Основные вопросы применения нестероидных противовоспалительных препаратов, волнующие практических врачей

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 17.01.2006 стр. 81
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Чичасова Н.В. Основные вопросы применения нестероидных противовоспалительных препаратов, волнующие практических врачей // РМЖ. 2006. №2. С. 81

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко используются в медицине. Основные эффекты этих лекарственных средств хорошо известны практикующим врачам различных специальностей: жаропонижающий, анальгетический и противовоспалительный. Наиболее часто НПВП используют для облегчения боли, уменьшения явлений воспаления, лечения простудных и лихорадочных состояний. НПВП широко применяются во многих областях медицины (травматология, гинекология, хирургия, ЛОР–болезни и др.), где они используются обычно в короткий период – дни, недели. Больные с хроническими болевыми и воспалительными симптомами нередко вынуждены принимать НПВП в течение длительного времени – месяцы и даже годы. Естественно, что вопросы безопасности такой терапии не могут не волновать врача. Тем более, что поражение суставов и боль в спине являются наиболее частыми состояниями, с которыми больной обращается к врачу и которые приводят к инвалидизации пациентов (рис. 1) [1,2].

Понимание механизма действия НПВП и открытие двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) следует отнести к важнейшим открытиям медицины конца XX века (рис. 2) [3]. По механизму действия все НПВП можно разделить на неселективно подавляющие активность ЦОГ как первого (ЦОГ–1), так и второго (ЦОГ–2) типа и подавляющие преимущественно активность ЦОГ–2. К неселективным НПВП относятся производные различных слабых кислот: пропионовой (ибупрофен, кетопрофен, флюрбипрофен, тиапрофен, напроксен), фенилусусной (диклофенак), индол/инденуксусной (индометацин, метиндол, сулиндак), оксикамовой (пироксикам). Механизм действия неселективных НПВП предполагает, что эти препараты при наличии противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффекта не могут не вызывать побочных реакций [4]. Селективные ингибиторы ЦОГ–2 несомненно более безопасны, но многие врачи считают, что их эффективность намного меньше, чем у старых испытанных препаратов, таких как диклофенак, индометацин, пироксикам, а стоимость лечения увеличивается. В данной статье нам хотелось бы обсудить практические вопросы выбора НПВП.
Как клиническая картина поражения сустава влияет на выбор препарата?
Если у больного развивается острый артрит с высокой активностью воспаления, то для купирования этого состояния необходим быстро развивающийся и выраженный анальгетический эффект, бывает желательным парентеральное введение препарата. При хроническом течении артрита важным для врача является наличие выраженного противовоспалительного действия и хорошая переносимость препарата при длительном его применении. Таким образом, наиболее ценный НПВП должен обладать выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием, большой частотой развития положительного эффекта (так называемое большое число больных – «ответчиков») и хорошей переносимостью.
По данным обзора 9–ти контролируемых рандомизированных исследований [5], включившего 15187 больных с ревматоидным артритом (РА) и остеоартрозом (ОА) (рис. 3), получавших Целебрекс или неселективные НПВП в терапевтических дозах, было показано:
• Целебрекс так же эффективен, как и неселективные НПВП, не только у больных ОА, но и при РА;
• переносимость Целебрекса в отношении желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) достоверно лучше. Следует отметить, что при сравнении эффективности Целебрекса исключались научные исследования, где его доза была выше 400 мг/сут., а для оценки переносимости учитывались и исследования, где доза Целебрекса была выше 400 мг/сут., препараты сравнения использовались в обычных терапевтических дозах.
Известно, что эффективность НПВП имеет дозозависимый характер. Как правило, при ОА для получения анальгетического и противовоспалительного эффекта требуются низкие дозы НПВП. Для больных РА требуется повышение дозы в пределах зарегистрированных норм до достижения максимального эффекта. Ранее мы сообщали об увеличении эффекта Целебрекса у больных РА по мере увеличения его суточной дозы на 100–200 мг раз в 5–7 дней, так что число «ответчиков» на Целебрекс увеличилось до 93% (при получении преимущественно 400 мг/сут. Целебрекса) [6]. Для сравнения: число «ответчиков» на диклофенак составляет обычно 83–85%.
Какие больные в первую очередь нуждаются в назначении селективных ингибиторов ЦОГ–2?
При обсуждении переносимости НПВП чаще всего оцениваются факторы риска повреждения верхних отделов ЖКТ. Действительно, НПВП–гастропатия является наиболее частым побочным эффектом при использовании неселективных средств. Хорошо известны факторы риска развития НПВП–гастропатии: пожилой возраст, наличие в анамнезе язвы желудка или 12–перстной кишки, наличие сопутствующих заболеваний, одновременная терапия коагулянтами, низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК), глюкокортикоидами и др. [7]. Широко обсуждалась в последние годы и на страницах медицинской печати, и на многочисленных научных конференциях проблема лечения «трудного больного», то есть больного, имеющего факторы риска поражения ЖКТ. В настоящее время врач должен пожилым больным (особенно при наличии язвенного анамнеза) назначать селективные ингибиторы ЦОГ–2. Но не только лица пожилого возраста нуждаются в назначении безопасных НПВП, к которым относится Целебрекс. И в молодом возрасте у больного может развиться эрозивно–язвенное повреждение слизистой желудка. По данным изучения причин смерти больных с ревматическими заболеваниями в Тульской области [8], у больных анкилозирующим спондилоартритом (АС) в структуре смертности желудочно–кишечные кровотечения занимали 22,5%, несмотря на молодой возраст больных мужчин. Чаще всего при АС используют неселективные препараты: индометацин, диклофенак, пироксикам. Доказано, что развитие НПВП–гастропатии происходит в первые недели или месяцы от начала их приема. Очень важно, чтобы врач провел ЭГДС и оценил переносимость НПВП в первые месяцы лечения независимо от возраста больных или наличия иных факторов риска поражения ЖКТ. При выявлении повреждений слизистой желудка или 12ПК больному показано также лечение селективными ингибиторами ЦОГ–2.
Весьма важна информированность больных о возможных осложнениях терапии. Интересны данные А.Е. Каратеева [9], проведшего анкетирование в 6 регионах России 2537 больных, получающих НПВП:
1) около 9% больных не знали о негативном действии НПВП на ЖКТ;
2) у 34% больных с язвенным анамнезом не проводилась ЭГДС;
3) только 40% больных с язвенным анамнезом получали селективные ингибиторы ЦОГ–2;
4) 45% больных не проводилась профилактика рецидива язвы.
Известно, что НПВП–индуцированные язвенно–эрозивные повреждения слизистой склонны к рецидивированию. Поэтому выявление НПВП–гастропатии диктует необходимость дальнейшего динамического контроля за состоянием слизистой (ЭГДС раз в 6 мес.) и применение профилактических мер.
Как проводится профилактика НПВП индуцированных язвенных поражений желудка?
Следует помнить, что развитие диспепсии редко коррелирует с развитием дефектов слизистой желудка, что в 56–80% НПВП–индуцированные язвы безболезненны [10,11], что применение Н2–антагонистов или антацидов не предупреждает рецидив язвенного поражения на фоне приема НПВП. Более всего с наличием факторов риска НПВП–гастропатии коррелирует развитие угрожающих жизни осложнений – желудочно–кишечных кровотечений (ЖКК). Напомним, что, по данным хирургического стационара крупной московской больницы, среди больных с острым ЖКК 34,5% пациентов получали НПВП, преимущественно неселективные [12]. При отсутствии факторов риска могут использоваться и неселективные НПВП с тщательным клинико–эндоскопическим контролем в первые месяцы их использования. При наличии даже 1 фактора риска НПВП–гастропатии желательно назначать селективные НПВП, а выявление 2 и более факторов риска диктует использование селективных ингибиторов ЦОГ–2, проведение профилактики рецидивов эрозивно–язвенного повреждения слизистой желудка: диета, назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Частота развития язв желудка при использовании неселективных НПВП увеличивается с возрастом больных и с повышением дозы препарата. Изучение переносимости Целебрекса показало, что препарат примерно одинаково переносится в различных возрастных группах, а частота язвообразования не отличается от плацебо и одинакова при использовании любой дозы препарата [13,14]
Данные о хорошей переносимости Целебрекса, независимо от возраста, наличия сопутствующих заболеваний дали нам основания для выбора именно Целебрекса при лечении пациентов, имеющих отягощенный анамнез (в первую очередь со стороны ЖКТ). Представляемые нами в этом сообщении данные являются не результатами клинического исследования, а зафиксированными на этапах многомесячного контролируемого лечения показателями, отражающими эффективность и переносимость Целебрекса при лечении 170 больных ОА и 75 больных РА. Длительность применения Целебрекса составила от 3 до 14 месяцев у больных ОА и от 3 до 24 месяцев у больных РА. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Как видно из данных таблицы, эта группа больных представляла большие сложности при проведении противовоспалительной терапии.
Количество больных с положительным ответом на Целебрекс составило 92% по мнению пациента и 93% – по мнению врача. Эффект Целебрекса развивался в течение первых 1–2 недель лечения, далее несколько нарастал примерно в течение 3 месяцев и далее сохранялся весь период применения препарата. При недостаточном эффекте у больных РА в течение первых 2 недель суточная доза Целебрекса постепенно увеличивалась по 100–200 мг каждые 7–10 дней и у большинства больных составила 400 мг/сут. При этом 71% больных РА отдали предпочтение Целебрексу по сравнению с принимаемыми ими ранее «классическими НПВП» (у большинства больных это был диклофенак 150–200 мг/сут.), 19% больных отдали предпочтение «классическим» НПВП и 10% больных затруднились ответить на этот вопрос. Сроки лечения Целебрексом у каждого конкретного больного в большей степени определялись материальными возможностями, чем непереносимостью. У 16 больных ОА (9,4%) было зарегистрированы побочные реакции: самым частым побочным действием Целебрекса была кожная сыпь с зудом – у 7 больных и в 4 случаях это стало причиной отмены препарата. У 3 больных на этапах лечения отмечались тошнота и гастралгии, проходившие самостоятельно без специального лечения. Среди больных РА реакции непереносимости зафиксированы у 9 больных (12%): у 6 пациентов имели место нестойкие гастралгии (5 из них получали метотрексат и 1 – сульфасалазин, так что оценить связь гастралгий с приемом Целебрекса не представляется возможным), в одном случае была кожная сыпь с зудом. По данным ЭГДС, которая проводилась каждые 6 месяцев лечения у 64 больных ОА и 57 больных РА, при ОА язва желудка развилась у 4% пациентов, а при РА у 2,4% больных. И это в группе больных с высоким риском развития поражения ЖКТ.
Таким образом, Целебрекс проявил себя как высокоэффективное и хорошо переносимое средство при лечении больных РА и ОА с НПВП–гастропатией и другими факторами риска повреждения ЖКТ в анамнезе.
Кроме верхних отделов ЖКТ, прием НПВП может ассоциироваться с повреждением слизистой тонкой и толстой кишки. Наиболее сложна для диагностики НПВП–энтеропатия. Появление капсульной эндоскопии позволило изучить состояние тонкой кишки при лечении НПВП и выявить некоторые симптомы, указывающие на развитие этой патологии (рис. 4) [15]. Очень важным является факт, что ИПП не эффективны ни в лечении, ни в профилактике повреждения слизистой тонкой кишки (рис. 5), а препаратом выбора является ингибитор ЦОГ–2. Лечение железодефицитной анемии с НПВП–энтеропатией препаратами железа также малоэффективно. Эта патология пока недостаточно известна практикующим врачам, поэтому приводим клинический пример развития НПВП–энтеропатии.

Больная К., 54 лет, страдает РА в течение 12 лет. Заболевание первые годы протекало с высокой активностью, плохой переносимостью базисных препаратов, что привело в 1996 году к развитию асептического некроза головки левой бедренной кости. На фоне высокой активности РА наряду с другими внесуставными проявлениями у больной отмечалась и выраженная анемия (Нb до 76 г/л). С 2002 года больная была включена в киническое испытание биологических агентов (1 год лечения инфликсимабом и далее по настоящее время – абатасептом в сочетании с малыми дозами метотрексата). Данное комбинированное лечение привело к явному уменьшению активности РА (СОЭ снизилось с 50–62 мм/ч до 25–35 мм/ч, исчезла лихорадка, отсутствует утренняя скованность, минимальна местная активность артритов, Нb повысился с 76 до 114 г/л). Достигнутое улучшение сохраняется по настоящее время. Больная консультирована хирургами по поводу асептического некроза головки бедренной кости, что в большой степени ограничивало физическую активность больной, и она была поставлена на очередь для проведения плановой операции эндопротезирования. Однако при обследовании перед госпитализацией вновь выявилась анемия (Нв 80 г/л), что послужило поводом для отсрочки операции. Больная прибыла на консультацию в нашу клинику. Причина анемии была не ясна: низкая активность РА позволяла исключить анемию воспалительного генеза, больная в течение уже нескольких месяцев принимала препараты железа без эффекта. При ЭГДС верхние отделы ЖКТ без повреждения, колоноскопия – без патологии. Заподозрена НПВП–энтеропатия на фоне приема 150 мг/сут. диклофенака. Вместо диклофенака был назначен Целебрекс (400 мг/сут.), что сопровождалось повышением уровня Нb до 112 г/л за 4 недели. Больная успешно была прооперирована и в настоящий момент проходит период реабилитации.

Прием неселективных НПВП в 14 раз увеличивает риск развития язв тонкой кишки по сравнению с контролем, сообщается даже о случаях смерти от перфорации язв тонкой кишки у пациентов, длительно получавших неселективные НПВП [16].
Отдельным вопросом стоит проблема выбора НПВП, подбора его дозы у больных с патологией почек, особенно осложненной развитием ХПН. Все неселективные НПВП подавляют синтез простагландинов в интерстиции почек, приводя к развитию интерстициального нефрита при длительном их приеме практически у всех больных. Поскольку в интерстиции почек ЦОГ–2 отсутствует, то ЦОГ–2 ингибиторы не влияют на скорость клубочковой фильтрации и могут применяться в неизменной терапевтической дозе у больных с 1–2 степенью ХПН. В январе 2004 года Комитет США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA USA) опубликовал предупреждения, что неселективные НПВП вызывают не только ЖКК, но и повреждение почек у больных старше 60 лет, получающих в качестве ангипертензинвой терапии диуретики и имеющих заболевания почек в анамнезе [17]
Почему неселективные НПВП не следует применять при ОА?
Во–первых, большинство больных ОА – лица пожилого возраста, имеющие сопутствующую патологию сердечно–сосудистой, ренальной систем и/или патологию ЖКТ, нередко нуждающиеся в сопутствующей фармакотерапии. То есть это больные, имеющие несколько факторов риска тяжелого поражения ЖКТ. С другой стороны, все неселективные НПВП усугубляют течение ОА, отрицательно влияя на процессы синтеза матрикса хряща [18], что можно видеть по отрицательной динамике ширины суставной щели [19] при лечении боли и синовита у больных ОА неселективными НПВП. Селективные ингибиторы ЦОГ–2 не имеют такого отрицательного влияния на хрящ при ОА, а для Целебрекса в сравнительном исследовании с диклофенаком показано даже увеличение синтеза молекул протеогликанов в хряще [20] (рис. 6).
В последний год активно обсуждалась проблема кардиобезопасности селективных ингибиторов ЦОГ–2, в том числе и Целебрекса. Имеется ли реальный риск кардиоваскулярных осложнений при назначении селективных ингибиторов ЦОГ–2? Какие же препараты предпочтительнее у лиц, имеющих факторы риска развития сердечно–сосудистых осложнений или уже имеющих заболевания сердечно–сосудистой системы?
Подводя итоги обсуждения данных и клинических исследований, и лечения больных с воспалительными заболеваниями, можно заключить:
1. Наиболее часто побочные реакции со стороны сердечно–сосудистой системы связаны с блокадой ЦОГ–1 (повышение АД, задержка жидкости, уменьшение эффекта антигипертензивных препаратов) [21].
2. Побочные реакции со стороны сердечно–сосудистой системы гораздо чаще встречаются у больных с заболеваниями сердца и сосудов.
3. У лиц с риском тромбозов НПВП должны применяться в комбинации с дезагрегантами.
4. Потенциально опасными могут считаться только сверхвысокие дозы селективных ингибиторов ЦОГ–2 при длительном непрерывном приеме в группах риска развития сердечно–сосудистых осложнений.
Действительно, единственное сообщение о более высоком, чем в группе плацебо–контроля, риске кардиоваскулярных (КВ) осложнений Целебрекса были получены в поисковом исследовании – профилактика колоректального рака назначением постоянного приема 400–800 мг/сут. Целебрекса в течение нескольких лет. Теоретическим обоснованием для такого исследования послужили данные об участии ЦОГ–2 в процессах малигнизации и данные о возможности возродить нормальную запрограммированную гибель (апоптоз) раковых клеток при назначении Целебрекса. Параллельно проводились контролируемые исследования возможностей Целебрекса в профилактике семейного аденоматозного полипоза (в сравнении с плацебо) и болезни Альцгеймера (в сравнении с плацебо и напроксеном), в которых не было получено увеличения КВ риска на фоне применения Целебрекса. Более того, риск КВ осложнений был в 2 раза увеличен при использовании неселективного препарата напроксен (440 мг/сут.). Эти данные послужили основанием для подробного анализа КВ осложнений при использовании и селективных, и неселективных НПВП с последующим обсуждением на заседании соответствующих регламентирующих инстанций США и Европы. На рисунке 7 представлен анализ сведений обо всех пациентах в возрасте 18–84 лет, получавших НПВП в период с января 1999 г. по декабрь 2001 года: всего 14000000 больных (2302029 пациенто–лет) [22]. За этот период было зафиксировано 8143 случаев серьезных КВ заболеваний, из которых 27% были фатальными. Как видно из рисунка 7, большинство неселективных НПВП (особенно индометацин и диклофенак) имели повышенный КВ риск по сравнению с контролем (лица, не получавшие НПВП); к резкому возрастанию КВ риска приводит и использование высоких доз рофекоксиба; Целебрекс же имеет риск КВ осложнений ниже плацебо.
Вопрос о развитии кардиоваскулярной патологии при воспалительных заболеваниях опорно–двигательного аппарата в настоящее время активно изучается во всем мире. Известно, что сам воспалительный процесс в суставах приводит к увеличению атеросклеротического поражения сосудов: риск инфаркта миокарда в 2 раза выше у больных РА, чем в популяции [23]; повышение концентрации С–реактивного белка (СРБ) в равной степени увеличивает риск атеросклероза, как и концентрация холестерина [24]; определение СРБ официально рекомендовано для прогнозирования риска КВ осложнений [25]; подавление синтеза ЦОГ–2 приводит к улучшению функции эндотелия сосудов [26].
В клинических исследованиях Целебрекс способен улучшать эндотелиальную функцию, в том числе и путем снижения концентрации СРБ, и даже снижать уровень окисленных атерогенных липопротеидов низкой плотности [27].
Суммируя все данные по КВ осложнениям НПВП, FDA USA заявило, что нет данных об увеличении риска осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы при использовании Целебрекса. Основные заключения экспертов FDA направлены на привлечение внимания к данной проблеме, внесение соответствующих предупреждений в инструкции по применению НПВП, а именно:
1. Увеличение риска КВ осложнений возможно при применении всех НПВП – как селективных, так и неселективных, в том числе и безрецептурных.
2. При назначении НПВП рекомендовано использовать минимально эффективные дозы в максимально короткий период времени.
3. Рекомендовано добавить противопоказание к применению НПВП у больных, только что перенесших операцию аорто–коронарного шунтирования.
4. Рекомендовано добавить в инструкцию по применению НПВП предупреждение о риске КВ осложнений.
5. Больным с сердечно–сосудистой патологией, которым показано применение малых доз АСК, не должны прерывать его приема на фоне НПВП.
Таким образом, для купирования боли и воспаления, которые сами по себе приводят к дисфункции сердечно–сосудистой системы, НПВП остаются необходимыми препаратами. Ингибиторы ЦОГ–2, к каковым относится Целебрекс, незаменимы в лечении больных, имеющих факторы риска развития осложнений со стороны ЖКТ, почек, печени, сердечно–сосудистой системы.
Следует отметить, что прием НПВП в сочетании с низкими дозами АСК увеличивает частоту развития гастродуоденальных осложнений. Как показал анализ контролируемых исследований, включивший результаты лечения Целебрексом и классическими НПВП 15187 больных ОА и РА, Целебрекс в сочетании с низкими дозами АСК на 51% реже вызывает развитие язв ЖКТ (в том числе осложненных перфорацией или кровотечением) в сравнении с применением неселективных НПВП в сочетании с низкими дозами АСК [5].
У 50% больных, получающих неселективные НПВП, развиваются различные субъективные симптомы непереносимости (тошнота, боли в животе, изжога и др.) [28], что приводит к более частому посещению поликлиники, 10–кратному увеличению числа эндоскопических процедур. Частота госпитализаций в связи с проблемами ЖКТ увеличивается в 3,6 раза [29]. Кроме высокой стоимости госпитализаций по поводу осложнений НПВП, крайне высокая стоимость лечения ЖКК или сосудистых катастроф составляет, по данным зарубежных авторов, от 2000 до 6500 $ США на одного пациента [30], так что расходы на более дорогие НПВП представляются оправданными. Кроме того, клиницист должен помнить, что развитие тяжелых побочных реакций отрицательно влияет на психологическое состояние больного и уменьшает его доверие к врачу.
Каковы же основы наиболее рационального применения НПВП?
Ответственное отношение врача к выбору НПВП, суточной его дозы должно сочетаться с повышением ответственности больного в отношении лечения и устранения тех факторов, которые могут способствовать более частому развитию побочных эффектов [31]. Напомним, что курение повышает риск КВ заболеваний на порядок больше, чем самый опасный в отношении ЖКТ и сердечно–сосудистой системы НПВП индометацин [14], а нарушения диеты, употребление алкоголя способствуют возникновению гепатопатий, гастропатий и т.п. Врачу следует провести обследование больного, информировать его о возможных осложнениях лечения, при выявлении факторов риска развития осложнений назначить наиболее безопасные НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ–2), своевременно проводить контроль за состоянием внутренних органов и профилактику возникновения или рецидива осложнений (ИПП, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).

Литература
1. CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2001;50:120–125.
2. CDC, Arthritis Foundation. National Arthritis Action Plan: A Public Health Strategy. 1999.
3. Е.Л. Насонов «Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине)» Москва, «Анко», 2000.
4. Gotzsche P.C. “Nonsteroidal anti–inflammatory drugs” BMJ, 2000, 320:1058–1061
5. J. Deeks, L.A. Smith, M.D. Bradley “Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review of randomized controlled trials.” Brit. Med. J., 2002, V.325: 619–626
6. Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова, Е.Л. Насонов «Целебрекс в лечении заболеваний суставов у больных с факторами риска развития гастропатий и сердечно–сосудистой патологии». Научно–практическая ревматология, №1, 2004, стр.39–42
7. Е.Л. Насонов «Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы.» РМЖ, 2002, том 10, №4, стр. 206–212
8. В.Н. Сороцкая, А.Е. Каратеев «Желудочно–кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями» Научно–практическая ревматология, 2005, №4, 34–37
9. А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов и др. Клин. Мед., 2005, 6
10. Armstrong C.P., Blower A.L. “Non–steroidal anti–inflammatory drugs and life threatening complication of peptic ulceration.” Gut., 1987, 28: 527–532
11. Singh G., Ramey D.R., Morfield D. et.al. “Gastrointestinal tract complicati– ons of nonsteroidal anti–inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis.” Arch. Intern. Med., 1996, 156: 1530–1536
12. А. Рябкова, Н. Шостак, Л. Малярова «Желудочно–кишечные кровотечения, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов» Врач, 2004, №4, 26–27
13. Goldstein J.L., Silverstein F.E., Agrawal N.M., Hubbard R.C., Kaiser J., Maurath C.J. et.al. “ Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complication with celecoxib, a novel COX–2 inhibitor.” Am.J.Gasterienter., 2000, 95: 1681–1690
14. Moore R.A., Derry S., Makinson G.T., McQuay H.J. “Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review and meta–analysis of information from company clinical trial reports” Arthr. Research and Ther., 2005, 7, №3: R644–R665
15. Graham D.Y., Opekun A.R., Wilingham F.F., Qureshi W.A. “Visible small–intestinal mucosal injury in chronic NSAID users.” Clin. Gastroentorol. Hepatol., 2005, 3: 55–59
16. Alison M.C., Howatson A.G., Torrance C.J., Lee F.D., Russeli R.I. “Gastrointestinal damage associated with the use of nonsteroidal anti–inflammatory drugs.” N. Engl. J. Med., 1992, 327: 749–754.
17. FDA News. FDA launches consumer campaign on safe use OTC pain products. Food and Drug Administration Web site. Available at: http:/www.fda.gov/bbs/topics/ NEWS/2204/NEW01008.html. Accessed January 22 2004
18. Чичасова Н.В. «Место медленнодействующих препаратов в рациональной терапии деформирующего остеоартроза» Consilium Medicum, 2005, том 7, №8, стр.634–638
19. Haskinsson E.C., Berry H., Gishen P. et.al. “Effects of anti–inflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee” J. Rheum., 1995, 22: 1941–1946
20. Hajjal H.E.L., Marcelis A., Devogelaer J–P., Manicourt D–H. “Celecoxib has a positive effect on the overall metabolism of hyaluronan and proteoglycans in human osteoarthritic cartilage.” J. Rheum., 2003,30: 2444–2451
21. Мареев В.Ю. «Реальна ли кардиологическая безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов?» Сердце, том 2, №4, 1–6
22. Graham D.J., Campen D., Hui R., Spence M. Cheetham C., Levy G., Shoor S., Ray W.A. “Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo–oxygenase 2 selective and non–selective non–steroidal anti–inflammatory drugs: nested case–control study” Lancet, 2005, 365: 475–481
23. H. Maradit–Kremers, C.S. Crowson, P.J.Nicola et.al. “Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis. A population–based cohort study” Arthr. Rheum., 2005, 52: 402–411.
24. Е.Л. Насонов «Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии» РМЖ, 2002, том 11, № 23, 1280–1284
25. Е.Л. Насонов «Сегодня в изучении патогенеза ревматических болезней на первый план выходят исследования механизмов хронического воспаления. Интервью» Фарматека, 2005, №7, 10–14
26. Catella–Lawson F., McAdam B., Morrison B.W. et.al. “ Effects of specific inhibition of cyclooxigenase–2 on sodium balance. Hemodynamics, and endovascular eicosanoids” J. Pharmacol. Exp. Therapy, 1999, 289: 735–741
27. МареевВ.Ю. Опубликовано ООО ОССН по материалам симпозиума конгресса «Человек и Лекарство» 2005 год.
28. Singh G. “Gastrointestinal complication of prescription and over–the–counter– nonsteroidal anti–inflammatory drugs: a view from the ARAMIS database” Am. J. Ther., 2000, 7:115–121
29. Zhao S.Z., Arguelles L.M., Dedhiya S.D. et.al. “Healthcare utilisation associated with dyspepsia in patients with arthritis” Am. J. Manag. Care, 1999, 5: 1285–1295
30. Chevat C., Pena B.M., Al M.J. et.al. “Healthcare resource utilisation and costs of treating NSAID–associated gastrointestinal toxicity: a multinational perspective” Pharmacoeconomics, 2001, 19 (suppl.): 17–32
31. В.А.Насонова «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологии» РМЖ, 2002, том 10, №6, стр. 302–306

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak