Опыт применения Ремикейда при некоторых аутоиммунных заболеваниях

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 27.05.2005 стр. 700
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Мазуров В.И., Лила А.М., Жугрова Е.С. Опыт применения Ремикейда при некоторых аутоиммунных заболеваниях // РМЖ. 2005. №10. С. 700

Современная концепция лечения аутоиммунных заболеваний основана на раннем агрессивном подавлении иммуновоспалительного процесса, что достигается назначением препаратов различных групп – солей золота, D–пеницилламина, иммуносупрессантов из группы цитостатиков (метотрексат, хлорбутин, азатиоприн, циклофосфамид), селективных иммуносупрессантов (циклоспорин А) и др. Вместе с тем применение существующих в настоящее время лекарственных препаратов, модифицирующих болезнь – «базисных» средств – далеко не всегда контролирует течение таких заболеваний, как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит и др., что требует поиска более эффективных схем и методов терапии. Одним из таких подходов является использование в клинической практике «биологических агентов» («biologics») – препаратов нового поколения, обеспечивающих подавление активности универсальных медиаторов иммуновоспалительного процесса.

Известно, что в инициации и поддержании аутоиммунных нарушений участвуют все звенья иммунной системы, и в первую очередь дисрегуляторные механизмы цитокиновой сети [2,7]. Большинство изученных интерлейкинов обладают провоспалительным действием, активируя и поддерживая «запрещенный» пул клеток, взаимодействуют с экспрессируемыми на эндотелиоцитах цитокиновыми рецепторами, молекулами адгезии и др. [6]. Наиболее значимыми из них являются фактор некроза опухоли (ФНО–a), интерлейкин–1b, интерлейкин–6, интерлейкин–8 и др. [2,6,7]. Их доминирующая патогенетическая роль в развитии аутоиммунных заболеваний и послужила поводом к разработке технологий по производству специфических антицитокиновых антител. Наибольшее распространение в клинической практике получило применение моноклональных антител к ФНО–a (инфликсимаб), растворимых цитокиновых рецепторов и др. [5,8,12].
Фактор некроза опухоли–альфа человека – провоспалительный и иммунорегуляторный цитокин, синтезируемый моноцитами, макрофагами и Т–клетками. ФНО–a участвует в индукции лихорадки, резистентности к инсулину, остеомаляции, анемии, активации гранулоцитов, Т–лимфоцитов и др. Он синтезируется как трансмембранный протеин с молекулярной массой 26 тыс. дальтон. Высокая концентрация ФНО–a в крови ведет к индукции других провоспалительных цитокинов (ИЛ–1b, ИЛ–6, ИЛ–8 и др.), ускорению процессов миграции лейкоцитов за счет увеличения проницаемости эндотелия, экспрессии молекул адгезии эндотелиальными клетками и лейкоцитами, активации нейтрофилов и эозинофилов, а также синтеза белков острой фазы воспаления в печени и др.
Ремикейд (инфликсимаб) был впервые применен в клинической практике в 1993 году. Препарат представляет собой химерное человеческо–мышиное моноклональное антитело, сконструированное присоединением антиген–связывающих вариабельных регионов специфического мышиного моноклонального антитела, обозначаемого как А2, к ФНО человека с постоянными регионами человеческого иммуноглобулина IgG1k. Мышиное антитело А2 было выбрано из–за высокого сродства и специфичности к человеческому ФНО. Ремикейд дозозависимо нейтрализует цитотоксический эффект ФНО–a, при этом in vivo препарат быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого ФНО–a.
Основными показаниями к клиническому применению Ремикейда в течение ряда лет были ревматоидный артрит и болезнь Крона, однако в последние годы они были значительно расширены – в частности, его стали использовать при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите, ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА), системных васкулитах, болезни Бехчета, полимиозите, псориатическом артрите, кожных формах псориаза, а также грыжах межпозвонковых дисков [1,3,8,9–12].
Представляем собственный опыт применения антицитокиновой терапии при некоторых аутоиммунных заболеваниях. В 2002–2005 гг. в клинике терапии № 1 им. Э.Э. Эйхвальда Санкт–Петербургской медицинской академии последипломного образования проводились инфузии Ремикейда 21 больному с различными заболеваниями, характеристика которых приведена в таблице 1. Ремикейд назначался в дозе 200 мг (в среднем 3 мг/кг массы тела), препарат вводили внутривенно капельно со скоростью не более 2 мл/мин. в течение 2,5 часов с использованием инфузионной системы со встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белково–связывающей активностью.
Как видно из представленной таблицы, наиболее часто препарат использовался для лечения больных ревматоидным артритом. Показанием для его назначения были рефрактерные формы заболевания, протекающие с высокой клинико–лабораторной активностью. Рефрактерность расценивалась, как отсутствие эффекта от ранее применяемых 2–х и более длительно действующих антиревматических препаратов в течение не менее 6 месяцев, что выражалось в отсутствии положительной динамики клинических (сохранение или увеличение суставного индекса, количества болезненных и припухших суставов) и лабораторных показателей активности РА (высокая СОЭ, С–реактивный белок, фибриноген и др.), появлении новых или прогрессировании уже имеющихся висцеральных поражений, а также новых костных эрозий по данным рентгенологического исследования суставов.
Из 15 обследованных пациентов полный курс терапии Ремикейдом (9 инфузий в течение одного года) прошли 9 больных, 4 из которых продолжают лечение и в настоящее время. У 6 пациентов дальнейшее введение препарата было прекращено по различным причинам.
Предварительный анализ эффективности антицитокиновой терапии позволил установить следующее. У 14 из 15 обследованных больных на следующие сутки после введения Ремикейда отмечалось значительное клиническое улучшение, выражавшееся в уменьшении болей и отечности пораженных суставов, длительности утренней скованности, увеличении объема движений в суставах, улучшении общего самочувствия. После 2–й и 3–й инфузии у большинства больных наблюдалось прогрессирующее улучшение, что выражалось в значительном уменьшении суставного индекса, болей в суставах (согласно шкалы ВАШ) и снижении лабораторной активности заболевания (рис. 1). Такая же тенденция у 9 пациентов наблюдалась на протяжении всего периода терапии. Так, к концу 12–месячного периода наблюдения 70%–ное улучшение (согласно критериям АКР) было достигнуто у 2 больных, 50% – у 4 и 20% – у 3 больных (рис. 2). При этом 7 из обследованных пациентов наряду с инфузиями Ремикейда получали метотрексат в дозе 7,5–12,5 мг в неделю и фолиевую кислоту (1 мг/сут.).
Таким образом, хорошая эффективность терапии была отмечена у 9 из 15 (60%) обследованных пациентов с РА (табл. 2). У 4 больных лечение Ремикейдом было решено прекратить после проведенных 3–5 инфузий из–за низкой клинической эффективности (сохранение болей в суставах, утренней скованности, припухлости пораженных суставов), а также по материальным соображениям. Не было отмечено положительного эффекта после 3–х инфузий Ремикейда и у больной с синдромом Шарпа, в связи с чем дальнейшее введение препарата также было прекращено.
Интересным, с нашей точки зрения, была история болезни больной Х., 36 лет, у которой на протяжении последних 3–х лет наблюдалась высокая активность РА с развитием системных проявлений (периферическая лимфоаденопатия, амиотрофия, лихорадка, снижение массы тела) и постоянной лейкопенией с периодическими эпизодами агранулоцитоза (без инфекционных осложнений), что не позволяло назначать базисные препараты (пациентка получала только НПВП и глюкокортикоиды per os). Неоднократно проводилось цитологическое исследование костного мозга (миелограмма), была выполнена также операционная биопсия лимфатического узла – данных за гемобластоз получено не было. После 4–х инфузий Ремикейда больная отказалась от дальнейшего проведения антицитокиновой терапии из–за отсутствия существенной положительной клинической динамики заболевания. Вместе с тем у нее нормализовались показатели периферической крови (гранулоциты составляли 60–66%), что позволило в последующем назначить базисную терапию лефлуномидом с положительным эффектом.
Двум больным РА терапия была прекращена из–за развития побочных эффектов. Так, у одной пациентки во время 4–й инфузии Ремикейда на 20 мин. развилась аллергическая реакция, проявившаяся затруднением дыхания, одышкой, тахикардией до 120 ударов в 1 мин, ознобом на фоне повышения температуры тела до 39°С. Введение препарата было прекращено, больной оказана неотложная помощь, проявления аллергической реакции были полностью купированы через 30 минут. У другого больного через 4 часа после 3–й инфузии наблюдалось кратковременное повышение температуры тела до 38,9°С, которое повторилось (уже до 40,1°С) после 4–й инфузии, в связи с чем дальнейшая терапия Ремикейдом также была прекращена.
Длительное наблюдение за больными РА, получавшими Ремикейд, позволило также установить, что у некоторых из них положительный клинический эффект (отсутствие болевого синдрома) сохранялся менее 2–х месяцев (рекомендуемый интервал введения препарата), в то время как у ряда пациентов этот интервал был значительно продолжительнее (2 больных с картиной клинико–лабораторной ремиссии РА, находящихся на терапии уже 3 года, получают Ремикейд в дозе 200 мг 1 раз в 3–4 месяца).
Хороший эффект антицитокиновой терапии наблюдался также у двух больных, страдающих идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом, у которых предшествовавшая терапия сульфасалазином была малоэффективной. На фоне лечения Ремикейдом уже после первой инфузии препарата отмечалось уменьшение болей в позвоночника и значительное увеличение объема движений. Кроме того, после второй инфузии у одного больного были полностью купированы явления иридоциклита, который в дальнейшем не рецидивировал. Последующие введения Ремикейда индуцировали клинико–лабораторную ремиссию заболевания, которая сохраняется у одного пациента уже более двух лет.
Существующие в настоящее время доказательства аутоиммунной природы псориаза стали предпосылкой к использованию антицитокиновых препаратов при кожных формах этого заболевания, а также псориатическом артрите. В частности, в ряде работ было показано повышение уровня ФНО в псориатических бляшках, сыворотке периферической крови и синовиальной жидкости больных, страдающих псориатическим артритом [1,3]. Собственный опыт свидетельствует о высокой эффективности Ремикейда как при псориатическом артрите, так и при псориазе. Так, назначение препарата больному В., 21 года, в течение 4 лет страдающему кожной формой псориаза, способствовало уменьшению экссудативных явлений и инфильтрации псориатических бляшек, а также быстрому регрессу высыпаний (фото 1). После 3 инфузий Ремикейда у пациента наблюдается ремиссия в течение 9 месяцев.
Таким образом, лечение больных с аутоиммунными заболеваниями до настоящего времени остается сложной задачей. Это прежде всего относится к рефрактерным вариантам течения ревматоидного артрита, болезни Бехтерева, псориатического артрита и др., при которых традиционная базисная терапия очень часто является недостаточно эффективной. Применение инфликсимаба (Ремикейда) в таких случаях способствует значительному увеличению эффективности проводимого лечения с высокой вероятностью индукции ремиссии, что позволяет рекомендовать использование биологических агентов в качестве метода выбора при недостаточной эффективности базисных препаратов.

Литература
1. Курдина М.И. Антицитокиновая терапия псориаза – шаг в будущее // Фрматека. – 2004. – №7. – С. 59–65.
2. Мазуров В.И., Лила А.М. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение). — СПб.: “Мед Масс Медиа”. — 2000. — 96 с.
3. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли–?) в ревматологии: новые факты и идеи // Русский медицинский журнал. – 2004. – Т. 12, №20. – С. 1123–1133.
4. Maini R.N., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate // Arthritis Rheum. – 2004. – Vol. 50, N4. – P. 1051–1065.
5. Davis T., Friend D., Smith C.A. Comparative TNF binding characteristics of etanercept (embrel) and infliximab (remicade) // Ann.Eur.Cong.Rheum. – EULAR 2002. — P.184.
6. Dinarello C.A., Cannon J.G., Wolf S.M. et al. Tumor necrosis factor (cachectin) is an endogenous pyrogen and induces production of interleukin 1 // J.Exp.Med. – 1986. – Vol. 163, N 6. – P. 1433–1450.
7. Duff G.W. Cytokines and acute phase proteins in rheumatoid arthritis // Scan.J.Rheumatol. – 1994. – Vol. 23, Suppl. 1. – P. 9–19.
8. Durez P., Louis E., Rutgeerts P. et al. Short and long term safety of remicade (infliximab) in rheumatoid arthritis and crohn’s disease // Ann.Eur.Cong.Rheum. – EULAR 2002. — P.181.
9. Gerloni V., Pontikaki I., Desiati F et al. Evalution of disease activity, disability and quality of life in patient with persistently active refractory juvenile chronic arthritis after one year treatment with monoclonal anti–tumor necrosis factor–a antibody (infliximab) // Ann.Eur.Cong.Rheum. – EULAR 2002. — P.314.
10. Honkanen V., Lappi M., Koskinen L. et al. Infliximab treatment the refractory chronic uveitis of juvenile idiopathic arthritis (JIA) // Ann.Eur.Cong.Rheum. – EULAR 2002. — P.126.
11. Nzeusseu A., Durez P., Houssiau F.A. et al. Successful use of infliximab in a case of refractory juvenile dermatomyositis // Ann.Eur.Cong.Rheum. – EULAR 2002. — P.386.
12. O’Dell J., Scott D. Rheumatoid arthritis: new developments in the use of existing therapies // Rheumatology. — 1999. — Vol. 38 ( suppl.2). — P. 24–26.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak