больных, получавших иАПФ, что стало причиной преждевременного прекращения изучения [2]. Причина такого результата окончательно не ясна. Определенную роль могла сыграть особенность использования иАПФ (первоначальное внутривенное введение фиксированной дозы длительнодействующего препарата), способствовавшая достаточно частому возникновению артериальной гипотензии, особенно у пожилых [6–8]. Однако полученный результат мог быть следствием случайности, поскольку размеры исследования оказались небольшими. Однако как бы то ни было внутривенное введение иАПФ в первые 24 часа от начала ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ в настоящее время считается противопоказанным из–за угрозы артериальной гипотензии (с возможным исключением для больных с рефрактерной артериальной гипертензией) [8].
По совокупным данным, раннее применение иАПФ способствовало более редкому возникновению не смертельной сердечной недостаточности (14,6% в группах вмешательства против 15,2% в группах контроля, р=0,01), причем эффект достигался в первую неделю заболевания. Использование иАПФ не сказалось на частоте рецидивов ИМ и инсульта, но сопровождалось более высокой частотой возникновения стойкой артериальной гипотензии, а также небольшим, но достоверным увеличением частоты кардиогенного шока и атриовентрикулярных блокад высокой степени (табл. 3). Однако клиническую значимость этих событий, в основном возникавших в первую неделю лечения, не стоит переоценивать, поскольку они не сказались на способности иАПФ уменьшать смертность и частоту возникновения несмертельной сердечной недостаточности в те же сроки заболевания. На фоне применения иАПФ чаще ухудшалась функция почек, однако увеличения числа случаев тяжелой почечной недостаточности отмечено не было, а события отмечались достаточно редко, примерно с одинаковой частотой в первую неделю лечения и в оставшийся срок приема иАПФ. В абсолютном выражении стойкая артериальная гипотензия чаще возникала у больных >75 лет и при исходно низком систолическом АД (<100 мм рт.ст.), а дисфункция почек – у больных >75 лет.
Эффективность и безопасность раннего применения иАПФ у больных ИМ передней локализации, у которых с учетом приведенных выше данных можно ожидать большей пользы вмешательства, изучалась в многоцентровом двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании SMILE, выполненном в Италии (табл. 1) [9]. У 1556 человек <80 лет титрование дозы иАПФ зофеноприла начиналось в первые 24 часа после начала заболевания. Подъемы сегмента ST на ЭКГ отмечались в 66% случаев, однако обязательным условием являлось отсутствие тромболитической терапии (из–за позднего поступления или наличия противопоказаний). Через 6 недель сумма случаев смерти и тяжелой сердечной недостаточности была достоверно ниже в группе зофеноприла (7,1 против 10,6% в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению риска на 34% при 95% ДИ от 8 до 54%, р=0,018). При этом риск возникновения тяжелой сердечной недостаточности уменьшился почти наполовину (на 46%, р=0,018). Хотя небольшие размеры клинического испытания не позволяли оценить влияние вмешательства на общую смертность, у получавших зофеноприл отмечена тенденция к уменьшению риска этого события (на 25%; р=0,19), заметная уже в первые 24 ч после начала лечения. Она стала достоверной при продлении наблюдения до 1 года: в эти сроки заболевания смертность в группе зофеноприла составила 10,0%, в группе плацебо 14,1%, что соответствует достоверному снижению риска на 29% при 95% ДИ от 6 до 51% (р=0,011). При этом после окончания 6–недельного двойного слепого периода исследования по 26% больных в каждой из групп продолжали принимать иАПФ. Таким образом, очевидно, что у больных достаточно высокого риска (передний ИМ, отсутствие реперфузионного лечения) положительное влияние 6–недельного использования иАПФ, начатого в первые сутки заболевания, не утрачивается на протяжении ближайшего года. Аналогичная закономерность отмечена в исследовании ISIS–4, выполненного на значительно большем количестве больных с различными вариантами ИМ [3]. Хотя снижение АД <100 мм рт.ст. в целом чаще отмечалось в группе зофеноприла (17,1 против 8,9% у получавших плацебо, р<0,001), прием первой дозы препарата был с этой точки зрения достаточно безопасен (не приводил к увеличению частоты возникновения артериальной гипотензии). Таким образом, закономерности, выявленные в исследования SMILE, соответствуют результатам более крупных клинических испытаний иАПФ в ранние сроки ИМ.
Имеется свидетельство, что при сопоставимой эффективности применение зофеноприла у больных ИМ <75 лет, недавно подвергшихся тромболитической терапии, может быть безопаснее, чем использование лизиноприла [10]. В 6–недельном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании SMILE–2, включавшем 1024 больных, эти иАПФ назначали в интервале от 90 минут до 12 часов после окончания тромболитической терапии при отсутствии тяжелой артериальной гипертензии (систолическое АД >200 мм рт.ст., диастолическое АД >115 мм рт.ст.), существенного нарушения функции почек (креатинин >2,1 мг/дл и/или документированная протеинурия >500 мг/сут.), а также основных факторов риска возникновения артериальной гипотензии при использовании вазодилататоров (систолическое АД <100 мм рт.ст., гемодинамически значимое поражение клапанов сердца, применение высоких доз фуросемида в ближайшие 24 часа). Режим титрования доз был более медленным, чем в проведенных ранее исследованиях: зофеноприл 7,5 мг 2 раза/сут. первые двое суток, затем 15 мг 2 раза/сут. на 3–и и 4–е сутки, далее 30 мг 2 раза/сут.; лизиноприл 2,5 мг 1 раз/сут. первые двое суток, затем 5 мг 1 раз/сут. на 3 и 4–е сутки, далее 10 мг 1 раз/сут. Частота возникновения стойкой артериальной гипотензии (систолическое АД <90 мм рт.ст. при двукратном измерении с интервалом, как минимум, 1 час), по мнению исследователей, связанной с применением иАПФ, оказалась несколько ниже у получавших зофеноприл (6,7 против 9,8% в группе лизиноприла, р=0,048). Данная закономерность была отмечена при учете событий в первые 48 часов (период титрования дозы) и начиная с 5–х суток от начала лечения (3,2 против 5,8%, р=0,031, и 4,4 против 7,7%, р=0,017, соответственно). По смертности и частоте серьезных сердечно–сосудистых осложнений группы достоверно не различались.
Таким образом, очевидно, что наибольшую пользу от назначения иАПФ с первых суток ИМ (как с подъемами сегмента ST, так и без них) получают больные с обширным (передним) ИМ, свидетельствами существенной сократительной дисфункции левого желудочка (включая клинические проявления сердечной недостаточности), сохраняющейся артериальной гипертензией, сахарным диабетом. При этом максимальное влияние на общую смертность и частоту возникновения несмертельной сердечной недостаточности ожидается в первую неделю после начала лечения. Основными факторами, ограничивающими применение иАПФ и возможность увеличения доз, являются артериальная гипотензия и ухудшение функции почек. В наибольшем внимании нуждаются больные >75 лет, для которых нет данных о положительном влиянии вмешательства на смертность в ближайший месяц и у которых выше частота возникновения осложнений. Стандартными противопоказаниями для использования иАПФ являются двусторонний стеноз почечных артерий, аллергические реакции, беременность. При отборе больных для раннего применения иАПФ следует также учитывать, что лица с сохраняющейся выраженной артериальной гипотензией (систолическое АД ниже 90–100 мм рт.ст.), кардиогенным шоком, гиповолемией (в том числе связанной с использованием высоких доз мочегонных), а также существенным нарушением функции почек в проведенные крупные клинические исследования не включались. Разумным представляется мнение экспертов Американских коллегии кардиологов и ассоциации сердца, предлагающих начинать титрование дозы иАПФ после окончания фибринолитической терапии и стабилизации АД [8]. Возможное исключение из этого правила – рефрактерная артериальная гипертензия.
Вместе с тем общим недостатком исследований с ранним применением иАПФ при ИМ является их короткая продолжительность. И хотя есть указания, что положительное влияние даже такого краткосрочного лечения может сохраняться, по крайней мере, на протяжении ближайшего года [3,8], в настоящее время очевидно, что у больных с существенной сократительной дисфункцией левого желудочка (преходящая или сохраняющаяся сердечная недостаточность и/или застой в легких по данным рентгенографии, ФВ <40%, индекс сократимости <1,2) продление применения иАПФ обеспечивает дополнительное благоприятное влияние на смертность [11]. При этом положительные результаты были получены в достаточно крупных плацебо–контролируемых исследованиях с применением каптоприла с целевой дозе 50 мг 3 раза/сут., рамиприла в целевой дозе 5 мг 2 раза/сут. и трандолаприла в целевой дозе 4 мг 1 раз/сут. [12–14]. Титрование дозы иАПФ в них начиналось с 3–16–х суток ИМ, благоприятное воздействие на смертность отмечено в ближайшие 6 недель и продолжало нарастать на протяжении 4 лет. Аналогичная закономерность отмечена и в исследованиях с использованием эналаприла в целевой дозе 10 мг 2 раза/сут., в которых две трети больных перенесли ИМ >1 месяца назад [11,15,16]. Кроме того, есть указание на пользу длительного применения иАПФ после ИМ и у больных достаточно высокого риска, не имеющих симптомов сердечной недостаточности и выраженного снижения общей фракции выброса левого желудочка (рамиприл в целевой дозе 10 мг 1 раз/сут., периндоприл в дозе 8 мг 1 раз/сут.) [17,18]. Однако рамиприл здесь назначали не ранее, чем через 1 месяц после ИМ, а периндоприл – не ранее, чем через 3 месяца. Вместе с тем приведенные выше данные свидетельствуют о целесообразности более раннего начала использования иАПФ, способного принести ощутимую пользу уже в первую неделю ИМ, особенно у больных высокого риска.

Литература
1. ISIS–4 Collaborative Group. ISIS–4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669–685.
2. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. on behalf of the CONSENSUS II Study Group. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction: results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med 1992; 327: 678–684.
3. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI–3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6–week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115–1122.
4. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13,634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS–1). Lancet 1995; 345: 686–687.
5. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early Treatment of Acute Myocardial Infarction. Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in Randomized Trials. Circulation 1998; 97: 2202–2212.
6. Kjekshus J., Swedberg K. for the CONSENSUS II Study Group. Importance of first dose hypotension with enalaprilat in acute myocardial infarction. JACC 1992;9: abstract 206.
7. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST–segment elevation. European Heart Journal 2003: 24; 28–66.
8. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST–Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). www.acc.org.
9. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. et al. The effect of angiotensin–converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 332: 80–85.
10. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the SMILE–2 Working Party. Double–blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation–2 (SMILE–2) study. Am Heart J 2003; 145: 80–87.
11. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Long–term ACE–inhibitor therapy in patients with heart failure or left–ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000; 355: 1575–1581.
12. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moy? L., et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the survival and ventricular enlargement trial. N Engl J Med 1992; 327: 669–677.
13. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821–828.
14. Kober L., Torp–Pedersen C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin–converting–enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333: 1670–1676.
15. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293–302.
16. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327: 685–91.
17. Dagenais G.R., Yusuf S., Bourassa M.G. et al. Effects of Ramipril on Coronary Events in High–Risk Persons. Results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. Circulation 2001; 104: 522–526.
18. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double–blind, placebo–controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782–788.

Публикуемая статья является сокращенным
и переработанным вариантом статьи:
И.С. Явелов «Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента
в ранние сроки инфаркта миокарда»
РМЖ, т. 14, № 4, с. 196–200.