Опыт применения препарата Клеримед («Медокеми», Кипр) в лечении обострений хронической обструктивной болезни легких

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 20.12.2005 стр. 1740
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Шмелев Е.И., Эргешев А.Э., Шмелева Н.М., Сидорова В.П. Опыт применения препарата Клеримед («Медокеми», Кипр) в лечении обострений хронической обструктивной болезни легких // РМЖ. 2005. №26. С. 1740

Инфекции нижних дыхательных путей занимают лидирующее положение среди всех известных причин нетрудоспособности больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Известно, что антибиотикотерапия – ключевой элемент терапии инфекционных обострений ХОБЛ. При этом к антибиотику предъявляются следующие требования:


• высокая активность в отношении патогенного микроорганизма;
• высокая концентрация в органе–мишени (респираторной системе);
• удобства в применении (возможность перорального применения в 1–2 приема в сутки);
• минимальный риск побочных эффектов.
Выбор антибиотика для лечения обострения ХОБЛ осуществляется обычно эмпирически. При этом ориентирами для выбора антибиотика являются эпидемиологическая ситуация, предполагаемая чувствительность флоры, ответственной за обострение, и некоторые другие отягощающие факторы. Известно, что эффективность антибиотика, применяемого для стартовой эмпирической терапии ХОБЛ, может с годами уменьшаться вследствие формирования резистентных штаммов микроорганизмов. Естественно, что на смену этому «устаревающему» антибиотику приходит новый. Вопрос о целесообразности назначения антибиотиков решается положительно при неоспоримом доказательстве инфекционной природы обострения. Появление гнойных элементов в мокроте при обострении ХОБЛ считается достаточным аргументом для начала антибиотической терапии (GOLD, 2000). Antonisen с соавт. (1987 г.) предложили 3 больших критерия инфекционного обострения:
• Нарастание одышки
• Нарастание объема выделяемой мокроты
• Появление гнойной мокроты.
Антибиотики назначаются эмпирически в сочетании с системными кортикостероидами и интенсифицированной бронходилатирующей терапией. Ориентиром для выбора антибиотика является информация о чувствительности S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis в данном регионе. Быстрое формирование антибиотикорезистентности к широко использующимся препаратам снижает ценность конкретных рекомендаций по выбору того или иного препарата, поскольку создание рекомендаций порой не успевает за изменчивостью возбудителей.
На практике врач при выборе антибиотика для лечения обострения ХОБЛ наряду с существующими рекомендациями должен ориентироваться на лечебный потенциал отдельных антибиотиков в конкретной клинической ситуации. Целью настоящей работы является определение возможностей применения препарата Клеримед («Медокеми», Кипр) для эмпирической терапии среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ.
Макролиды – антибиотики, основу структуры которых составляет макроциклическое лактоновое кольцо, являются одним из наиболее часто применяемых антибиотиков в современной медицине. Первый антибиотик этого класса эритромицин создан в 1952 г. Возрастание интереса к макролидам произошло в середине 70–х годов в связи распространением инфекций, вызываемых внутриклеточно персистирующими микроорганизмами: микоплазмами, хламидиями, легионеллами. Создание новых макролидов не только улучшило их переносимость, фармакокинетические параметры и возможности прямого воздействия на микробную клетку, но и выявило ряд уникальных свойств (противовоспалительное, иммуномодулирующее), потенциирующих их антибактериальное действие. Все макролиды обладают аналогичным механизмом действия и близки по спектрам антимикробной активности, а также по механизмам формирования резистентности микрофлоры к ним.
Кларитромицин – полусинтетический макролид, относящийся ко второму поколению препаратов этого класса. Механизм его действия состоит в связывании с каталитическим пептилтрансферазным центром рибосомальной 50S–субъединицы, что ведет к ингибиции, транслокации и транспептидации, в результате чего нарушается наращивание и формирование пептидной цепи. У чувствительных к кларитромицину микроорганизмов этот процесс ведет к торможению синтеза белка. Действие кларитромицина на микробную клетку бактеристатическое, но в высоких концентрациях он оказывает на пневмококки бактерицидное действие. У кларитромицина выражен постантибиотический эффект, т.е. антимикробное действие препарата после его выведения из организма. При этом наиболее выражен постантибиотический эффект к пневмококкам. Синергизм антибактериального действия кларитромицина наблюдается с фторхинолонами, тетрациклинами и фузидиевой кислотой. Взаимное усиление действия отмечено при сочетании с b–лактамами и ко–тримоксазолом, антагонизм проявляется к линкозамидам и амфениколам. Кларитромицин обладает высокой активностью против микроорганизмов, наиболее часто выявляемых при обострении ХОБЛ: грамположительных кокков, некоторых грамотрицательных возбудителей (гемофильная палочка, моракселлы). При этом кларитромицин и азитромицин наиболее эффективны в отношении гемофильной палочки. Высокочувствительны к кларитромицину и внутриклеточные патогены: хламидии, микоплазмы, легионеллы и др.
Приобретенная резистентность к кларитромицину пока встречается нечасто. Обычно это связано с длительным приемом препарата. Прекращение приема кларитромицина ведет со временем к восстановлению чувствительности флоры к нему. В последнее десятилетие во всем мире наблюдается тенденция роста устойчивости пневмококков к макролидам. В США в 1997 г. частота резистентности достигала 26%, во Франции – 45%, в Испании – 32,6%. В 1999–2000 гг. проведено многоцентровое исследование 210 штаммов Streptococcus pneumoniae, выделенных в 15 центрах Центрального, Северо–Западного и Южного регионов России, на Урале и в Сибири. Чувствительность определялась к 19 антимикробным препаратам, в том числе и к кларитромицину. Устойчивость пневмококков к кларитромицину в среднем составляла 5,5%, что позволяет рекомендовать этот препарат как препарат выбора для терапии обострений ХОБЛ. Наряду с этим 81,3% штаммов H. influenzae, выделенных у здоровых детей, оказались чувствительными к кларитромицину, 18,7% – умеренно–резистентными, резистентных к кларитромицину штаммов выявлено не было. Кларитромицин был одинаково эффективен в отношении b–лактамазоположительных и b–лактамазоотрицательных штаммов H. influenzae.
После приема per os концентрация кларитромицина в отдельных секретах и тканях значительно превышает его концентрацию в сыворотке: в 39 раз в параэпителиальной альвеолярной жидкости; в 8,8 раз в легочной ткани; в 27,5 и 3,1 раза в слизистой бронхов и бронхиального секрета; в 1,5 раза в синусах и в 33,1 раза в миндалинах. Наиболее высокие концентрации, в 471 и 16,4 раза превышающие сывороточные, создаются в лизосомах альвеолярных макрофагов и полиморфонуклеарных лейкоцитов, что очень важно для лечения инфекций, вызываемых внутриклеточными возбудителями. Кларитромицин, проникая в фагоциты, транспортируется последними в очаг воспаления, где и оказывает антибактериальное действие.
Макролиды, в том числе и кларитромицин – самая безопасная группа антибиотиков, очень редко вызывающих серьезные нежелательные побочные эффекты. Наиболее характерными признаками лекарственной непереносимости для макролидов являются гастралгии, тошнота, редко рвота. Иногда наблюдается жидкий стул.
Приведенные данные демонстрируют возможности применения кларитромицина в лечении обострений ХОБЛ, что нашло отражение в широкой врачебной практике.
Настоящая работа предоставляет информацию об эффективности и безопасности кларитромицина, выпускаемого под торговым названием Клеримед («Медокеми», Кипр) в лечении среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ.
В исследовании приняли участие 103 пациента. В ходе наблюдения пациенты оценивались в двух параллельных группах. Основная группа – 60 больных с ХОБЛ в стадии обострения – получали Клеримед по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7–14 дней. Группа сравнения – 43 человека, больных ХОБЛ в стадии обострения – получали антибактериальные препараты из группы фторхинолонов и b–лактамов в течение 7–14 дней. Пациенты рандомизировались в группы терапии в соотношении 1:1 (по 43 пациента), остальным 17 больным с обострением ХОБЛ назначался Клеримед. Интенсифицированная бронходилатирующая и кортикостероидная терапия, назначаемая в соответствии с существующими стандартами при обострении ХОБЛ, была аналогичной в обеих исследовательских группах. Больные включались в исследование в соответствии с критериями включения.
Общие критерии:
• Женщины или мужчины в возрасте 30–70 лет
• Наличие подписанного информированного согласия
Пульмонологические критерии:
• Пациенты с ХОБЛ в периоде обострения, нуждающиеся в антибиотикотерапии (нарастание одышки, увеличение гнойности мокроты, усиление кашля)
• ОФВ1 < 80% от должного расчетного уровня
• ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%
• Увеличение ОФВ1 менее чем на 15% от исходного уровня спустя 15 минут после ингаляции 400 мкг сальбутамола.
Критерии исключения:
Пациент не мог быть включен в программу, если он отвечал хотя бы одному из следующих критериев:
• Пациенты с бронхиальной астмой, с бронхоэктатической болезнью, аллергией к кларитромицину, легочным туберкулезом, муковисцидозом, с онкологической патологией.
• Почечная недостаточность (креатинин > 150 мкмоль/л), тяжелая патология печени (АЛТ, АСТ в 2 и более раз превышают верхнюю границу нормы), нестабильная стенокардия напряжения, тяжелая артериальная гипертензия, не контролируемая терапией (систолическое АД > 180, диастолическое > 110 мм рт.ст), сердечная недостаточность (III и IV ФК по NYHA ).
• Лечение кортикостероидами (ингаляционные и пероральные) в течение 2–х месяцев, предшествующих визиту 1.
• Лечение Клеримедом или другим препаратом из группы макролидов в течение 30 дней, предшествующих визиту 1.
• Психические и поведенческие расстройства.
• Больные наркоманией и токсикоманией.
• Участие в других клинических наблюдениях в течение последних 3–х месяцев.
• Беременные (положительный тест на беременность) или кормящие женщины.
• Желание беременности в течение периода наблюдения.
• Нежелание/неспособность пациента соблюдать назначения врача.
Наблюдение состояло из двух периодов: антибиотикотерапии и наблюдения по завершении антибиотикотерапии. Период антибиотикотерапии продолжался 14 дней. Продолжительность приема антибиотиков зависела от улучшения основных клинических показателей, характеризующих обострение: исчезновение гнойной мокроты, снижение количества мокроты, уменьшение выраженности одышки.
Накануне антибиотикотерапии всем больным проводились: общеклиническое исследование, обзорная рентгенограмма легких исследование ФВД с пробой с сальбутамолом, бактериологическое исследование мокроты. Рандомизация и назначение антибиотиков проводились в тот же день. Наряду с назначением антибактериальной терапии всем больным проводилось усиление бронходилатирующей терапии: назначался спазмолитик (в дозирующем ингаляторе или через небулайзер), по показаниям (ОФВ1 менее 50%) системные кортикостероиды (20–25 мг/сут.) на период антибиотикотерапии.
Эффективность антибиотикотерапии оценивалась по динамике общеклинических признаков – снижение температуры тела (в случаях ее начального повышения), уменьшения гнойности мокроты и одышки, улучшение общего состояния расценивалось как положительная динамика. В случаях сохранения перечисленной симптоматики эффективность терапии расценивалась как недостаточная и проводилась смена антибиотика. Общая схема исследования представлена в таблице 1.
На 14–й день после начала антибиотикотерапии выполнялись повторное общеклиническое исследование, общий анализ крови и исследование ФВД. В это же время оценивалась полнота купирования обострения и коррекция базисной терапии ХОБЛ.
Повторное общеклиническое исследование в сочетании с измерением ФВД проведено на 30 и 60–й дни после начала антибактериальной терапии.
Антибактериальные препараты назначались в среднетерапевтических дозах, учитывая опыт использования данных препаратов и рекомендации по их применению при изучаемом диагнозе (ХОБЛ).
Все пациенты основной группы получали препарат Клеримед по 500 мг 2 раза в сутки. Оценка выраженности симптомов обострения ХОБЛ оценивалась с использованием специальной шкалы:
Кашель: (0–3) 0 – нет кашля
1 – кашель по утрам
2 – редкое покашливание в течение дня
3 – почти постоянный кашель
Характеристика 0 – нет мокроты
мокроты: (0–3) 1 – слизистая (серо – белесоватый цвет)
2 – слизисто–гнойная (желтоватый или зеленый цвет)
3 – геморрагическая (красноватый цвет)
Одышка: (0–3) 0 – нет
1 – легкая (при физической нагрузке)
2 – средняя (при повседневной активности)
3 – выраженная (отмечается в состоянии покоя)
Обострение хронической обструктивной болезни легких – состояние пациента, характеризующееся большей частотой и продолжительностью (не менее 7 дней) проявления симптомов болезни (если имелось увеличение выраженности, как минимум, одного симптома на 1 балл в течение, как минимум, 7 дней в сравнении с периодом ремиссии), по сравнению с периодом стабилизации болезни. Степень тяжести обострения оценивалась по классической 3–ступенчатой классификации: легкая степень, среднетяжелая, тяжелая.
Легкое обострение – нарастание симптоматики не более чем на 3 балла (суммарно).
Среднетяжелое обострение – нарастание симптоматики от 3 до 6 баллов.
Тяжелое обострение – нарастание симптоматики более чем на 6 баллов.
Безопасность Клеримеда (кларитромицина) оценивалась на основании данных о нежелательных явлениях, зарегистрированных во время наблюдения, результатов биохимического и клинического исследований крови, оценки жизненно–важных показателей (ЧДД, ЧСС, АД).
Под нежелательным явлением понималось «любое неблагоприятное медицинское явление, наблюдаемое у принявшего медицинский продукт пациента или субъекта клинического наблюдения, которое может и не иметь причинно–следственной связи с данным видом лечения».
Степень тяжести нежелательных явлений:
Степень тяжести нежелательных явлений устанавливалась в соответствии с нижеприведенной классификацией:
Легкое нежелательное явление, легко переносимое
нежелательное пациентом, причиняющее минимальные
явление: неудобства и не препятствующее
повседневной деятельности.
Среднетяжелое нежелательное явление, причиняющее
нежелательное дискомфорт, мешающий повседневной
явление: деятельности.
Тяжелое нежелательное явление, препятствующее
нежелательное нормальной повседневной деятельности.
явление:
Материалы исследования подвергнуты статистической обработке.
Характеристика пациентов.
Исследовано 75 мужчин, 28 женщин. Средний возраст составил 54,5±5,12 лет. 82 человека – курильщики.
Принадлежность к стадии ХОБЛ: все пациенты до возникновения обострения ХОБЛ относились ко 2 стадии болезни. Тяжесть обострения у 75 больных была среднетяжелой, у 28 – тяжелой. Результаты бактериологического исследования мокроты представлены в таблице 2.
Бактериологическое исследование мокроты проводилось перед началом антибактериальной терапии. Мокрота собиралась утром натощак. Выделение патогенов проводилось количественным методом серийных разведений с дальнейшим посевом в 4 и 6 разведения на среды кровяной и шоколадный Агар. Определение чувствительности выявленных возбудителей выполнялось диско–диффузионным методом и с помощью анализатора «Autoskan–4» (Австрия).
Выделить инфекционный агент удалось у 55 больных (53,4%). Смешанная бактериальная флора выявлена в 29 случаях. Выделенные микроорганизмы являются характерными возбудителями обострений ХОБЛ.
Влияние Клеримеда на основные клинические показатели обострения ХОБЛ представлено в таблице 3.
Основной клинический признак обострения ХОБЛ – нарастание одышки. В течение первой недели антибиотикотерапии одышка редуцировалась у большинства больных. Лишь у 14 больных с недостаточной эффективностью стартовой антибиотикотерапии уменьшение выраженности одышки происходило позже. К 14 дню антибиотикотерапии одышка и в основной, и в контрольной группах уменьшилась более чем в 2 раза и сохранялась на этом уровне до конца периода наблюдения.
Интенсивность кашля уменьшалась аналогично выраженности одышки, и к 14 дню антибиотикотерапии этот показатель в основном стабилизировался в основной и контрольной группах.
В начале обострения у всех больных мокрота была гнойной. Характер мокроты радикально изменился в течение первой недели антибиотикотерапии, а в дальнейшем происходило отделение малого количества преимущественно слизистой мокроты.
Таким образом, основные клинические проявления обострения ХОБЛ под влиянием Клеримеда редуцируются в течение 2 недель.
Смена антибиотика в связи с недостаточной эффективностью терапии в основной группе проведена у 6,6%, в контрольной – 9,3%, т.е. при применении Клеримеда реже возникает необходимость замены антибактериального препарата.
Результаты динамического функционального и лабораторного исследования приведены в таблице 4.
Показатель нарушения вентиляционной функции легких при ХОБЛ – снижение ОФВ1, по степени которого обычно оценивается тяжесть состояния больных. Уже в течение первой недели терапии Клеримедом произошел прирост ОФВ1 практически до показателей, характерных для больных в стадии ремиссии. На этом же уровне и сохранялись эти показатели в течение всего периода наблюдения.
В течение первой недели антибактериальной терапии происходила нормализация количества лейкоцитов в периферической крови, сохранявшаяся на протяжении всего периода наблюдения.
Сатурация крови кислородом (SaO2) по средним показателям находилась на нижних границах нормы. На средние показатели повлияли данные 28 больных с тяжелым обострением, у 8 из которых наблюдалась гипоксемия и требовалась оксигенотерапия. Однако к 7 дню терапии Клеримедом этот показатель существенно возрос, сохраняясь на достигнутом уровне до конца исследования. Таким образом, инструментальные и лабораторные показатели, используемые для мониторинга состояния пациентов, показали, что под влиянием Клеримеда наиболее выраженные изменения происходят в течение первой недели антибиотикотерапии.
Перечень нежелательных явлений антибиотикотерапии приведен в таблице 5.
У подавляющего числа больных (19 человек) нежелательные явления возникали на 3–5 день антибиотикотерапии, относились к категории легких и не требовали отмены препарата. Можно отметить, что нежелательные реакции при применении Клеримеда отмечались у 8,3% пациентов (без необходимости отмены) против 39,5% случаев возникновения побочных эффектов в контрольной группе.
Заключение
Клеримед – антибиотик, обладающий высоким антибактериальным потенциалом, с успехом использован в лечении среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ 2 стадии.
Функциональный и лабораторный мониторинг за больными с обострением ХОБЛ при терапии Клеримедом установил, что выраженное улучшение наступает уже на первой неделе антибиотикотерапии.
Побочные эффекты при применении Клеримеда возникали значительно реже, чем при использовании антибактериальных препаратов из группы b–лактамов и фторхинолонов и относились к категории легких, не требовавших замены, что свидетельствует о высокой безопасности Клеримеда.
Клеримед («Медокеми», Кипр) может быть рекомендован для стартовой терапии обострений ХОБЛ в повседневной практике.

Литература
1. Белоусов Ю.Б.,Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия.Москва,2001
2. Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией. Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия 2001,№1 стр.54–68.
3. Дворецкий Л.И. Антибактериальная терапия хронического бронхита.РМЖ,2002, №3,стр.108–114
4. Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease.WHO,2002.
5. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Роль бактериальной инфекции и выбор антибиотиков при обострении хронического бронхита. Consilium,2000,№2,стр. 418–426
6. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. с соавт. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС–1) Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия 2002,№3 стр.267–277.
7. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких. М.2003
8. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа М 2004.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak