Оксалиплатин в системной химиотерапии распространенного рака толстой и прямой кишки

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 06.07.2006 стр. 1047
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Бредер В.В. Оксалиплатин в системной химиотерапии распространенного рака толстой и прямой кишки // РМЖ. 2006. №14. С. 1047

Оксалиплатин (Элоксатин®, фармацевтическая компания «Sanofi–Aventis») – производное платины 3–го поколения, имеющее в своей структуре 1,2 диамминоциклогексан. Это важное изменение исходной молекулы значительно усиливает степень связывания с ДНК и предопределяет спектр противоопухолевой активности, отличный от других платиновых производных. Образование перекрестных сшивок ДНК, блокирующих репликацию молекулы, активизирует апоптоз. Эффект не является фазовоспецифичным и протекает быстрее, чем при применении цисплатина и карбоплатина. Экспериментальные исследования продемонстрировали цитостатический эффект на нескольких клеточных линиях опухолей человека.

Препарат не обладал перекрестной резистентностью с фторпроизводными, доксорубицином, иринотеканом, паклитакселом и платиновыми производными 1–2 поколения. Уже в предклинических исследованиях противоопухолевая активность оксалиплатина отличалась от цисплатина и карбоплатина, и что особенно интересно – препарат оказался эффективен при колоректальном раке. Отсутствие перекрестной резистентности и значимого негативного фармакокинетического взаимодействия с основными для современной химиотерапии препаратами вывели оксалиплатин в ряд наиболее перспективных агентов для комбинированной химиотерапии многих злокачественных новообразований.
В результате клинических исследований I–II фазы определены оптимальные дозо–временные режимы применения оксалиплатина и профиль токсичности. В клиническую практику были предложены внутривенные 2–часовые инфузии препарата в растворе 5% глюкозы в дозах 75–130 мг/м2 с интервалом в 2–3 недели. Препарат в минимальной степени проявляет нефротоксичность, не обладает ототоксичностью, кардиотоксичностью, не вызывает алопеции. Гематологическая токсичность 3–4 степени и гастроинтестинальная токсичность в виде тошноты, рвоты, диареи отмечались относительно редко.
У значительной части пациентов (77%) зарегистрирована дозозависимая, кумулятивная и обратимая нейротоксичность по типу сенсорной полинейропатии, у 18–34% ранее нелеченных пациентов зарегистрирована 3–4 степени токсичности. Поскольку оксалиплатин чаще всего используется в сочетании с фторпроизводными пиримидина (например, режим FOLFOX), при проведении комбинированной химиотерапии вероятность развития нейтропении 3–4 степени при увеличении кумулятивной дозы возрастает до 40–50%. Вероятность развития клинически значимой нейропатии достоверно возрастает при кумулятивной дозе препарата выше 700 мг/м2 [1]
Оксалиплатин при
колоректальном раке
На основании результатов двух рандомизированных исследований III фазы, изучавших эффективность оксалиплатина в сочетании с 5–фторурацилом и лейковорином в сравнении с 5–фторурацилом и лейковорином при распространенном колоректальном раке, препарат был одобрен для клинического применения в Европе уже в 1999 г. [2,3]. Оба исследования продемонстрировали статистически достоверное увеличение непосредственной эффективности и времени до прогрессирования в сравнении с комбинацией 5–фторурацил + лейковорин (ФУ/ЛВ) при добавлении к ней оксалиплатина. Исследование EFC4584, проведенное в США Rotenberg и соавт. при резистентном к химиотерапии (ФУ/ЛВ) колоректальном раке, подтвердило эффективность комбинации Элоксатина с инфузионным введением ФУ в сочетании с лейковорином [4]. Оксалиплатин в монотерапии оказался недостаточно эффективен (объективные эффекты – 1,3%, медиана времени до прогрессирования – 62 дня), тогда как комбинированный режим (FOLFOX4) продемонстрировал статистически значимое увеличение времени до прогрессирования (медиана 74 дня) как по сравнению с оксалиплатином в монотерапии, так и при сопоставлении с комбинацией ФУ/ЛВ. Прирост периода без прогрессирования на 1,9 мес. сопровождался уменьшением выраженности симптомов диссеминированного процесса. Из этого исследования вытекает еще одно весьма важное обстоятельство: клинически подтвержден противоопухолевый синергизм оксалиплатина и 5–фторурацила (ФУ). Возможно, оксалиплатин подавляет синтез тимидилатсинтетазы, что увеличивает эффект ФУ [5]. Основываясь на полученных данных, Комиссия по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США рекомендовала в 2002 г. оксалиплатин в качестве компонента химиотерапии химиорезистентного колоректального рака, затем в качестве равноправного режима в 1–й линии химиотерапии.
В последующие годы проведено множество клинических исследований оксалиплатина, изучавших место препарата в современной онкологии. Согласно рекомендациям регуляторных органов США и Европейского Сообщества применение препарата показано при колоректальном раке. В Российской Федерации оксалиплатин рекомендован при колоректальном раке и раке яичников. Учитывая меньшую вероятность развития токсичности и большую эффективность режимов на основе инфузионного введения ФУ в повседневной практике, предпочтительно проведение химиотерапии, подобной FOLFOX.
В рандомизированном исследовании III фазы N9741 [Goldberg и соавт, 2004] у 795 пациентов в качестве 1–й линии химиотерапии изучалась сравнительная эффективность режима FOLFOX4, режима IFL (иринотекан + 5–фторурацил/болюс + лейковорин) – стандарт для США и экспериментального режима IROX (иринотекан + оксалиплатин) [6]. Комбинация FOLFOX была достоверно эффективнее контрагентов по эффективности, времени до прогрессирования и общей выживаемости при сходном профиле токсичности. Хотя можно предположить, что меньшая эффективность режима IFL определяется также болюсным введением ФУ и лейковорина. Исследование подтвердило право оксалиплатина на место в 1–й линии химиотерапии метастатического колоректального рака.
В исследовании GERCOG Turningand С и соавт. рандомизировали 220 больных метастатическим колоректальным раком в 2 стратегии: половина больных сначала получала лечение по схеме FOLFOX, затем FOLFIRI, а другая половина в первой линии лечения FOLFIRI и при прогрессировании – FOLFOX [7]. В сравниваемых стратегиях непосредственная эффективность и выживаемость достоверно не различались. Однако следует заметить, что успешных резекций по поводу исходно неоперабельного метастатического поражения печени при применении оксалиплатина выполнено больше (22%), чем в группе FOLFIRI (9%). Результаты этих исследований представлены в таблице 1.
В повседневной клинической практике используются несколько вариантов химиотерапии с включением оксалиплатина. В таблице 2 приведены наиболее распространенные режимы лечения. Следует отметить, что в ней представлены дозо–временные режимы терапии 1–й линии. При необходимости проведения химиотерапии у ранее леченных больных следует в первую очередь уменьшать дозы 5–фторурацила (на 15–25% в зависимости от анамнеза токсичности). Гастроинтестинальные осложнения, а при болюсном введении и гематологическая токсичность в большей степени обусловлены ФУ, чем оксалиплатином [8].
Капецитабин также может считаться равноправным партнером оксалиплатина в лечении распространенного колоректального рака. Равная эффективность капецитабина и ФУ/ЛВ при преимуществе перорального препарата с точки зрения его практического применения послужила основой ряда клинических исследований. Результаты исследований II фазы оксалиплатина и капецитабина (режимы XELOX или cape/ox) показали, что непосредственная эффективность схем (35–55%) сравнима с показателями схемы FOLFOX [9,10,11]. Однако остается невыясненным вопрос оптимального, с точки зрения эффективности и приемлемой токсичности, дозового режима капецитабина: дозы варьируют от 750 мг/м2 до 1250 мг/м2 2 раза в сутки. При дозе капецитабина 1250 мг/м2 х 2 раза в сутки частота диарей 3–4 степени составляет 28–38%. Рандомизированное исследование II фазы (исследование TREE) сравнивает в 1–й линии химиотерапии режимы FOLFOX, XELOX (капецитабин 1000 мг/м2 х 2 р/сут.) и струйное введение оксалиплатина и ФУ. После включения 150 пациентов 34% больных, получавших XELOX, выбыли из исследования вследствие токсичности, тогда как в группе FOLFOX – 6%. Исследование продолжено с редуцированной дозой капецитабина до 850 мг/м2 на прием; дополнительно в каждый режим добавлен бевацизумаб. Инициированы клинические протоколы III фазы, в задачу которых входит определение оптимального режима лечения как с точки зрения противоопухолевой активности, так и переносимости [12].
Системная химиотерапия
при изолированном метастатическом поражении печени
Последние годы активно изучается проблема лечения изолированного метастатического поражения печени при раке толстой и прямой кишки. Эти случаи составляют 20–25% от общего числа больных диссеминированным процессом. При проведении радикальной резекции печени показатель 5–летней выживаемости превышает 30%. Рассчитывая на увеличение выживаемости в этой группе больных и числа пациентов, подходящих под критерии резектабельности процесса в печени, исследуются сочетания операции и химиотерапии.
Подобно истории развития лекарственного лечения рака молочной железы, сегодня в лечении колоректального рака активно исследуются протоколы предоперационного лечения при метастазах в печени. Термин «неоадъювантная химиотерапия» здесь в большей степени применим к случаям исходно резектабельного процесса в печени, когда после нескольких курсов лечения следует радикальная резекция печени. Это направление представлено единичными исследованиями, проведенными в последние годы. Чаще всего исследователи в качестве стандартного режима используют оксалиплатин–содеражщие схемы химиотерапии (напр. FOLFOX), как наиболее эффективные и хорошо переносимые.
В одном из первых проспективных исследований пациентам проводилась химиотерапия по схеме FOLFOX4 (3 или 6 курсов) [13]. Объективный эффект зарегистрирован у 20 из 42 пациентов, эффект был выше на 27% после проведения 6 курсов химиотерапии. 34 пациентам проведена радикальная резекция печени. Тяжелые осложнения зарегистрированы в 5 случаях (печеночная недостаточность и желчные свищи) расширенных резекций.
Австрийские исследователи проанализировали влияние неоадъювантной химиотерапии при резектабельных метастазах в печени у 50 больных [14]. В течение 3 месяцев пациентам были проведены 6 курсов химиотерапии с включением оксалиплатина FOLFOX4 или оксалиплатин (130 мг/м2, 1 день) + капецитабин (2000 мг/м2 1–7 дни). При удовлетворительной переносимости объективный эффект зарегистрирован в 70%: 2 полных эффекта, 33 частичных эффекта, 11 случаев стабилизации и 4 прогрессирования. Прогрессирование не влияло на резектабельность процесса. Послеоперационные осложнения отмечены у 2 пациентов (1 – подтекание желчи, 1 – билома). Авторы отметили уменьшение объема резекции печени при объективном эффекте. К моменту проведения анализа медиана выживаемости не достигнута; 48% больных живы без признаков рецидива болезни, в 34% отмечен рецидив и 18% пациентов умерли от прогрессирования заболевания.
Taieb J. и соавт. в группе, объединявшей 47 случаев резектабельного метастатического поражения печени, провели проспективное исследование эффективности стратегии MIROX (metastatic irinotecan plus oxaliplatin): адъювантная химиотерапия – 6 курсов FOLFOX7 + 6 курсов FOLFIRI [15]. Химиотерапия 25 больным проводилась после радикальной операции, у 22 пациентов предоперационно проведено 6 курсов FOLFOX7 и после операции 6 курсов FOLFIRI. В группе с предоперационной химиотерапией зарегистрировано 2 полных патоморфологических регрессии и 15 частичных регрессий: общий эффект 77% (95% ДИ, 68–86%). Медиана безрецидивной выживаемости составила 21 мес. Общая 2–летняя выживаемость и безрецидивная выживаемость составили 89 и 47% соответственно. Авторы планируют III фазу исследования, которая сравнит эффективность стратегии MIROX и химиотерапию по схеме 5–фторурацил + лейковорин.
Опубликованы промежуточные результаты рандомизированного многоцентрового исследования EORTC–40983. Сравнивались две стратегии в лечении 364 пациентов с резектабельными метастазами в печени при колоректальном раке [16]. Комбинированный подход (174 больных) предусматривал проведение 6 курсов предоперационной химиотерапии по схеме FOLFOX4; радикальную резекцию и 6 курсов адьювантной химиотерапии (FOLFOX4); контрольная группа включала 172 больных, прооперированных в объеме радикальной резекции печени. Частота радикальных резекций в группах составила 95,6 и 89,2% из числа прооперированных. Промежуточный анализ не выявил различий в группах по частоте послеоперационной летальности (0,9 и 1,6% соответственно) и необходимости в повторной операции (2,7 и 2,3%). Размеры (медиана сумм наибольших диаметров) определяемых при компъютерной томографии метастазов в группах исходно не различались. После проведения химиотерапии отмечено значимое уменьшение размеров определяемых в печени очагов: морфологическое исследование подтвердило различие в средних размерах метастазов в сравниваемых группах (медиана суммы наибольших диаметров метастазов – 34,5 мм после неоадъювантной химиотерапии и 45 мм при хирургическом лечении). Объективный эффект при проведении химиотерапии зарегистрирован в 38,5%, прогрессирование отмечено в 7,7%. Поскольку размеры метастатических очагов рассматриваются как значимый фактор прогноза выживаемости, авторы рассчитывают на увеличение общей выживаемости в группе комбинированного лечения. Послеоперационные осложнения (30 дней после операции) чаще отмечались в группе комбинированного лечения – 24,5%, в сравнении с 13,3% при хирургическом лечении. Данные по выживаемости ожидаются в конце 2006 года.
Adam R. и соавт. изучили влияние предоперационной химиотерапии (ФУ/ЛВ и FOLFOX) на паренхиму печени [17]. Морфологическое исследование выявило более частые сосудистые изменения (с развитием стеатоза) у пациентов, получавших химиотерапию в сравнении со случаями без предшествующего лекарственного лечения (52 и 18%, р<0,01), что может приводить к увеличению вероятности и объема интраоперационной кровопотери. В сообщении французских исследователей ретроспективный анализ 586 случаев химиотерапии при метастазах в печени колоректального рака показал, что полные рентгенологические эффекты подтверждаются исчезновением жизнеспособной опухолевой ткани в 17% случаев [18]. На конференции АSCO 2006 профессор Р. Адам, ссылаясь на результаты исследования Б. Нордлингера, подчеркнул, что вследствие низкой вероятности достижения полной патоморфологической регрессии метастаза в печени оперативное лечение следует проводить сразу по достижении резектабельности процесса.
В непосредственной связи с возросшей эффективностью лекарственной терапии активно разрабатывается комбинированный подход в лечении первично нерезектабельного метастатического поражения печени при диссеминированном колоректальном раке. В таблице 3 представлены результаты некоторых исследований эффективности предоперационной химиотерапии при первично неоперабельном поражении печени.
Многообещающие результаты клинических протоколов II фазы не всегда подтверждаются последующими рандомизированными исследованиями III фазы. Протокол N9741 в проспективном многоцентровом исследовании III фазы у большого количества пациентов (n=1508) исследовал эффективность трех режимов химиотерапии: IFL (иринотекан + ФУ + ЛВ), FOLFOX4 (оксалиплатин + ФУ + ЛВ) и IROX (иринотекан + оксалиплатин) [6]. Только в 4% случаев был зарегистрирован полный эффект (61 пациент): по группам – 8, 42 и 11 больных соответственно (р<0,005). Для полных эффектов медиана времени до прогрессирования составила 10,1 мес.
Представляет интерес ретроспективный анализ лечения 1400 больных метастатическим раком толстой и прямой кишки в одном центре (1988–2000 гг.) [24]. 1105 пациентов (79%) были первично нерезектабельными, системная химиотерапия включала 5–фторурацил в сочетании с оксалиплатином (70%), иринотеканом (7%) или оба препарата (4%). Радикальная резекция печени после химиотерапии (в среднем 10 курсов) проведена у 139 пациентов с зарегистрированным объективным эффектом химиотерапии (13%). За период наблюдения 48,7 мес. у 110 из 138 больных (80%) отмечено прогрессирование заболевания: только в печени – 29%, вне печени – 9%, в печени и вне печени – 43%. Повторные оперативные вмешательства (n=148) выполнены 94 пациентам. Спустя 5 лет живы 36% больных, без признаков заболевания – 22% пациентов. В случае первично резектабельного процесса (295 пациентов) показатель 5–летней выживаемости достоверно лучше: 47% (р=0,02).
Folprecht и соавт. проанализировали ряд ранее проведенных ретроспективных и проспективных исследований и показали, что при тщательном отборе радикальная резекция печени была проведена у 24–56% больных [25]. В случаях неизбирательного набора пациентов в программы оперативное лечение возможно лишь в 1–26% случаев. Авторы подчеркивают, что вероятность проведения радикальной резекции печени после химиотерапии по поводу первично нерезектабельного метастатического поражения органа напрямую зависит от возможности достижения объективного эффекта. Эта закономерность относится и к протоколам лечения изолированного метастатического поражения печени (r=0,96, p=0,002), и к неизбирательным группам пациентов (r=0,74, p=0,001).
Перспективы: оксалиплатин
и таргетная терапия
Таргетные препараты – образное название нового класса агентов. В клинической практике доступны ингибиторы ангиогенеза и блокаторы эпидермального фактора роста. Рост сосудов, в том числе и опухолевых, происходит при непосредственном участии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF – vascular endothelial growth factor) и рецептора, находящегося в мембране эндотелиальной клетки (VEGFR – vascular endothelial growth factor receptor). Бевацизумаб блокирует VEGF, циркулирующий в сосудистом русле, препарат относится к классу моноклональных антител.
Бевацизумаб активно изучается в сочетании с оксалиплатин–содержащими режимами химиотерапии, в первую очередь схемой FOLFOX. Европейская Кооперированная онкологическая группа представила результаты лечения (протокол ECOG3200) 828 пациентов метастатическим колоректальным раком, рефрактерного к иринотекану [26]. Добавление бевацизумаба в дозе 10 мг/кг к схеме FOLFOX достоверно (с 10,7 до 12,5 мес.) увеличило общую выживаемость. Препарат добавляет новые виды токсичности (артериальная гипертензия, артериальные и венозные тромбозы, протеинурия и т.д.), не увеличивая выраженность токсических реакций, свойственных исходному режиму химиотерапии.
Рецептор (EGFR), активизирующий пролиферацию эндотелия, при наличии стимула (EGF) может быть инактивирован за счет блокирования рецепторных тирозинкиназ. Низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ – гефитиниб и эрлотиниб, представители нового класса препаратов направленного действия, активно изучаются в терапии солидных опухолей, в том числе и при колоректальном раке. Несколько исследований II фазы подтверждают перспективность этого направления [27,28].
Цетуксимаб – моноклональное антитело, мишенью которого является рецептор эпидермального фактора роста, принимающий непосредственное участие в пролиферации опухолевой клетки. При применении препарата в комбинации с режимом FOLFOX объективный эффект зарегистрирован у 35 из 43 пациентов [29].
Нейропатия при лечении
оксалиплатином
Сенсорная полинейропатия – специфическое осложнение при лечении оксалиплатином, которое значимо ухудшает качество жизни пациентов. Оксалиплатин вызывает 2 вида нейропатии. Острая и быстро обратимая холодовая парестезия, возникающая при низких дозах, как правило, не требует прекращения лечения. Другой вид нейропатии подобен токсичности, характерной для цисплатина, и при достижении кумулятивной дозы выше 700–800 мг/м2 интенсивность и продолжительность сенсорных нарушений (снижение чувствительности и нарушение координации в конечностях, судороги, боль) достоверно возрастает. Осложнение носит обратимый характер, но на это требуется несколько месяцев при условии прекращения лечения.
Клиническая значимость сенсорной полинейропатии проявляется не только в негативном влиянии осложнения на качество жизни пациентов, но и в ограничении возможности применения активного препарата при лечении распространенного процесса. Профилактика оксалиплатиновой нейропатии изучается в двух направлениях: использование антидотов и оптимизация дозо–временного режима применения препарата.
Введение растворов кальция и магния до и после инфузии оксалиплатина по результатам исследования приводит к достоверному уменьшению вероятности развития 3–й степени нейропатии (0% vs 31%, p=0,016). Премедикация значительно снижает частоту прекращения химиотерапии (4% vs 20%, p=0,00003) [30]. В клиническую практику может быть рекомендован следующий режим премедикации: 1 г глюконата Са и 1 г сульфата Mg – до и после инфузии оксалиплатина. Для профилактики острой ларингофарингеальной дизестезии при повторных инфузиях оксалиплатина – увеличение продолжительности инфузии до 6 часов.
В проспективном рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании [Cascini S., 2002] внутривенное введение раствора глютатиона 1500 мг/м2 в качестве премедикации достоверно уменьшало частоту сенсорной нейропатии II–IV степени (p=0,003) [31]. Применение глютатиона не повлияло на противоопухолевую эффективность цитостатика.
На конференции ASCO 2006 были представлены результаты плацебо–контролируемого исследования нового нейротропного агента (ксалипроден 1 мг внутрь ежедневно) для профилактики оксалиплатин–индуцированной нейропатии [32]. Исследование включало 649 пациентов, получавших химиотерапию FOLFOX4 (12 циклов). Ксалипроден незначительно уменьшал частоту 3 степени нейропатии и нейтропении, не влияя на противоопухолевую активность.
Протокол OPTIMOX1 (612 больных) сравнивал две стратегии: непрерывного лечения (FOLFOX4) до прогрессирования (режим А) и 6 курсов FOLFOX7 с переходом на поддерживающую химиотерапию (исключив оксалиплатин) и возвратом к исходной схеме в случае прогрессирования процесса (режим В) [33]. Показатели непосредственной эффективности (58,5 vs 59,2%), времени до прогрессирования (9,0 vs 8,7 мес.) и общей выживаемости (19,3 vs 21,2 мес.) для сравниваемых групп достоверно не различались. Авторы делают вывод, что временное исключение оксалиплатина после 6 курсов терапии не влияет на эффективность лечения и несколько уменьшает токсичность, в том числе и частоту 3 степени сенсорной полинейропатии (с 17,9 до 13,5%, p=0,12).
Оксалиплатин – перспективный препарат, возможности которого еще далеко не изучены. Он изучается, как возможная замена своих платиновых предшественников в лечении платино–чувствительных опухолевых процессов. В ряде исследований II фазы при раке яичников, раке желудка, немелкоклеточном раке легкого, раке мочевого пузыря и молочной железы режимы с использованием оксалиплатина показали сравнимую со стандартными схемами химиотерапии непосредственную эффективность при лучшей переносимости. Нефротоксичность оксалиплатина минимальная: препарат может использоваться в полной дозе при умеренной почечной недостаточности (расчетный клиренс креатинина >20 мл/мин.) [34]. Высокая эффективность оксалиплатина в составе комбинированной химиотерапии, прогнозируемая токсичность, удобство использования ставят его в ряд наиболее востребованных лекарственных препаратов в химиотерапии солидных опухолей.

Литература
1. Green E, Sargent DJ, Goldberg LM et al. Detailed analysis of oxaliplatin–associated neurotoxicity in Intergroup trial N9741. GI Cancer Symposium, Hollywood,FL, Jan 27–29, 2005 (abstr 182).
2. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al: Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first–line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 18:2938–2947, 2000 ;
3. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, et al: Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil–leucovorin as first–line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 18:136–147, 2000
4. Rothenburgh ML, Orza AM, Bigelow RH, et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil–leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil–leucovorin: Interim results of a phase III trial. J Clin Oncol. 21:2059–2069, 2003).
5. Raymond E, Faivre S, Chaney S, Woynarowski J, Cvitkovic E. Cellular and molecular pharmacology of oxaliplatin. Mol Cancer Ther 2002;1:227–35.)
6. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22:23–30.
7. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229–37.
8. Cassidi J and Missel JR. Oxaliplatin–related side effects; characteristics and management. Semin Oncol 2002; 29: 11–20.
9. Cassidy J, Tabernero J, Twelves C, et al. XELOX (capecitabine plus oxaliplatin): active first–line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 2084–2091.
10. Scheithauer W, Kornek G, Raderer M, et al. Randomized multicenter phase II trial of two different schedules of capecitabine plus oxaliplatin as first–line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 1307–1312.
11. Grothey A, Jordan K, Kellner O, et al. Capecitabine/irinotecan (CapIri) and capecitabine/oxaliplatin (CapOx) are active second–line protocols in patients with advanced colorectal cancer after failure of first–line combination therapy. Results of a randomized phase II study. J.Clin Oncol 2004; 22: 254, abstr 3534.
12. Welles L, Hochester H, Ramanathan R, et al. Preliminary results of a randomized study of a safety and tolerability of three oxaliplatin–based regimens as first–line treatment for advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 254, abstr 3537.
13. Lorenz M, Staib–Sebler E, Gog C, et al. Prospective pilot study of neoadjuvant chemotherapy with 5–fluorouracil, folinic acid and oxaliplatin in resectable liver metastases of colorectal cancer. Analysis of 42 neoadjuvant chemotherapies. Zentralbl Chir. 2003 Feb;128(2):87–94.
14. Gruenberger T, Schuell B, Kornek G, Scheithauer W. Neoadjuvant chemotherapy for resectable colorectal cancer liver metastases: Impact on magnitude of liver resection and survival. J Clin Oncol 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post–Meeting Edition. Vol 22, No 14S: abstr.3598.
15. Taieb J, Artru P, Paye F, et al. Intensive systemic chemotherapy combined with surgery for metastatic colorectal cancer: results of a phase II study. J Clin Oncol 2005; 23: 502–9.
16. Gruenberger T, Sorbye H., Debois M et al. Tumor response to preoperative chemotherapy (CT) with Folfox 4 for resectable colorectal cancer liver metastases (LM). Interim results of the EORTC Intergroup randomized phase III study 40983. Proceedings of ASCO 2006, abstr.3500
17. Adam R., Sebagh M., Plasse M., et al. Impact of preoperative systemic chemotherapy on liver histology and outcome of hepatic resection for colorectal cancer liver metastases. Proceedings of ASCO 2005, abstr 3529
18. Nordlinger B, Brouquet A, Penna C et al. Complete radiological response of colorectal liver metastases after chemotherapy. Does it mean cure? Proceedings of ASCO 2006, abstr 3501)
19. Kassam Z, Thomas C., Glynne J et al. Single centre experience of oxaliplatin (L–OHP) for downstaging of liver metastases in advanced colorectal carcinoma Meeting: 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstr No:258
20. Falcone A.,. Masi G, Cupini S., et al Surgical resection of metastases (mts) after biweekly chemotherapy with irinotecan, oxaliplatin and 5–fluorouracil/leucovorin (FOLFOXIRI) in initially unresectable metastatic colorectal cancer (MCRC). J Clin Oncol, 2004; 22, No 14S: 3553
21. De La Camara J, Rodriguez J, Rotellar F et al. triplet therapy with oxaliplatin, irinotecan, 5– fluorouracil and folinic acid within a combined modality approach in patients with liver metastases from colorectal cancer. J Clin Oncol, 2004; 22, No 14S: 3593
22. Quenet F, Nordlinger B, Rivoire M, et al. Resection of previously unresectable liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy with CPT–11/L–OHP/LV5FU (Folfirinox): A prospective phase II trial ). J Clin Oncol, 2004; 22, No 14S: 3613.
23. Abad A., Ant?n A., Massuti B., et al. Resectability of liver metastases in patients with advanced colorectal cancer after treatment with the combination of oxaliplatin, irinotecan and 5FU.Final results of phase II study. Proceedings of ASCO 2005, abstr 3618.
24. Adam R, Delvart V, Pascal G, et al: Resection of unresectable liver metastases after chemotherapy. Prognostic factors and long term results. ProcAm Soc Clin Oncol 2004; 23:abstr 3550.
25. Folprecht G, Grothey A, Alberts S, Kohne CH. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases. Correlation between tumor response and resection rate. 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium, Abstract No:214
26. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al. High–dose Bevacizumab in combination with FOLFOX4 improves survival in patients with previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group study E32000. GI Cancers Symposium, Hollywood, FL. Jan 27–29, 2005, abstr 169a
27. Fisher G, Kuo T, Cho C, et al. A phase II study of gefitinib in combination with FOLFOX (IFOX) in patient with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22:249, abstr 3514.
28. Meyerhardt J, Xhu A, Enzinger P, et al. Phase II study of capecitabine, oxaliplatin and erlotinib in previously treated patient with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22:265, abstr 3580
29. van Cutsem E, et al. An international phase II study of cetuximab in combination with oxaliplatin/5–fluorouracil/folinic acid (FOLFOX4) in the first–line treatment of patients with metastatic colorectal cancer, expressing epidermal growth factor receptor. Ann Oncol 2004, v 15, suppl 3: abstr 339P
30. Gamelin R, et al. Prevention of Oxaliplatin–related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions: a retrospective study of 161 patients, receiving Oxaliplatin combined with 5–Fluorouracil and Leucovorin for advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res 2004; 10: 4055–4061.
31. Cascini S, Catalano V,Cardella L et al. Neuroprotective effect of reduced Glutathione on Oxaliplatin–based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double–blind, placebo–controlled trial. J Clin Oncol 2002; vol 20: 3478–3483
32. Cassidy J, Bjarnason G, Hickish T, et al. Randomized double blind placebo controlled phase III study assessing the efficacy of xaliproden in reducing the cumulative peripheral sensory neuropathy induced by the oxaliplatin and 5FU/LV combination (FOLFOX4) in first–line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Proceedings of ASCO2006, abstr 3507
33. Tourningand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in stop–and–go fashion in advanced colorectal cancer – a GERCOG study. J.Clin Oncol 2006; 24: 394–400
34. Takimoto С, Remick S, Sharma S, et al. Dose–Escalating and Pharmacological Study of Oxaliplatin in Adult Cancer Patients With Impaired Renal Function: A National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group Study. J Clin Oncol 2003; 21: 2664–2672

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak