Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
4703
03 мая 2006
Для цитирования: Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Савенков А.А., Тертышник О.Ю., Юцкова Е.В. Оптимизация фармакотерапии эпилепсии.
Возможности применения габапентина. РМЖ. 2006;9:710.
Эпилепсия – заболевание, требующее длительной, многолетней (не менее 2 лет после прекращения припадков) терапии, которая имеет принципиальное значение для здоровья больного, качества жизни; ее эффект в большинстве случаев очевиден [3].
Фармакотерапия лежит в основе лечения больных эпилепсией. Ее цель состоит в предотвращении припадков без воздействия на нормальный ход процессов мышления (или нормального развития интеллекта у ребенка) и без отрицательных системных эффектов с обеспечением постоянной адекватной концентрации противоэпилептических препаратов (ПЭП) в крови.
Если данной цели достичь не удается, необходимой задачей является снижение частоты приступов и/или тяжести клинических проявлений до возможного минимума.
Любое медикаментозное вмешательство может сопровождаться возникновением нежелательных побочных эффектов. Они обычно варьируют от минимального дискомфорта до серьезных или жизнеугрожающих явлений. Данный тезис справедлив и для противоэпилептической терапии. Антиконвульсанты вторгаются в нейротрансмиттерные синаптические нейрональные процессы и тем самым участвуют в модуляции мозговой активности в целом. Несмотря на то, что выраженная токсичность при применении адекватных доз наблюдается редко, все противоэпилептические препараты имеют дозозависимые побочные эффекты, тяжелые и серьезные идиосинкратические реакции [1].
Поэтому необходимо установить четкие показания к применению и оценить соотношение между реальной пользой и возможными побочными эффектами терапии. Среди пациентов имеется значительное число детей, что делает крайне важным применение препаратов с небольшим количеством побочных явлений, отсутствием токсического влияния на другие органы и минимальным взаимодействием с другими препаратами [4]. В контингенте больных также значительна доля подростков – потенциально трудоспособных молодых людей, для которых применение нетоксичного высокоэффективного препарата в течение нескольких лет с вероятностью выздоровления может явиться разумной альтернативой пожизненной инвалидности при приеме устаревших лекарств.
До появления современных противоэпилептических препаратов ремиссии эпилепсии отмечались лишь в 30%, что соответствует частоте спонтанных ремиссий при эпилепсии, которая составляет 35–57% [3]. Однако еще в эру брома в 1898 г. В.М. Бехтерев предложил микстуру, включающую бромиды, наперстянку, горицвет и кодеин. Это была первая или одна из первых попыток создать лекарство от эпилепсии. Микстура Бехтерева в соответствии с существовавшими тогда представлениями о патогенезе эпилепсии содержала средства, снижающие активность коры большого мозга (бромид натрия) и регулирующие вазомоторные реакции, а также препарат, «облегчающий тоску и ослабляющий раздражительность» (кодеин). В.М. Бехтерев писал: «За многие годы своей практики я не видел собственно ни одного случая эпилепсии, где бы систематически проведенное лечение вышеназванной смесью не оказало бы своего благотворного влияния в том или ином отношении» [1].
Принципы лечения эпилепсии разрабатывали выдающиеся ученые Lennox, Janz, Doose, а в нашей стране – П.М. Сараджишвили и В.А. Карлов. Обоснованная концепция лечения эпилепсии сложилась в 50–е годы XX века. Она включает в себя следующие положения: максимально раннее начало лечения; индивидуальность; комплексность; преемственность; непрерывность; длительность.
В настоящее время в мире существуют общепринятые стандарты, разработанные Международной противоэпилептической лигой (ILAE), которые необходимо соблюдать для достижения эффективности лечения и повышения качества жизни пациентов, что является приоритетом [2]. В данных стандартах указывается список ПЭП, имеющий четыре составляющие.
1. Традиционные: карбамазепины (в виде стандартных и пролонгированного действия таблеток, жевательных таблеток, сиропа, суппозиториев); вальпроаты (в виде капсул, таблеток, покрытых оболочкой, делимых таблеток, пролонгированного действия таблеток, капель, растворов для питья, растворов для в/в введения); фенитоин (в виде таблеток, капсул и растворов для в/в введения); фенобарбитал, примидон, этосуксимид, клоназепам, клобазам, ацетазоламид, АКТГ, пиридоксин, диазепам (в виде суппозиториев). Подчеркивается, что при применении фенитоина, карбамазепинов, вальпроатов, фенобарбитала, этосуксимида, примидона необходим мониторинг концентрации препаратов в крови.
2. Недавно введенные в клиническую практику (новые): ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, габапентин, топирамат, окскарбамазепин, фелбамат, зонисамид, леветирацетам.
3. Экспериментальные препараты: лозигамон, ремацемид, стирипентол, талампанел.
4. Парентеральные препараты для купирования эпилептического статуса: диазепам, лоразепам, клоназепам, фенитоин натрия, фосфенитоин, фенобарбитал, лигнокаин, тиопентон/фенобарбитал, паральдегид, хлорметиазол, хлоралгидрат.
Фармакотерапия эпилепсии, несмотря на значительные достижения в последние годы, введение в клиническую практику большого числа новых ПЭП, еще далека от совершенства. Разнообразие противоэпилептических средств существенно расширило возможности медикаментозной терапии эпилепсии, однако и породило ряд новых проблем, главная из которых – лекарственное взаимодействие: индукция или, наоборот, ингибирование одного препарата другим, стимулирующий, аддитивный, позитивный и негативный эффекты взаимодействия.
Детальное знание фармакологических и физиологических особенностей каждого препарата позволяет успешно пользоваться ими при организации лечебного процесса.
Синтетическая избирательная противоэпилептическая терапия берет начало с 1912 г., когда были открыты противоэпилептические свойства фенобарбитала, которые были обнаружены Hauptmann при назначении препарата в качестве снотворного средства больным эпилепсией. Фенобарбитал получил распространение во всем мире вследствие достаточной эффективности и дешевизны. В то же время в развитых странах его применение значительно ограничено из–за выраженных побочных эффектов.
Следующим важным этапом развития фармакологии антиконвульсантов явилось открытие фенитоина, который был синтезирован в 1908 г., а изучен и описан в качестве противоэпилептического средства в 1938 г. [Merrit, Putnam, 1938]. Открытие фенитоина имело принципиальное значение, поскольку оно показало, что наличие седативного и снотворного действия не является необходимым признаком для проявления веществом противоэпилептических свойств.
Третьим классом химических соединений, у которых были открыты противоэпилептические свойства, явились производные оксазолидиндиона. Препарат триметадион был описан в 1944 году [Richards, Everett] и оказался эффективным для лечения малых эпилептических припадков. В 50–е годы для лечения «Petit mal» были предложены производные сукцинимида (фенсукцинимид, метсукцинимид, этосуксимид). В это же время в клиническую практику были внедрены фенацемид, ацетазоламид, примидон.
В 60–70 годы для лечения эпилепсии были предложены препараты бензодиазепинового ряда (клоназепам, диазепам).
Затем в клиническую практику вошли производные иминостильбена (карбамазепин) и вальпроевой кислоты, противоэпилептическое действие которой известно с 1963 г. по экспериментальным исследованиям Meunier на животных. Эти препараты являются базовыми и широко применяются по сей день. В настоящее время в льготном списке лекарств присутствуют брэндовые препараты карбамазепина и ряд дженериков.
Вальпроаты также широко представлены как оригинальными препаратами обычного и пролонгированного действия, так и дженериками.
За последние годы были изобретены новейшие антиконвульсанты – габапентин, ламотриджин, топирамат, тиагабин, леветирацетам, окскарбамазепин, вигабатрин и зонисамид [9]. Последние два препарата практически еще малодоступны. Вигабатрин хотя и зарегистрирован Фармакологическим комитетом РФ, но отсутствует в широкой продаже.
Кроме того, на разных стадиях исследований, в том числе и в России, находятся другие новейшие антиконвульсанты. Новые препараты имеют различные механизмы действия. Вигабатрин и тиагабин увеличивают содержание ГАМК в ткани мозга, другие препараты действуют за счет сочетания нескольких механизмов, в том числе путем блокирования натриевых каналов и уменьшения глутаматного возбуждающего влияния (как у ламотриджина и топирамата). Последние два препарата обладают, по данным последних исследований, нейропротективными свойствами и в настоящее время активно применяются отечественными неврологами, эпилептологами, психиатрами.
Одним из противоэпилептических препаратов, которые применяются в США и Европе, однако пока еще не до конца нашли свое место на российском рынке противоэпилептических средств, является габапентин.
Габапентин – структурный аналог ГАМК, однако по сравнению с ГАМК габапентин лучше растворим в жирах, что обеспечивает его хорошее проникновение в нейроны головного мозга. В терапевтических концентрациях не связывается с рецепторами ГАМК, бензодиазепина, глютамата, глицина и N–метил–d–аспартата. Проявляет высокую активность в отношении рецепторов головного мозга, связанных со структурами вольтаж–зависимых кальциевых каналов. In vitro идентифицированы новые пептидные рецепторы в ткани головного мозга, которые могут опосредовать противоэпилептическую активность габапентина и его производных, однако строение и функции габапентиновых рецепторов до конца не изучены [8].
Габапентин довольно быстро всасывается при приеме внутрь с достижением пика концентрации в крови через 3 ч. Период полувыведения составляет для габапентина 5–7 часов. Препарат не метаболизируется в организме, выводясь с мочой на 100% в неизмененном виде. Габапентин не связывается с белками плазмы, имеет линейную фармакокинетику, не взаимодействует с другими АЭП и не влияет на их концентрацию в крови.
По данным многочисленных исследований, препарат обладает довольно высокой терапевтической эффективностью при фокальной эпилепсии с парциальными приступами без или со вторичной генерализацией. В последние годы получены убедительные доказательства того, что габапентин достаточно эффективен и при монотерапии эпилепсии с простыми и сложными парциальными припадками на различных этапах заболевания.
Терапия габапентином позволяет более чем у половины пациентов с парциальными припадками добиться существенного урежения частоты приступов; нередко наблюдается их ремиссия. В ряде случаев становится возможным уменьшить дозу других ПЭП или даже отменить их вообще. Парциальные приступы со вторичной генерализацией контролируются в целом несколько хуже, хотя при них также отмечены случаи успешного применения габапентина.
Несомненным достоинством препарата является его безопасность – он не дает серьезных побочных эффектов (даже при высоких дозах), не взаимодействует с другими ПЭП, лишен гепато– и гематотоксичности. Целесообразность назначения и эффективность габапентина при абсансах и первично генерализованных тонико–клонических припадках изучаются, поскольку данные о результатах терапии препаратом при этих припадках довольно противоречивы.
Наиболее частыми побочными явлениями при применении габапентина с другими ПЭП являются сонливость, головокружение, атаксия, утомляемость, нистагм. Они обычно проходят по мере адаптации больного к препарату и, как правило, не требуют его отмены. Возможна индивидуальная непереносимость в виде аллергических кожных реакций, однако она также встречается довольно редко.
Имеются данные об острой передозировке, когда доза препарата составила 49 г. В подобных случаях наблюдались диплопия, замедление речи, сонливость, летаргия и диарея. Во всех случаях после оказания соответствующей помощи прогноз был благоприятным. Габапентин может быть выведен из организма посредством гемодиализа. Однако гемодиализ применяется только при наличии соответствующих клинических показаний.
Габапентин рекомендуется назначать как в режиме монотерапии (взрослые и дети старше 12 лет), так и в качестве дополнительного ПЭП пациентам, у которых терапия базисными препаратами не обеспечивает достаточный контроль над парциальными и вторично генерализованными припадками.
Считается, что для взрослых и детей старше 12 лет адекватный противоэпилептический эффект обеспечивает доза 900–1200 мг в сутки. Лечение начинают с назначения в первый день 300 мг (1 таблетка на ночь), на второй день – 300 мг 2 раза в сутки, с третьего дня – по 300 мг 3 раза в сутки. На четвертый день дозу можно увеличить до 1200 мг за 3 приема, т.е. по одной 400 мг капсуле 3 раза в сутки. Если в последующие 10–15 дней терапевтический эффект отсутствует (низок), дозу таким же образом повышают до 1800 мг; приводятся данные о назначении и больших доз (до 3600 мг). В настоящее время нет достаточного количества данных об эффективности и безопасности более высоких доз [5].
Для уменьшения вероятности развития побочных эффектов (сомноленция, головокружение, утомляемость, атаксия) первую дозу в 1–й день лучше принять в вечернее время.
Возможен и более быстротечный режим титрования: в первый день можно начать с приема по капсуле 300 мг 3 раза, т.е. 900 мг в сутки. Затем суточная доза может быть увеличена до 1200 мг.
При лечении детей в возрасте от 3 до 12 лет рекомендуемая суточная доза составляет для детей старше 5 лет 25–35 мг/кг, а для детей 3–4 лет – 40 мг/кг/сут. Суточная доза распределяется на 3 приема.
Эффективная доза устанавливается в течение трех дней так, что в первый день назначают дозу из расчета 10 мг/кг, во второй день – 20 мг/кг/сут. и на третий день – 30 мг/кг/сут. Максимальная суточная доза в данном возрастном диапазоне 35–40 мг/кг/сут.
Клиническая практика показала, что регулярный лабораторный мониторинг при лечении габапентином не является обязательным.
Отмена габапентина и/или присоединение к лечению другого антиконвульсанта производится постепенно, в течение минимум одной недели.
Применение габапентина при беременности возможно, только если ожидаемый эффект терапии превышает риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (габапентин проникает в грудное молоко при приеме внутрь).
Габапентин не следует назначать пациентам до 12 лет со сниженной функцией почек (исследования не проводились). С осторожностью назначают пожилым (более вероятны возрастные нарушения функции почек; дозу устанавливают в соответствии с клиренсом креатинина). Во время приема габапентина не следует управлять транспортными средствами и пользоваться сложной техникой, требующей повышенной концентрации внимания [6].
Поскольку на сегодняшний день все еще недостаточно объективных данных о клинических свойствах препаратов из группы недавно открытых ПЭП, необходимы исследования в этой области. Возможно, внедрение новых ПЭП изменит повседневную практику назначения медикаментозного лечения при эпилепсии.
Литература
1.Бадалян О.Л. Возрастные особенности эпилепсии у детей и подростков Дисс. д.м.н. Москва 2004
2. Бурд Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения. //Журнал невропатологии и психиатрии. –1995. –№3.
3. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Бондарева И.Б., Соколов Е.Н., Тищенкова И.Ф. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов// Издательство «Речь». 2000
4. Петрухин А.С., Мухин К.Ю. Эпилептология детского возраста., М: «Медицина», 2000,
5. Инструкция по медицинскому применению препарата Тебантин.
6. Габапентин – описание, противопоказания, применение «Клиническая Фармакология и терапия», 2004, 13(4)
7. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30
8. Martinez–Raga J, Sabater A, Perez–Galvez B, Castellano M, Cervera G Add–on gabapentin in the treatment of opiate withdrawal // Prog Neuropsyhopharmacol Biol Psychiatry 2004, 28(3)
9. Deckers C.L.P., Genton P., Sills G.J., Schmidt D. Current limitations of antiepileptic drug therapy: a conference review. Epilepsy Res 2003; 53
Если данной цели достичь не удается, необходимой задачей является снижение частоты приступов и/или тяжести клинических проявлений до возможного минимума.
Любое медикаментозное вмешательство может сопровождаться возникновением нежелательных побочных эффектов. Они обычно варьируют от минимального дискомфорта до серьезных или жизнеугрожающих явлений. Данный тезис справедлив и для противоэпилептической терапии. Антиконвульсанты вторгаются в нейротрансмиттерные синаптические нейрональные процессы и тем самым участвуют в модуляции мозговой активности в целом. Несмотря на то, что выраженная токсичность при применении адекватных доз наблюдается редко, все противоэпилептические препараты имеют дозозависимые побочные эффекты, тяжелые и серьезные идиосинкратические реакции [1].
Поэтому необходимо установить четкие показания к применению и оценить соотношение между реальной пользой и возможными побочными эффектами терапии. Среди пациентов имеется значительное число детей, что делает крайне важным применение препаратов с небольшим количеством побочных явлений, отсутствием токсического влияния на другие органы и минимальным взаимодействием с другими препаратами [4]. В контингенте больных также значительна доля подростков – потенциально трудоспособных молодых людей, для которых применение нетоксичного высокоэффективного препарата в течение нескольких лет с вероятностью выздоровления может явиться разумной альтернативой пожизненной инвалидности при приеме устаревших лекарств.
До появления современных противоэпилептических препаратов ремиссии эпилепсии отмечались лишь в 30%, что соответствует частоте спонтанных ремиссий при эпилепсии, которая составляет 35–57% [3]. Однако еще в эру брома в 1898 г. В.М. Бехтерев предложил микстуру, включающую бромиды, наперстянку, горицвет и кодеин. Это была первая или одна из первых попыток создать лекарство от эпилепсии. Микстура Бехтерева в соответствии с существовавшими тогда представлениями о патогенезе эпилепсии содержала средства, снижающие активность коры большого мозга (бромид натрия) и регулирующие вазомоторные реакции, а также препарат, «облегчающий тоску и ослабляющий раздражительность» (кодеин). В.М. Бехтерев писал: «За многие годы своей практики я не видел собственно ни одного случая эпилепсии, где бы систематически проведенное лечение вышеназванной смесью не оказало бы своего благотворного влияния в том или ином отношении» [1].
Принципы лечения эпилепсии разрабатывали выдающиеся ученые Lennox, Janz, Doose, а в нашей стране – П.М. Сараджишвили и В.А. Карлов. Обоснованная концепция лечения эпилепсии сложилась в 50–е годы XX века. Она включает в себя следующие положения: максимально раннее начало лечения; индивидуальность; комплексность; преемственность; непрерывность; длительность.
В настоящее время в мире существуют общепринятые стандарты, разработанные Международной противоэпилептической лигой (ILAE), которые необходимо соблюдать для достижения эффективности лечения и повышения качества жизни пациентов, что является приоритетом [2]. В данных стандартах указывается список ПЭП, имеющий четыре составляющие.
1. Традиционные: карбамазепины (в виде стандартных и пролонгированного действия таблеток, жевательных таблеток, сиропа, суппозиториев); вальпроаты (в виде капсул, таблеток, покрытых оболочкой, делимых таблеток, пролонгированного действия таблеток, капель, растворов для питья, растворов для в/в введения); фенитоин (в виде таблеток, капсул и растворов для в/в введения); фенобарбитал, примидон, этосуксимид, клоназепам, клобазам, ацетазоламид, АКТГ, пиридоксин, диазепам (в виде суппозиториев). Подчеркивается, что при применении фенитоина, карбамазепинов, вальпроатов, фенобарбитала, этосуксимида, примидона необходим мониторинг концентрации препаратов в крови.
2. Недавно введенные в клиническую практику (новые): ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, габапентин, топирамат, окскарбамазепин, фелбамат, зонисамид, леветирацетам.
3. Экспериментальные препараты: лозигамон, ремацемид, стирипентол, талампанел.
4. Парентеральные препараты для купирования эпилептического статуса: диазепам, лоразепам, клоназепам, фенитоин натрия, фосфенитоин, фенобарбитал, лигнокаин, тиопентон/фенобарбитал, паральдегид, хлорметиазол, хлоралгидрат.
Фармакотерапия эпилепсии, несмотря на значительные достижения в последние годы, введение в клиническую практику большого числа новых ПЭП, еще далека от совершенства. Разнообразие противоэпилептических средств существенно расширило возможности медикаментозной терапии эпилепсии, однако и породило ряд новых проблем, главная из которых – лекарственное взаимодействие: индукция или, наоборот, ингибирование одного препарата другим, стимулирующий, аддитивный, позитивный и негативный эффекты взаимодействия.
Детальное знание фармакологических и физиологических особенностей каждого препарата позволяет успешно пользоваться ими при организации лечебного процесса.
Синтетическая избирательная противоэпилептическая терапия берет начало с 1912 г., когда были открыты противоэпилептические свойства фенобарбитала, которые были обнаружены Hauptmann при назначении препарата в качестве снотворного средства больным эпилепсией. Фенобарбитал получил распространение во всем мире вследствие достаточной эффективности и дешевизны. В то же время в развитых странах его применение значительно ограничено из–за выраженных побочных эффектов.
Следующим важным этапом развития фармакологии антиконвульсантов явилось открытие фенитоина, который был синтезирован в 1908 г., а изучен и описан в качестве противоэпилептического средства в 1938 г. [Merrit, Putnam, 1938]. Открытие фенитоина имело принципиальное значение, поскольку оно показало, что наличие седативного и снотворного действия не является необходимым признаком для проявления веществом противоэпилептических свойств.
Третьим классом химических соединений, у которых были открыты противоэпилептические свойства, явились производные оксазолидиндиона. Препарат триметадион был описан в 1944 году [Richards, Everett] и оказался эффективным для лечения малых эпилептических припадков. В 50–е годы для лечения «Petit mal» были предложены производные сукцинимида (фенсукцинимид, метсукцинимид, этосуксимид). В это же время в клиническую практику были внедрены фенацемид, ацетазоламид, примидон.
В 60–70 годы для лечения эпилепсии были предложены препараты бензодиазепинового ряда (клоназепам, диазепам).
Затем в клиническую практику вошли производные иминостильбена (карбамазепин) и вальпроевой кислоты, противоэпилептическое действие которой известно с 1963 г. по экспериментальным исследованиям Meunier на животных. Эти препараты являются базовыми и широко применяются по сей день. В настоящее время в льготном списке лекарств присутствуют брэндовые препараты карбамазепина и ряд дженериков.
Вальпроаты также широко представлены как оригинальными препаратами обычного и пролонгированного действия, так и дженериками.
За последние годы были изобретены новейшие антиконвульсанты – габапентин, ламотриджин, топирамат, тиагабин, леветирацетам, окскарбамазепин, вигабатрин и зонисамид [9]. Последние два препарата практически еще малодоступны. Вигабатрин хотя и зарегистрирован Фармакологическим комитетом РФ, но отсутствует в широкой продаже.
Кроме того, на разных стадиях исследований, в том числе и в России, находятся другие новейшие антиконвульсанты. Новые препараты имеют различные механизмы действия. Вигабатрин и тиагабин увеличивают содержание ГАМК в ткани мозга, другие препараты действуют за счет сочетания нескольких механизмов, в том числе путем блокирования натриевых каналов и уменьшения глутаматного возбуждающего влияния (как у ламотриджина и топирамата). Последние два препарата обладают, по данным последних исследований, нейропротективными свойствами и в настоящее время активно применяются отечественными неврологами, эпилептологами, психиатрами.
Одним из противоэпилептических препаратов, которые применяются в США и Европе, однако пока еще не до конца нашли свое место на российском рынке противоэпилептических средств, является габапентин.
Габапентин – структурный аналог ГАМК, однако по сравнению с ГАМК габапентин лучше растворим в жирах, что обеспечивает его хорошее проникновение в нейроны головного мозга. В терапевтических концентрациях не связывается с рецепторами ГАМК, бензодиазепина, глютамата, глицина и N–метил–d–аспартата. Проявляет высокую активность в отношении рецепторов головного мозга, связанных со структурами вольтаж–зависимых кальциевых каналов. In vitro идентифицированы новые пептидные рецепторы в ткани головного мозга, которые могут опосредовать противоэпилептическую активность габапентина и его производных, однако строение и функции габапентиновых рецепторов до конца не изучены [8].
Габапентин довольно быстро всасывается при приеме внутрь с достижением пика концентрации в крови через 3 ч. Период полувыведения составляет для габапентина 5–7 часов. Препарат не метаболизируется в организме, выводясь с мочой на 100% в неизмененном виде. Габапентин не связывается с белками плазмы, имеет линейную фармакокинетику, не взаимодействует с другими АЭП и не влияет на их концентрацию в крови.
По данным многочисленных исследований, препарат обладает довольно высокой терапевтической эффективностью при фокальной эпилепсии с парциальными приступами без или со вторичной генерализацией. В последние годы получены убедительные доказательства того, что габапентин достаточно эффективен и при монотерапии эпилепсии с простыми и сложными парциальными припадками на различных этапах заболевания.
Терапия габапентином позволяет более чем у половины пациентов с парциальными припадками добиться существенного урежения частоты приступов; нередко наблюдается их ремиссия. В ряде случаев становится возможным уменьшить дозу других ПЭП или даже отменить их вообще. Парциальные приступы со вторичной генерализацией контролируются в целом несколько хуже, хотя при них также отмечены случаи успешного применения габапентина.
Несомненным достоинством препарата является его безопасность – он не дает серьезных побочных эффектов (даже при высоких дозах), не взаимодействует с другими ПЭП, лишен гепато– и гематотоксичности. Целесообразность назначения и эффективность габапентина при абсансах и первично генерализованных тонико–клонических припадках изучаются, поскольку данные о результатах терапии препаратом при этих припадках довольно противоречивы.
Наиболее частыми побочными явлениями при применении габапентина с другими ПЭП являются сонливость, головокружение, атаксия, утомляемость, нистагм. Они обычно проходят по мере адаптации больного к препарату и, как правило, не требуют его отмены. Возможна индивидуальная непереносимость в виде аллергических кожных реакций, однако она также встречается довольно редко.
Имеются данные об острой передозировке, когда доза препарата составила 49 г. В подобных случаях наблюдались диплопия, замедление речи, сонливость, летаргия и диарея. Во всех случаях после оказания соответствующей помощи прогноз был благоприятным. Габапентин может быть выведен из организма посредством гемодиализа. Однако гемодиализ применяется только при наличии соответствующих клинических показаний.
Габапентин рекомендуется назначать как в режиме монотерапии (взрослые и дети старше 12 лет), так и в качестве дополнительного ПЭП пациентам, у которых терапия базисными препаратами не обеспечивает достаточный контроль над парциальными и вторично генерализованными припадками.
Считается, что для взрослых и детей старше 12 лет адекватный противоэпилептический эффект обеспечивает доза 900–1200 мг в сутки. Лечение начинают с назначения в первый день 300 мг (1 таблетка на ночь), на второй день – 300 мг 2 раза в сутки, с третьего дня – по 300 мг 3 раза в сутки. На четвертый день дозу можно увеличить до 1200 мг за 3 приема, т.е. по одной 400 мг капсуле 3 раза в сутки. Если в последующие 10–15 дней терапевтический эффект отсутствует (низок), дозу таким же образом повышают до 1800 мг; приводятся данные о назначении и больших доз (до 3600 мг). В настоящее время нет достаточного количества данных об эффективности и безопасности более высоких доз [5].
Для уменьшения вероятности развития побочных эффектов (сомноленция, головокружение, утомляемость, атаксия) первую дозу в 1–й день лучше принять в вечернее время.
Возможен и более быстротечный режим титрования: в первый день можно начать с приема по капсуле 300 мг 3 раза, т.е. 900 мг в сутки. Затем суточная доза может быть увеличена до 1200 мг.
При лечении детей в возрасте от 3 до 12 лет рекомендуемая суточная доза составляет для детей старше 5 лет 25–35 мг/кг, а для детей 3–4 лет – 40 мг/кг/сут. Суточная доза распределяется на 3 приема.
Эффективная доза устанавливается в течение трех дней так, что в первый день назначают дозу из расчета 10 мг/кг, во второй день – 20 мг/кг/сут. и на третий день – 30 мг/кг/сут. Максимальная суточная доза в данном возрастном диапазоне 35–40 мг/кг/сут.
Клиническая практика показала, что регулярный лабораторный мониторинг при лечении габапентином не является обязательным.
Отмена габапентина и/или присоединение к лечению другого антиконвульсанта производится постепенно, в течение минимум одной недели.
Применение габапентина при беременности возможно, только если ожидаемый эффект терапии превышает риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (габапентин проникает в грудное молоко при приеме внутрь).
Габапентин не следует назначать пациентам до 12 лет со сниженной функцией почек (исследования не проводились). С осторожностью назначают пожилым (более вероятны возрастные нарушения функции почек; дозу устанавливают в соответствии с клиренсом креатинина). Во время приема габапентина не следует управлять транспортными средствами и пользоваться сложной техникой, требующей повышенной концентрации внимания [6].
Поскольку на сегодняшний день все еще недостаточно объективных данных о клинических свойствах препаратов из группы недавно открытых ПЭП, необходимы исследования в этой области. Возможно, внедрение новых ПЭП изменит повседневную практику назначения медикаментозного лечения при эпилепсии.
Литература
1.Бадалян О.Л. Возрастные особенности эпилепсии у детей и подростков Дисс. д.м.н. Москва 2004
2. Бурд Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения. //Журнал невропатологии и психиатрии. –1995. –№3.
3. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Бондарева И.Б., Соколов Е.Н., Тищенкова И.Ф. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов// Издательство «Речь». 2000
4. Петрухин А.С., Мухин К.Ю. Эпилептология детского возраста., М: «Медицина», 2000,
5. Инструкция по медицинскому применению препарата Тебантин.
6. Габапентин – описание, противопоказания, применение «Клиническая Фармакология и терапия», 2004, 13(4)
7. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30
8. Martinez–Raga J, Sabater A, Perez–Galvez B, Castellano M, Cervera G Add–on gabapentin in the treatment of opiate withdrawal // Prog Neuropsyhopharmacol Biol Psychiatry 2004, 28(3)
9. Deckers C.L.P., Genton P., Sills G.J., Schmidt D. Current limitations of antiepileptic drug therapy: a conference review. Epilepsy Res 2003; 53
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Читать дальше