ПАТОФИЗИОЛОГИЯ. МЕХАНИЗМ ЗАБОЛЕВАНИЯ: РЕГУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ОБЪЕМА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 04.01.1997 стр. 17
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ. МЕХАНИЗМ ЗАБОЛЕВАНИЯ: РЕГУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ОБЪЕМА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ // РМЖ. 1997. №1. С. 17

МЕХАНИЗМ ЗАБОЛЕВАНИЯ: РЕГУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ОБЪЕМА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

Е. Потешных
E. Poteshnykh

Поддержка постоянного объема вопреки внеклеточным или внутриклеточным осмотическим пертурбациям является критической проблемой для всех клеток. Большинство клеток отвечают на набухание или сжатие активацией специфических метаболических или мембранно-транспортных процессов, возвращающих клетку в исходное состояние.

Основы регуляции клеточного объема

   Осмотические концентрации цитоплазмы и внеклеточной жидкости остаются равными в условиях устойчивого состояния. При изменении вне- или внутриклеточных концентраций возникает трансмембранный осмотический градиент, что влечет за собой набухание или сжатие клетки. Регуляция клеточного объема может происходить только за счет получения или потери осмотически активных растворов: неорганических электролитов (ЭЛ) натрия, калия, хлора или небольших органических молекул осмолитов (ОЛ). В большинстве животных клеток уменьшение объема сопровождается потерей хлорида калия, а увеличение объема захватом хлоридов калия и натрия. ОЛ полиолы (например, сорбитол), аминокислоты и их производные (аланин, пролин и др.) и метиламины (например, бетаин) обнаруживаются в высоких концентрациях в цитозолях всех организмов от бактерий до человека. Они принимают участие в клеточном гомеостазе и являются цитопротектантами. Накопление ОЛ клеткой происходит посредством энергетически зависимого транспорта из внешней среды или благодаря изменениям в скоростях синтеза и деградации ОЛ. Регулирующее объем клетки накопление ОЛ протекает гораздо медленнее, чем захват ЭЛ, несколько часов с момента инициирования. При набухании клетка теряет ОЛ, но при этом ингибируется транскрипция генов, кодирующих синтез их транспортеров и ферментов, вовлеченных в синтез ОЛ.
   До сих пор неясно, как сигналы о размере клетки преобразуются в регулирующий объем ответ. Между тем этот механизм реагирует на изменения объема, составляющие менее 3%. Основные сигналы набухшей или сжавшейся клетки изменения мембранного натяжения, цитоскелетарной структуры, концентрации клеточных ионов и цитоплазматических макромолекул. Предполагается, что клетка обладает широким спектром объем-детектирующих и объем-регулирующих механизмов, реагирующих избирательно в зависимости от величины и природы пертурбаций объема. Такое функциональное разделение путей обнаружения и регулирования позволяет клетке, помимо объема, одновременно контролировать внутриклеточный pH и ионный состав.

Гомеостаз клеточного объема и патофизиология

   Быстрая регуляция объема головного мозга (ГМ): разрушающая осмотерапия. Считается, что внутричерепной объем равен сумме объемов церебральной крови (ЦК), цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и паренхимы ГМ (ПГМ): Vобщ = VЦК + VЦСЖ + VПГМ). VПГМ складывается из объемов внеклеточных жидкостей и окружающего их матрикса. Обычно повышение внутричерепного давления связывают со сжатием клеток ГМ. Однако изменения объема ГМ после введения гипертонических жидкостей оказываются существенно менее выраженными, чем предполагалось для идеального осмотического процесса. Недавно показано, что содержание внутриклеточной воды в ГМ животных не увеличивается при введении гипертонических растворов, а поддерживается путем захвата ионов калия, натрия и хлора. Это позволяет предполагать, что для успешного развития метода осмотерапии для лечения церебрального отека следует исходить из 4-компонентной модели Vобщ, где VГМ= Vвнеклеточный + Vвнутриклеточный. На смену традиционным методам лечения, сочетающим осмотические процессы с использованием диуретиков ингибиторов мембранного транспорта (амилорид, фуросемид), разрабатываются методы, сфокусированные на клинической манипуляции Vвнутриклеточным через процессы мембранного транспорта.

   Коррекция гипертонии плазмы: вопреки природе.Множество заболеваний (сахарный диабет, дегидратация, почечная недостаточность и др.) связаны с существенным увеличением осмолярности плазмы. Разницу между острым и хроническим осмолярными расстройствами можно понять через механизмы регулирования клетками ГМ своего объема в ответ на краткое и продолжительное осмотические изменения. Как и другие клетки, клетки ГМ при гипертоническом стрессе регулируют свой объем, быстро захватывая ЭЛ. В случае продолжающегося увеличения осмолярности плазмы большая часть избыточных ЭЛ замещается ОЛ (мио-инозитол, таурин, бетаин и др.), захватываемыми из внеклеточной жидкости через активацию натрийзависимого транспорта. В отличие от ЭЛ ОЛ покидают клетку медленно, и она остается разбухшей длительное время. Знание концентрации ОЛ в ГМ может быть полезным при выборе лечения пациентов, у которых неизвестна продолжительность гипертонии плазмы или в сложных случаях (сахарный диабет). В будущем быстрая коррекция осмотических нарушений плазмы будет возможна посредством фармакологической манипуляции путями захвата и истечения ОЛ.

   Распад клеточной осморегуляции: осложнения сахарного диабета. Высокое содержание глюкозы в плазме при сахарном диабете и экспрессия гена альдоза-редуктазы увеличивают синтез ОЛ сорбитола. Его аккумуляция может вызывать повреждения клеток, в том числе за счет вытеснения из клетки других регулирующих объем растворов мио-инозитола и таурина, что в итоге приводит к осложнениям: периферической нефропатии, ретинопатии и катаракте. Так, разбухшие клетки хрусталика претерпевают ультраструктурные изменения, дающие начало катаракте. Повышенное истечение мио-инозитола и таурина может быть результатом инициируемой разбухшей клеткой активации этого процесса или результатом разрыва регуляции чувствительных к объему каналов ОЛ- ЭЛ. Аккумуляцию сорбитола и изменения активности транспорта мио-инозитола можно предотвратить с помощью ингибиторов альдоза-редуктазы.
   Кризис серповидных клеток: блокирование капилляров слипшимися клетками. У больных с серповидно-клеточной анемией жесткие серповидные клетки закрывают капиллярное ложе , что вызывает микрососудистые тромбозы, ишемию и боли. Серповидные эритроциты очень сильно дегидратированы, за счет чего в них очень высока концентрация гемоглобина, что приводит к их полимеризации. Два ионно-транспортных пути котранспорт K+/Cl- и Na-селективный канал контролируются цитозольной концентрацией ионов Ca2+ (канал Гардона). Считается, что при локальном ацидолизе ткани индуцированное деоксигенацией истечение ионов Ca2+ активирует потерю Na+ и клетка сжимается. Происходят подкисление цитоплазмы, активация котранспорта K+/Cl- и дальнейшее сжатие клетки. Показано, что клотримазол блокирует как канал Гардона, так и сжатие клеток, индуцируемое деоксигенацией.
   Клеточная пролиферация: объем как сигнал. Изменение размера клетки предшествует ее делению и является необходимым его условием. Митогенная стимуляция истечения моновалентных ионов (обмен Na+/H+) вызывает разбухание клетки. Зависимый от объема ионный транспорт стимулирует также клеточную пролиферацию фибробластов, трансфектированных онкогеном Haras, при этом активность котранспорта Na+/K+/2Cl возрастает в 4 раза и связана с параллельным увеличением объема фибробласта. Как увеличение объема клетки, так и скорость пролиферации блокируются фуросемидом. Этот факт наряду с другими позволяет предполагать, что объемзависимый транспорт ионов может быть подходящей терапевтической мишенью для ингибиторов нерегулируемой клеточной пролиферации. В будущем, по мере детализации наших представлений, станут возможными манипуляции со специфическим объемзависимым клеточным транспортом и метаболическими путями как новые терапевтические направления.

Литература:

Epstein FH-Editor, McManus ML, Churchwell KB, Strange K. Mechanism of Disease. Regulation of Cell Volume in Health and Disease. N Engl J Med 1995;333:1260-5.

 


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak