Особенности фармакотерапии антагонистами кальция

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 09.04.2005 стр. 414
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Алеева Г.Н., Журавлева М.В. Особенности фармакотерапии антагонистами кальция // РМЖ. 2005. №7. С. 414

С момента своего появления более 30 лет назад антагонисты кальция проявили себя, как один из самых привлекательных и широко используемых классов антигипертензивных средств. От 20 до 25 миллионов пациентов, лечащихся от гипертензии в США, в четверти случаев принимают антагонисты кальция [1]. Их широкая известность основана на ряде особенностей, включающих в себя эффективность, способность сохранять метаболическую нейтральность, проявление крайне малого числа отрицательных побочных эффектов [2]. К тому же последние исследования были сосредоточены на их возможном защитном действии на отдельные органы, такие как сердце и почки, что еще больше повысило их «рейтинг« [3].

К настоящему времени накоплено достаточно экспериментальных и клинических данных о фармакологических эффектах антагонистов кальция в отношении почечной гемодинамики и экскреции электролитов [4]. Удивительные эффекты антагонистов кальция на почечную гемодинамику и способность корригировать выведение почками натрия подтверждают целесообразность использования данной группы препаратов для лечения гипертензии. Лекарственные препараты, такие как гидралазин, которые направленно снижают периферическое сопротивление сосудов, использовались в антигипертензивной терапии многие годы, но их эффективность ограничивала рефлекторная стимуляция почечного и гормонального ответа. В противовес прямым вазодилататорам, таким как гидралазин и миноксидин, антагонисты кальция ослабляют ожидаемые адаптивные изменения периферического сосудистого сопротивления, сердечного ритма, сердечного выброса. Более того, антагонисты кальция препятствуют действию ангиотензина II и a–адренергической констрикции. Особый интерес представляют эффекты блокаторов кальциевых каналов (БКК) на почечную микроциркуляцию. Из–за того, что потенциальные мишени – кальциевые каналы – преобладают на приносящих артериолах [6], БКК предотвращают их вазоконстрикцию, индуцированную норэпинефрином, эндотелином и ангиотензином – II, в то время как сужение выносящих артериол, вызванное теми же агентами, не поддается воздействию БКК [7]. Они также препятствуют реабсорбции натрия, как реакции на снижение тока крови через почки [5]. Это качество характеризует блокаторы кальциевых каналов, как препараты, особенно подходящие для назначения чувствительным к соли пациентам, в пользу чего свидетельствуют данные об адекватном снижении артериального давления именно у данной категории больных [8]. Большая антигипертензивная активность антагонистов кальция у чувствительных к соли пациентов может быть также вызвана их особыми эффектами на почки, а точнее, способностью предотвращать массированное поступление кальция в клетки, стимулируемое целым рядом прессорных агентов. Доказанным является факт явной прямой зависимости между изменениями в концентрации [Ca2+] и изменениями артериального давления (АД). К кроме того, было выявлено, что концентрация ионов [Ca2+] в тромбоцитах пациентов с АГ выше, чем у людей, не страдающих гипертензией. Alexiewicz и соавт. также выявили, что повышение артериального давления в период диеты с высоким содержанием солей хлора сопровождается увеличением внутриклеточного [Ca2+] в лимфоцитах чувствительных к соли пациентов [9]. У нечувствительных к соли пациентов в период специфической диеты изменений в показателях АД или [Ca2+] не было выявлено. Сходные результаты были получены при использовании тромбоцитов вместо лимфоцитов [10]. Эти исследования дали возможность высказать предположение о существовании связи между приемом в пищу солей хлора (CaCl2) и повышением АД. Этот вопрос обсуждался в литературе неоднократно и на сегодняшний день не решен однозначно. Несколько исследователей предположили, что потребление соли и последующее увеличение ОЦК стимулируют секрецию АТФ–зависимого ингибитора Na+–K+ насоса, ведущую к увеличению внутриклеточного натрия, что, в свою очередь, изменяет Na+–Ca2+ обменную систему и приводит к увеличению концентрации [Ca2+] в гладкомышечных клетках сосудов (ГМК). Vincenzi и соавт. показали сниженную активность Са2+–насоса в лизате эритроцитов пациентов с гипертензией и предположили, что именно этот механизм отвечает за увеличение концентрации Ca2+] [11]. Вышеизложенное объясняет выраженность действия БКК по сравнению с другими классами препаратов в коррекции гипертензией в подгруппе чувствительных к соли пациентов. Также необходимо подчеркнуть, что гиперлипидемия сопровождается увеличением концентрации внутриклеточного кальция. В данном аспекте интересно обсуждение плейотропных свойств «вне антигипертензивных», характерных для блокаторов кальциевых каналов L–типа дигидропиридинового ряда. Так препарат амлодипин снижает повреждение клеток, наблюдаемое при атерогенезе, нивелируя воздействие липопротеидов низкой плотности [12]. Последние исследования также показали, что гипергликемия, которая предопределяет возникновение ретино–, нейро– и нефропатии у больных сахарным диабетом, вызывает увеличение кальция в цитозоле. В этом аспекте интересными представляются данные экспериментальных работ о способности амлодипина стабилизировать течение диабета [13].
Два рандомизированных испытания на пациентах с хроническими заболеваниями почек подтвердили, что БКК менее эффективны в предотвращении прогрессирования почечных заболеваний, чем ингибиторы ренин–ангиотензиновой системы. Исследование AASK было проведено для сравнения эффектов трех разных групп препаратов на прогрессирование почечных заболеваний у афро–американцев с клиническим диагнозом «гипертензивный гломерулосклероз» [14]. Одна группа получала блокаторы кальциевых каналов (амлодипин), другая – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), третья – b–блокаторы. Часть исследования у пациентов с терапией амлодипином была досрочно завершена из–за более адекватных результатов у принимавших ингибиторы АПФ. Важно отметить, что, скорее всего, основным патогенетическим механизмом, лежащем в основе данного фармакологического эффекта, является сосудорасширяющее действие БКК на приносящие артериолы в противовес более эффективной вазодилатации выносящих артериол ингибиторами АПФ. Как следствие этого микроциркуляторного отличия, БКК снижают внутриклубочковое давление менее эффективно, чем ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина (БАР). Однако различие было заметно лишь у небольшой доли пациентов с протеинурией выше 220 мг/г креатинина, в то время как у пациентов с меньшей протеинурией разница в основном не была заметна [14].
В клиническом исследовании IDNT у пациентов с диабетом 2 типа, протеинурией и хроническим заболеванием печени, принимавших амлодипин или плацебо, была большая вероятность прогрессирования заболевания почек, чем у пациентов, принимавших ирбесартан. Несмотря на то, что ирбесартан вызывал более позитивные эффекты при терминальной стадии хронической почечной недостаточности, чем амлодипин, не наблюдалось статистически значимой разницы между этими двумя препаратами в уровне смертности от любых причин и сочетанном сердечно–сосудистом показателе смертности [15]. Для сравнения: в испытании «Антигипертензивной и липидопонижающей терапии по предотвращению сердечного приступа», которое сравнивало амлодипин с лизиноприлом и хлорталидоном в управлении гипертензией у пациентов с явной протеинурией (хотя анализы мочи не сравнивались), снижение уровня клубочковой фильтрации у пациентов, принимавших амлодипин, было заметно ниже, чем у принимавших хлорталидон и лизиноприл [16]. Среди пациентов с терминальной стадией заболевания почек ежегодный уровень смертности составляет 25%. Кардиоваскулярные заболевания являются ведущей причиной смерти у пациентов, проходящих поддерживающий гемодиализ, особенно в первый год лечения [17]. Значимость БКК стала очевидна лишь недавно, после публикации исследования, подтвердившего безопасность и эффективность антагонистов кальция для пациентов, находящихся на гемодиализе. Tepel и соавт. [18] ретроспективно исследовали связь блокаторов кальциевых каналов со смертностью 188 пациентов, проходивших гемодиализ. За 30 месяцев 51 пациент (27%) умер и 72% из них – по кардиоваскулярным причинам. В группе скончавшихся возраст был заметно больше, курение чаще и индекс массы тела ниже, чем в группе выживших. Процент пациентов, принимавших БКК, был значительно выше в группе выживших, чем в группе скончавшихся пациентов. Среди пациентов, которым назначили БКК, наблюдалось значительное снижение уровня смертности – 67% (p<0,001). Из–за ретроспективности данного исследования причинно–следственная связь между использование БКК и смертностью не может быть утвердительно доказана. Однако это исследование дает возможность предположить, что использование БКК у пациентов с гемодиализом может считаться безопасным.
Большинство свидетельств указывает на то, что ингибиторы АПФ (при использовании в качестве первичной терапии) имеют более сильный протективный эффект при нефропатии и выраженной протеинурии, чем другие классы антигипертензивных лекарственных препаратов, включая БКК. Для пациентов без выраженной протеинурии нет убедительных свидетельств того, что одна группа лекарственных препаратов имеет преимущества перед другими. На сегодняшний день с позиций доказательной медицины большинство пациентов с АГ, отягощенной заболеваниями почек, требуют назначения комбинированной терапиии: БКК с ингибитором АПФ или БАР.
Необходимо понять, что группировать все гетерогенные антагонисты кальция вместе, как если бы они представляли однородные и идентичные агенты, ошибочно. Факт, что антагонисты кальция гетерогенны и представлены различными химическими соединеними, хорошо изучен [19,20]. Первые антагонисты кальция имели небольшое время действия. Впоследствии препараты данной группы были модифицированы для более полной и длительно поддерживающейся активности фармакотерапевтического действия. Так, например, сразу после назначения капсул нифедипина его концентрация в плазме быстро поднимается за 1 час до высоких значений и затем так же быстро падает. Для сравнения: концентрация в плазме желудочно–кишечной терапевтической системы нифедипина, которая использует систему осмотических насосов для высвобождения препарата, плато достигается медленно (около 6 часов) и поддерживается на достаточно стабильном уровне более 24 часов [21]. Такие новые медленно высвобождаемые формы были изначально созданы для поддержания 24–часового интервала терапевтического эффекта. Дополнительное преимущество в том, что эти стабильные концентрации в плазме предотвращают провоцирование активации ренин–ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем [22]. Препараты длительного действия, такие как амлодипин, вызывают последовательный и стабильный антигипертензивный эффект. Это представление подтверждено убедительными доказательствами по безопасности и эффективности блокаторов кальциевых каналов длительного действия в исследовании ALLHAT (сравнение диуретика хлорталидона с ингибитором АПФ лизиноприлом и антагонистом кальция амлодипином) [16]. Публикация результатов ALLHAT была буквально сенсационной. Заключение о том, что диуретик стоял на первом месте по сравнению с другими препаратами в предотвращении большинства сердечно–сосудистых нарушений, породило много споров. Вместе с тем результаты в отношении эффективности амлодипина не вызывают сомнений. Хотя находки по фармакологической коррекции сердечной недостаточности требуют дальнейшего прояснения, знаменательно, что амлодипин не только стоял на одном уровне с хлорталидоном в отношении общих коронарных показателей смертности, но и имел преимущество в предотвращении смертности от сердечно–сосудистых катастроф.
Согласно VII докладу Объединенной комиссии по выявлению и лечению артериальной гипертонии для общественного здравоохранения значимость адекватной гипотензивной терапии состоит прежде всего в снижении риска сердечно–сосудистых и почечных осложнений, смертности. Препараты из класса антагонистов кальция являются неотъемлемой частью современной фармакотерапии артериальной гипертонии.

Литература
1. Manolio TA, Cutler JA, Furberg CD, Psaty BM, Whelton PK, Applegate WB. Trends in pharmacologic management of hypertension in the United States. Arch Intern Med 1995; 155:829–37.
2. Epstein M. Calcium antagonists in the management of hypertension. In: Epstein M, editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3rd edition. Philadelphia: Hanley and Belfus; 2002. p. 293–313.
3. Grossman E, Messerli FH. Cardiac e.ects of calcium antagonists in hypertension. In: Epstein M, editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3rd edition. Philadelphia: Hanley and Belfus; 2002. p. 207–28.
4. Epstein M. Calcium antagonists and the kidney: implications for renal protection. In: Epstein M, editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3rd edition. Philadelphia: Hanley and Belfus; 2002. p. 629–64.
5. Epstein M, Loutzenhiser R. Potential applicability of calcium antagonists as renal protective agents. In: Epstein M, Loutzenhiser R, editors. Calcium antagonists and the kidney. Philadelphia: Hanley & Belfus; 1990. p. 275–98.
6. Loutzenhiser R, Hayashi K, Epstein M. Divergent e.ects of KCL–induced depolarization on a.erent and e.erent arterioles. Am J Physiol 1989;257:F561–4.
7. Hayashi K, Ozawa Y, Saruta T, Epstein M. Renal hemodynamic e.ects of calcium antagonists. In: Epstein M, editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3rd edition. Philadelphia: Hanley & Belfus; 2002. p. 559–78.
8. Nicholson JP, Resnick LM, Laragh JH. The antihypertensive e.ect of verapamil at extremes of dietary sodium intake. Ann Intern Med 1987;107:329–34.
9. Alexiewicz JM, Gaciong Z, Parise M, Karubian F, Massry SG, Campese VM. E.ect of dietary sodium intake on intracellular calcium in lymphocytes of salt–sensitive hypertensive patients. Am J Hypertens 1992;5:536–41.
10. Matsuura H, Shingu T, Inoue I, Kajiyama G, Kusaka M, Matsumoto K, et al. Signi.cance of intracellular cations and calcium–regulating hormones on salt–sensitivity in patients with essential hypertension. Contrib Nephrol 1991;90:11–8.
11. Kurtz TW, Morris RC. Sodium–calcium interactions and salt–sensitive hypertension. Am J Hypertens 1990;3:152S–5S.
12. Sevanian A, Shen L, Ursini F. Inhibition of LDL oxidation and oxidized LDL–induced cytotoxicity by dihydropyridine calcium antagonists. Pharmaceutical Research 2000;17: 999–1006.
13. Seyrek N, Marcinkowski W, Smogorzewski M, Demerdash TM, Massry SG. Amlodipine prevents and reverses the elevation in [Ca2+]I and the impaired phagocytosis of PMNL of diabetic rats. Nephrology, Dialysis Transplantation 1997;12:265–72.
14. Agodoa LY, Appel L, Bakris GL, et al. Ramipril versus amlodipine and hypertensive renal disease. JAMA 2001;258:2718–23.
15. Lewis E, Lewis JB, Hunsicker L, et al. The Irbersartan Diabetic Nephropathy Trial. N Engl
J Med 2001;345:851–60. [24] de Wardener HE, MacGregor GA. Dahl’s hypothesis that a saluretic substance may be responsible for a sustained rise in arterial pressure: its possible role in essential hypertension. Kidney Int 1980;18:1–9.
16. ALLHAT O.cers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–97.
17. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B, Hamm LL, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Hypertension 2003;42(5):1050–65.
18. Tepel M, van der Giet M, Park A, Zidek W. Association of calcium channel blockers and mortality in hemodialysis patients. Clin Sci 2002;103:511–5.
19. Elliot HL, Meredith PA. Pharmacokinetics of calcium antagonists: implications for therapy. In: Epstein M, editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3rd edition. Philadelphia: Hanley and Belfus; 2002. p. 69–92.
20. Triggle DJ. Mechanisms of action of calcium channel antagonists. In: Epstein M, editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3rd edition. Philadelphia: Hanley and Belfus; 2002. p. 1–32.
21. Epstein M. The calcium antagonist controversy: the emerging importance of drug formulation as a determinant of risk. Am J Cardiol 1997;79(10A):9–19.
22. Leenen FHH. Sympathinhibitory and sympathoexcitatory e.ects of dihydropyridine calcium antagonists. In: Epstein M, editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3rd edition. Philadelphia: Hanley & Belfus; 2002. p. 771–94.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak