Оптимизация фармакотерапии эпилепсии. Возможности применения габапентина

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 03.05.2006 стр. 710
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Савенков А.А., Тертышник О.Ю., Юцкова Е.В. Оптимизация фармакотерапии эпилепсии. Возможности применения габапентина // РМЖ. 2006. №9. С. 710

Эпилепсия – заболевание, требующее длительной, многолетней (не менее 2 лет после прекращения припадков) терапии, которая имеет принципиальное значение для здоровья больного, качества жизни; ее эффект в большинстве случаев очевиден [3].

Фармакотерапия лежит в основе лечения больных эпилепсией. Ее цель состоит в предотвращении припадков без воздействия на нормальный ход процессов мышления (или нормального развития интеллекта у ребенка) и без отрицательных системных эффектов с обеспечением постоянной адекватной концентрации противоэпилептических препаратов (ПЭП) в крови.
Если данной цели достичь не удается, необходимой задачей является снижение частоты приступов и/или тяжести клинических проявлений до возможного минимума.
Любое медикаментозное вмешательство может сопровождаться возникновением нежелательных побочных эффектов. Они обычно варьируют от минимального дискомфорта до серьезных или жизнеугрожающих явлений. Данный тезис справедлив и для противоэпилептической терапии. Антиконвульсанты вторгаются в нейротрансмиттерные синаптические нейрональные процессы и тем самым участвуют в модуляции мозговой активности в целом. Несмотря на то, что выраженная токсичность при применении адекватных доз наблюдается редко, все противоэпилептические препараты имеют дозозависимые побочные эффекты, тяжелые и серьезные идиосинкратические реакции [1].
Поэтому необходимо установить четкие показания к применению и оценить соотношение между реальной пользой и возможными побочными эффектами терапии. Среди пациентов имеется значительное число детей, что делает крайне важным применение препаратов с небольшим количеством побочных явлений, отсутствием токсического влияния на другие органы и минимальным взаимодействием с другими препаратами [4]. В контингенте больных также значительна доля подростков – потенциально трудоспособных молодых людей, для которых применение нетоксичного высокоэффективного препарата в течение нескольких лет с вероятностью выздоровления может явиться разумной альтернативой пожизненной инвалидности при приеме устаревших лекарств.
До появления современных противоэпилептических препаратов ремиссии эпилепсии отмечались лишь в 30%, что соответствует частоте спонтанных ремиссий при эпилепсии, которая составляет 35–57% [3]. Однако еще в эру брома в 1898 г. В.М. Бехтерев предложил микстуру, включающую бромиды, наперстянку, горицвет и кодеин. Это была первая или одна из первых попыток создать лекарство от эпилепсии. Микстура Бехтерева в соответствии с существовавшими тогда представлениями о патогенезе эпилепсии содержала средства, снижающие активность коры большого мозга (бромид натрия) и регулирующие вазомоторные реакции, а также препарат, «облегчающий тоску и ослабляющий раздражительность» (кодеин). В.М. Бехтерев писал: «За многие годы своей практики я не видел собственно ни одного случая эпилепсии, где бы систематически проведенное лечение вышеназванной смесью не оказало бы своего благотворного влияния в том или ином отношении» [1].
Принципы лечения эпилепсии разрабатывали выдающиеся ученые Lennox, Janz, Doose, а в нашей стране – П.М. Сараджишвили и В.А. Карлов. Обоснованная концепция лечения эпилепсии сложилась в 50–е годы XX века. Она включает в себя следующие положения: максимально раннее начало лечения; индивидуальность; комплексность; преемственность; непрерывность; длительность.
В настоящее время в мире существуют общепринятые стандарты, разработанные Международной противоэпилептической лигой (ILAE), которые необходимо соблюдать для достижения эффективности лечения и повышения качества жизни пациентов, что является приоритетом [2]. В данных стандартах указывается список ПЭП, имеющий четыре составляющие.
1. Традиционные: карбамазепины (в виде стандартных и пролонгированного действия таблеток, жевательных таблеток, сиропа, суппозиториев); вальпроаты (в виде капсул, таблеток, покрытых оболочкой, делимых таблеток, пролонгированного действия таблеток, капель, растворов для питья, растворов для в/в введения); фенитоин (в виде таблеток, капсул и растворов для в/в введения); фенобарбитал, примидон, этосуксимид, клоназепам, клобазам, ацетазоламид, АКТГ, пиридоксин, диазепам (в виде суппозиториев). Подчеркивается, что при применении фенитоина, карбамазепинов, вальпроатов, фенобарбитала, этосуксимида, примидона необходим мониторинг концентрации препаратов в крови.
2. Недавно введенные в клиническую практику (новые): ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, габапентин, топирамат, окскарбамазепин, фелбамат, зонисамид, леветирацетам.
3. Экспериментальные препараты: лозигамон, ремацемид, стирипентол, талампанел.
4. Парентеральные препараты для купирования эпилептического статуса: диазепам, лоразепам, клоназепам, фенитоин натрия, фосфенитоин, фенобарбитал, лигнокаин, тиопентон/фенобарбитал, паральдегид, хлорметиазол, хлоралгидрат.
Фармакотерапия эпилепсии, несмотря на значительные достижения в последние годы, введение в клиническую практику большого числа новых ПЭП, еще далека от совершенства. Разнообразие противоэпилептических средств существенно расширило возможности медикаментозной терапии эпилепсии, однако и породило ряд новых проблем, главная из которых – лекарственное взаимодействие: индукция или, наоборот, ингибирование одного препарата другим, стимулирующий, аддитивный, позитивный и негативный эффекты взаимодействия.
Детальное знание фармакологических и физиологических особенностей каждого препарата позволяет успешно пользоваться ими при организации лечебного процесса.
Синтетическая избирательная противоэпилептическая терапия берет начало с 1912 г., когда были открыты противоэпилептические свойства фенобарбитала, которые были обнаружены Hauptmann при назначении препарата в качестве снотворного средства больным эпилепсией. Фенобарбитал получил распространение во всем мире вследствие достаточной эффективности и дешевизны. В то же время в развитых странах его применение значительно ограничено из–за выраженных побочных эффектов.
Следующим важным этапом развития фармакологии антиконвульсантов явилось открытие фенитоина, который был синтезирован в 1908 г., а изучен и описан в качестве противоэпилептического средства в 1938 г. [Merrit, Putnam, 1938]. Открытие фенитоина имело принципиальное значение, поскольку оно показало, что наличие седативного и снотворного действия не является необходимым признаком для проявления веществом противоэпилептических свойств.
Третьим классом химических соединений, у которых были открыты противоэпилептические свойства, явились производные оксазолидиндиона. Препарат триметадион был описан в 1944 году [Richards, Everett] и оказался эффективным для лечения малых эпилептических припадков. В 50–е годы для лечения «Petit mal» были предложены производные сукцинимида (фенсукцинимид, метсукцинимид, этосуксимид). В это же время в клиническую практику были внедрены фенацемид, ацетазоламид, примидон.
В 60–70 годы для лечения эпилепсии были предложены препараты бензодиазепинового ряда (клоназепам, диазепам).
Затем в клиническую практику вошли производные иминостильбена (карбамазепин) и вальпроевой кислоты, противоэпилептическое действие которой известно с 1963 г. по экспериментальным исследованиям Meunier на животных. Эти препараты являются базовыми и широко применяются по сей день. В настоящее время в льготном списке лекарств присутствуют брэндовые препараты карбамазепина и ряд дженериков.
Вальпроаты также широко представлены как оригинальными препаратами обычного и пролонгированного действия, так и дженериками.
За последние годы были изобретены новейшие антиконвульсанты – габапентин, ламотриджин, топирамат, тиагабин, леветирацетам, окскарбамазепин, вигабатрин и зонисамид [9]. Последние два препарата практически еще малодоступны. Вигабатрин хотя и зарегистрирован Фармакологическим комитетом РФ, но отсутствует в широкой продаже.
Кроме того, на разных стадиях исследований, в том числе и в России, находятся другие новейшие антиконвульсанты. Новые препараты имеют различные механизмы действия. Вигабатрин и тиагабин увеличивают содержание ГАМК в ткани мозга, другие препараты действуют за счет сочетания нескольких механизмов, в том числе путем блокирования натриевых каналов и уменьшения глутаматного возбуждающего влияния (как у ламотриджина и топирамата). Последние два препарата обладают, по данным последних исследований, нейропротективными свойствами и в настоящее время активно применяются отечественными неврологами, эпилептологами, психиатрами.
Одним из противоэпилептических препаратов, которые применяются в США и Европе, однако пока еще не до конца нашли свое место на российском рынке противоэпилептических средств, является габапентин.
Габапентин – структурный аналог ГАМК, однако по сравнению с ГАМК габапентин лучше растворим в жирах, что обеспечивает его хорошее проникновение в нейроны головного мозга. В терапевтических концентрациях не связывается с рецепторами ГАМК, бензодиазепина, глютамата, глицина и N–метил–d–аспартата. Проявляет высокую активность в отношении рецепторов головного мозга, связанных со структурами вольтаж–зависимых кальциевых каналов. In vitro идентифицированы новые пептидные рецепторы в ткани головного мозга, которые могут опосредовать противоэпилептическую активность габапентина и его производных, однако строение и функции габапентиновых рецепторов до конца не изучены [8].
Габапентин довольно быстро всасывается при приеме внутрь с достижением пика концентрации в крови через 3 ч. Период полувыведения составляет для габапентина 5–7 часов. Препарат не метаболизируется в организме, выводясь с мочой на 100% в неизмененном виде. Габапентин не связывается с белками плазмы, имеет линейную фармакокинетику, не взаимодействует с другими АЭП и не влияет на их концентрацию в крови.
По данным многочисленных исследований, препарат обладает довольно высокой терапевтической эффективностью при фокальной эпилепсии с парциальными приступами без или со вторичной генерализацией. В последние годы получены убедительные доказательства того, что габапентин достаточно эффективен и при монотерапии эпилепсии с простыми и сложными парциальными припадками на различных этапах заболевания.
Терапия габапентином позволяет более чем у половины пациентов с парциальными припадками добиться существенного урежения частоты приступов; нередко наблюдается их ремиссия. В ряде случаев становится возможным уменьшить дозу других ПЭП или даже отменить их вообще. Парциальные приступы со вторичной генерализацией контролируются в целом несколько хуже, хотя при них также отмечены случаи успешного применения габапентина.
Несомненным достоинством препарата является его безопасность – он не дает серьезных побочных эффектов (даже при высоких дозах), не взаимодействует с другими ПЭП, лишен гепато– и гематотоксичности. Целесообразность назначения и эффективность габапентина при абсансах и первично генерализованных тонико–клонических припадках изучаются, поскольку данные о результатах терапии препаратом при этих припадках довольно противоречивы.
Наиболее частыми побочными явлениями при применении габапентина с другими ПЭП являются сонливость, головокружение, атаксия, утомляемость, нистагм. Они обычно проходят по мере адаптации больного к препарату и, как правило, не требуют его отмены. Возможна индивидуальная непереносимость в виде аллергических кожных реакций, однако она также встречается довольно редко.
Имеются данные об острой передозировке, когда доза препарата составила 49 г. В подобных случаях наблюдались диплопия, замедление речи, сонливость, летаргия и диарея. Во всех случаях после оказания соответствующей помощи прогноз был благоприятным. Габапентин может быть выведен из организма посредством гемодиализа. Однако гемодиализ применяется только при наличии соответствующих клинических показаний.
Габапентин рекомендуется назначать как в режиме монотерапии (взрослые и дети старше 12 лет), так и в качестве дополнительного ПЭП пациентам, у которых терапия базисными препаратами не обеспечивает достаточный контроль над парциальными и вторично генерализованными припадками.
Считается, что для взрослых и детей старше 12 лет адекватный противоэпилептический эффект обеспечивает доза 900–1200 мг в сутки. Лечение начинают с назначения в первый день 300 мг (1 таблетка на ночь), на второй день – 300 мг 2 раза в сутки, с третьего дня – по 300 мг 3 раза в сутки. На четвертый день дозу можно увеличить до 1200 мг за 3 приема, т.е. по одной 400 мг капсуле 3 раза в сутки. Если в последующие 10–15 дней терапевтический эффект отсутствует (низок), дозу таким же образом повышают до 1800 мг; приводятся данные о назначении и больших доз (до 3600 мг). В настоящее время нет достаточного количества данных об эффективности и безопасности более высоких доз [5].
Для уменьшения вероятности развития побочных эффектов (сомноленция, головокружение, утомляемость, атаксия) первую дозу в 1–й день лучше принять в вечернее время.
Возможен и более быстротечный режим титрования: в первый день можно начать с приема по капсуле 300 мг 3 раза, т.е. 900 мг в сутки. Затем суточная доза может быть увеличена до 1200 мг.
При лечении детей в возрасте от 3 до 12 лет рекомендуемая суточная доза составляет для детей старше 5 лет 25–35 мг/кг, а для детей 3–4 лет – 40 мг/кг/сут. Суточная доза распределяется на 3 приема.
Эффективная доза устанавливается в течение трех дней так, что в первый день назначают дозу из расчета 10 мг/кг, во второй день – 20 мг/кг/сут. и на третий день – 30 мг/кг/сут. Максимальная суточная доза в данном возрастном диапазоне 35–40 мг/кг/сут.
Клиническая практика показала, что регулярный лабораторный мониторинг при лечении габапентином не является обязательным.
Отмена габапентина и/или присоединение к лечению другого антиконвульсанта производится постепенно, в течение минимум одной недели.
Применение габапентина при беременности возможно, только если ожидаемый эффект терапии превышает риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (габапентин проникает в грудное молоко при приеме внутрь).
Габапентин не следует назначать пациентам до 12 лет со сниженной функцией почек (исследования не проводились). С осторожностью назначают пожилым (более вероятны возрастные нарушения функции почек; дозу устанавливают в соответствии с клиренсом креатинина). Во время приема габапентина не следует управлять транспортными средствами и пользоваться сложной техникой, требующей повышенной концентрации внимания [6].
Поскольку на сегодняшний день все еще недостаточно объективных данных о клинических свойствах препаратов из группы недавно открытых ПЭП, необходимы исследования в этой области. Возможно, внедрение новых ПЭП изменит повседневную практику назначения медикаментозного лечения при эпилепсии.

Литература
1.Бадалян О.Л. Возрастные особенности эпилепсии у детей и подростков Дисс. д.м.н. Москва 2004
2. Бурд Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения. //Журнал невропатологии и психиатрии. –1995. –№3.
3. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Бондарева И.Б., Соколов Е.Н., Тищенкова И.Ф. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов// Издательство «Речь». 2000
4. Петрухин А.С., Мухин К.Ю. Эпилептология детского возраста., М: «Медицина», 2000,
5. Инструкция по медицинскому применению препарата Тебантин.
6. Габапентин – описание, противопоказания, применение «Клиническая Фармакология и терапия», 2004, 13(4)
7. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30
8. Martinez–Raga J, Sabater A, Perez–Galvez B, Castellano M, Cervera G Add–on gabapentin in the treatment of opiate withdrawal // Prog Neuropsyhopharmacol Biol Psychiatry 2004, 28(3)
9. Deckers C.L.P., Genton P., Sills G.J., Schmidt D. Current limitations of antiepileptic drug therapy: a conference review. Epilepsy Res 2003; 53

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak