Опыт и возможности применения Гикамтина (топотекана) в лечении больных раком яичников

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Введение Ежегодно в Российской Федерации регистрируется около 470 тыс. первичных случаев злокачественных новообразований.


За последние 35 лет абсолютное число больных с впервые установленным диагнозом злокачественного новообразования возросло в России на 80,5%, а «грубый» показатель заболеваемости – на 66,5%. Средне­го­до­вой прирост онкологической заболеваемости составил 2,3%.
Наи­больший удельный вес в структуре онкологической заболеваемости женщин имеют злокачественные новообразования органов репродуктивной системы (36,8%), при этом опухоли половых органов составляют 17,0%. Первое место в структуре смертности женщин от злокачественных новообразований женской половой сферы сохраняет за собой рак яичников [5].
Отсутствие общепризнанного метода скрининга для ранней диагностики и профилактики данного заболевания приводит к частому выявлению РЯ уже на стадии диссеминированного опухолевого процесса. 5–летняя выживаемость для больных раком яичников III стадии составляет 20–25%, а IV – не превышают 10% [3,7].
Несмотря на высокий общий ответ (более 75%) на стандартную химиотерапию 1 линии препаратами платины (с таксанами и без них) после циторедуктивных операций, у большинства больных развивается рецидив, приводящий в дальнейшем к прогрессированию болезни.
Ответ на химиотерапию 2 линии зависит от временного интервала до развития рецидива, что во многом предопределяет степень чувствительности опухоли к последующей химиотерапии. Больше надежды в по­след­­ние годы возлагаются на ряд новых цитостатиков, активных в отношении платино– и таксанорезистентных опухолей. К ним относятся топотекан, гемцитабин, доцетаксел, алтретамин, оксалиплатин, иринотекан, ифосфамид, этопозид и др. По данным Ozols R.F., (1997), их эффективность во 2 линии достигает 41% [8].
В последние годы получены доказательства, что резистентность к проводимому лечению при данной онкопатологии может быть обусловлена определенным спектром молекулярных нарушений, часто ассоциированных и с агрессивным поведением опухоли. В результате многочисленных исследований стало очевидно, что для рака яичников наиболее специфичны изменения генов 17 хромосомы. На сегодняшний день можно выделить группу молекулярно–генетических маркеров, определение которых современная клиническая онкология может использовать в качестве диагностических и прогностических тестов: гены erbB (HER–2/neuc–erbB–2), гены myc, гены ras, ген p53, гены BCRA1 и BCRA2.
Увеличение продукции белка erbB2 является независимым показателем неблагоприятного течения заболевания, а сочетание его с гиперэкспрессией мутантного p53 усиливает достоверность такого прогноза. Предпо­ла­га­ется, что устойчивость опухолей к химиотерапии, запускающей апоптоз, в немалой степени обусловлена высоким уровнем продукции BCL2 белка. Это показано в отношении к воздействию доксорубицина и цисплатина [4].
Изучение генного профиля у больных раком яичника, что позволяет дополнительно определять некоторые маркеры, асссоциирующиеся с резистентностью к химиопрепаратам, и высокое развитие медицинских технологий открывают новые возможности и перспективы научных исследований с участием топотекана.
Топотекан – препарат, широко используемый в лечении злокачественных новообразований различных локализаций: рак яичников, рак шейки матки, рак тела матки, рак легкого; а также изучается использование топотекана и комбинаций с другими цитостатиками при назофарингеальном раке, раке эндометрия, нейробластомах, опухолях мозга у детей, при хроническом миеломоноцитарном лейкозе.
Частота объективных эффектов колеблется от 10 до 40%.
Эффект топотекана (Гикамтин) основан на способности специфически ингибировать фермент топоизомеразу I.
Достоинством препарата является его хорошая непосредственная переносимость. Лимитирующей токсичностью является миелосупрессия, однако она некумулятивна и при проведении последующих курсов может контролироваться путем редукции дозы или непродолжительной отсрочки с использованием колониестимулирующих факторов или без них.
Отсутствие резистентности к платинотаксановой химиотерапии и иной токсический профиль (нет нефро– и нейротоксичности, некумулятивная гематологическая токсичность) позволяют рассматривать возможность применения топотекана и в 1 линии комбинированной химиотерапии РЯ [1]. Хотя вторая линия химиотерапии рака яичников, как правило, не позволяет излечить больных, выбор препаратов для нее влияет на продол­жительность жизни. Назначение топотекана во второй линии химиотерапии может улучшить выживаемость и повысить качество жизни больных с прогрессированием рака яичников. На сегодняшний день имеется большой клинический опыт в применении комбинаций топотекана с другими активными цитостатиками в качестве 1 и/или 2 линии лечения рака яичников.
Опыт применения Гикамтина
(топотекана) при рецидивирующем раке яичников
В Санкт–Петербурском городском клиническом онкологическом диспансере накоплен большой опыт применения топотекана: топотекан (Гикамтин) в качестве препарата для 2 линии терапии рака яичников ис­поль­зуется с 2000 года. Он назначался в монорежиме, в дозе 1,5 мг/м2 в течение 5 дней, внутривенно, каждые три недели (табл. 1).
Оценка эффективности проводилась у всех больных. Согласно рекомендациям инструкции по применению топотекана (Гикамптина) и мировому клиническому опыту наилучший терапевтический эффект наступает после 4 курсов химиотерапии. У чувствительных пациенток быстро наступал симптоматический эффект (уменьшение и исчезновение болевого синдрома, улучшение общего самочувствия, улучшение аппетита и т.д.) [2]. Общая эффективность препарата при рецидивах РЯ, развившихся в различные сроки после платиновой химиотерапии 1 линии, составила 47%, включая полную ремиссию у 20% больных. Снижения дозы и отмены терапии из–за токсичности не было, увеличение интервалов между циклами потребовалось 12 из 26 больных с гематологическими побочными явлениями (табл. 2).
Основными проявлениями негематологической токсичности являлась тошнота и рвота (100%), диарея (79%), алопеция (100%), утомляемость (100%). Выра­жен­ность симптомов была, как правило, легкой или умеренной, а длительность – непродолжительной. Для ку­пи­рования тошноты и рвоты использовались анти­эметики. Гематологическая токсичность выражалась в нейтропении, тромбоцитопении, анемии. Риск ней­тро­пении по­вышается у пожилых больных, частота нейтропении III–IV степени составила 37%. Частота тяжелых анемий и тромбоцитопений составила 8 и 20% соответственно. По показаниям применялись колониестимулирующие факторы, а также трансфузия компонентов кро­ви.
Заключение
С целью улучшения результатов лечения изучались различные формы противоопухолевой терапии, в том числе и внутрибрюшная химиотерапия. При внутрибрюшинном введении, кроме обычного воздействия на опухоль в результате всасывания лекарственного препарата, происходит и непосредственное действие на опухоль. В настоящее время проведены многочисленные исследования внутрибрюшной терапии с использованием различных препаратов. В целом эффективность внутрибрюшинной химиотерапии составила от 20 до 60%. Гистологически подтвержденная полная ремиссия – от 1 до 35% [11]. Помимо внутривенного способа введения топотекана, широко используется его интраперитонеальное применение [6].
Используется топотекан и его комбинации и с другими цитостатиками (гемцитабин, циклофосфамид, паклитаксел и др.). В настоящее время топотекан изучается в комбинации с другими цитостатиками при раке шейки матки и раке эндометрия. Наиболее часто используемая схема: цисплатин 50 мг/м2 в/в 1 день + топотекан 0,75 мг/м2 в/в 1–3 день каждые 3 недели. Топотекан является удобным средством, подходящим для включения в комбинированные режимы, поскольку его гематологическая токсичность некумулятивна, а также отсутствует нейро– и нефротоксичность. Препа­рат характеризуется оригинальным (отличным от других компонентов комбинированных режимов) механизмом действия, в связи с чем отсутствует перекрестная резистентность [1].
Таким образом, несмотря на то, что топотекан при раке яичников изучается уже более 10 лет и продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость, его возможности в лечении рака яичников, по всей видимости, более многогранны. Несмотря на то, что препарат уже хорошо изучен при рецидивах рака яичников, появление таргетных препаратов предполагает проведение дальнейших исследований с применением топотекана. Весьма перспективной представляется разработка топотекан–содержащих комбинаций, в том числе с таргетными агентами, использование новых режимов и путей введения препарата.

Данная статья опубликована
при поддержке компании GlaxoSmithKline
Мнение автора может не совпадать с мнением компании GlaxoSmithKline

Литература
1. В.А. Горбунова, РОНЦ им. Н.Н. Блохина, РАМН, Москва. Топотекан в качестве 2 линии химиотерапии рака яичников.
2. И.В. Поддубная, Р.Ш. Хасанов, Н.В. Ручкин, А.Н. Лазарев, М.Ю. Бяхов, О.М. Вторая, В.С. Юрченко, Открытое несравнительное исследование гикамтина в качестве терапии II линии при раке яичников. Лечение рецидивов рака яичникоа гикамтином – опыт российских регионов (предварительная оценка непосредственных результатов)
3. Тюляндин С.А. Рак яичников. М.,1996.–62 с.
4. В.А. Горбунова. Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников. Сборник статей, приуроченный к Европейской школе по онкологии, посвященной раку яичников. М., 2001, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.–11–21с.
5. В.М. Мерабишвили. Злокачественные новообразования в Санкт–Петербурге 1970–2006 (издание третье). Спб.,2007.–80–81с.
6. Alberts D., Liu P., Hanningan E. et al. Phase III study of intraperitoneal cisplatin/intravenous cyclophoshamide vs IV cisplatin/IV cyclophoshamide in patients with optimal disease stage III ovarian cancer: a SWOG–G OG–ECOG intergroup study (abstract). Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. 1995; 14:273.
7. McGuire W.P., Ozols R.F. Chemotherapy of advanced ovarian cancer. // Semin. Oncol. – 1998.–Vol. 25. – P. 340–348.
8. Ozols R.F. Treatment of recurrent ovarian cancer: Increasing otions – ‘’Reccurent’’ results. J Clin Oncol 1997;15:2177–80.
9. Coleman R.L. Emerging role of topotecan in front–line treatment of carcinoma of the ovary. The Oncologist 2002
10. Fiorica JV. Update on the treatment of cervical and uterine carcinoma: focus on topotecan. The Oncologist 2002
11. Chao T.Y., Hwang W.S., Yeh M.Y., Generation of LAK – cell activity from malignant peritoneal effusions. 1995.–v.19.–p.92–98.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak