ПЕМФИГУС

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 04.06.1997 стр. 4
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Матушевская Е.В. ПЕМФИГУС // РМЖ. 1997. №11. С. 4

  В статье представлены современные взгляды на патогенез пемфигуса (акантолитической или истинной пузырчатки). Рассмотрены критерии диагностики (в том числе дифференциальной) этого заболевания и даны рекомендации относительно лечения.


  
  The paper present the today's views on the pathogenesis of pemphigus (acantholytic or genuine), considers criteria for its diagnosis (including differential diagnosis, and gives recommendation on its treatment.
  
  Е.В. Матушевская, доктор мед. наук, доцент кафедры кожно-венерических болезней Российского государственного медицинского университета.
   Ye. V. Matushevskaya, MD, Associate Professor Department of Dermatovenereat Diseases, Medical University
  

 

Пемфигус (акантолитическая или истинная пузырчатка) является одним из самых тяжелых заболеваний, причем его этиология до настоящего времени остается нераскрытой. На долю пузырчатки приходится от 0,7 до 1% всех кожных заболеваний. Пузырчатка встречается в любом возрасте, но наибольшая частота заболеваемости приходится на возраст старше 50 лет, а наиболее тяжелое течение отмечается в возрасте от 30 до 45 лет. В последние десятилетия участились случаи пузырчатки и возросла заболеваемость среди женщин.
  На основании имеющихся научных данных пузырчатку считают аутоиммунным заболеванием. Одним из механизмов, объясняющих развитие заболевания, представляется изменение иммунной системы организма под воздействием экзогенных факторов при наличии генетических особенностей иммунной системы.
  Первые непосредственные доказательства аутоиммунной природы пузырчатки были получены в начале 60-х годов, когда с помощью прямой и непрямой иммунофлюоресценции было показано присутствие циркулирующих антител к антигенам эпидермиса в сыворотке крови больных, а также наличие аутоантител группы IgG в связанном виде на клеточной поверхности кератиноцитов по всей толщине эпидермиса.
  Морфологической основой пузырчатки является акантолиз, индуцируемый связыванием аутоантител с клеточными поверхностями кератиноцитов. Это приводит к освобождению протеолитического фермента, который и является непосредственным агентом, вызывающим акантолиз. Природа этого протеолитического фермента пока окончательно не выяснена, как и первичная причина появления антител при начале заболевания.
  В последние годы исследования были сосредоточены на выяснении фундаментальной молекулярно-биологической природы и функций аутоантигенов пузырчатки. Так, было установлено, что аутоантигены- мишени, ассоциированные с истинной пузырчаткой, являются нормальными компонентами поверхностей клеток многослойного плоского эпителия и находятся в субклеточных органеллах кератиноцитов, ответственных за межклеточное сцепление. Выявлено, что вульгарная и листовидная пузырчатка четко различаются по своей антигенной специфичности на молекулярном уровне. Десмоглеин I, аутоантиген, характерный для листовидной пузырчатки, является одним из известных и хорошо охарактеризованных компонентов десмосом нормальных кератиноцитов. В нормальных кератиноцитах он содержится в сердцевинной части десмосом. Аутоантиген, ассоциированный с вульгарной пузырчаткой, является полипептидом, который по своей структуре не идентичен ни одному из известных белков и находится не только в десмосомах, но и в других частях клеточной поверхности кератиноцитов. Одним из возможных механизмов патогенеза вульгарной пузырчатки может быть непосредственное связывание аутоантител с соответствующими антигенными детерминантами, которое чисто механически нарушает межклеточное сцепление и приводит к акантолизу.
  Диагностика истинной пузырчатки основывается на совокупности результатов клинического, цитологического, гистологического и иммунологического обследования. Нахождение акантолитических клеток (клеток Тцанка) в мазках-отпечатках с эрозий и пузырей после окраски по методу Романовского - Гимзы (тест Тцанка) является дополнительным тестом, но ни в коем случае не заменяет гистологического исследования.
  Необходимым условием квалифицированной постановки диагноза истинной пузырчатки является проведение иммунофлюоресцентного исследования. Посредством непрямой иммунофлюоресценции выявляют антитела против компонентов эпидермиса при обработке люминесцирующей анти-IgG-сывороткой человека. Посредством прямой иммунофлюоресценции в срезах кожи выявляют антитела типа IgG, локализующиеся в межклеточных промежутках шиповидного слоя эпидермиса.
  Благодаря последним достижениям в области изучения антигенов, ассоциированных с истинной пузырчаткой, в настоящее время стало возможным выполнять иммунохимические анализы, позволяющие четко дифференцировать пузырные дерматозы, а также различные формы истинной пузырчатки. За рубежом разработан и внедрен в клиническую практику иммуноблоттинговый ананализ антител к антигенами, ассоциированным с вульгарной и листовидной пузырчаткой. В отечественной дерматологии ввиду отсутствия коммерческих тест-систем диагностики истинной пузырчатки проведены исследования, позволяющие создать диагностические иммуноферментные методы анализа антител к антигенам эпидермиса и пузырной жидкости больных истинной пузырчаткой. Что особенно существенно, данный метод диагностики и лабораторного мониторинга в процессе лечения позволяет оценивать эффективность проводимой терапии, а также определять целесообразность продолжения поддерживающей медикаментозной терапии в стадии клинической ремиссии.
  Истинную пузырчатку клинически подразделают на несколько форм: вульгарную, вегетирующую, себорейную и листовидную. Наиболее часто в дерматологической практике встречается вульгарная пузырчатка.
  Дерматоз начинается с поражения слизистых оболочек полости рта и зева, а затем в процесс вовлекается кожа туловища, конечностей, волосистой части головы.
  Характерно тяжелое, хроническое течение с нарушением общего состояния больного. При вульгарной пузырчатке на неизмененных кожных покровах и слизистых оболочках появляются дряблые пузыри с серозным содержимым, которые быстро (в течение 1 - 2 дней) вскрываются, образуя мокнущие эрозии с ярко-красным дном. Величина пузырей может быть различной - от мелких до крупных (диаметром 10 см и более). Важным диагностическим признаком вульгарной пузырчатки является симптом Никольского: отслойка внешне неизмененного эпидермиса при надавливании на его поверхность вблизи пузыря или на отдаленных от него участках.
  Лечение истинной пузырчатки до настоящего времени вызывает большие затруднения. Поскольку основные звенья патогенеза трактуются с позиций аутоиммунной патологии, все существующие терапевтические мероприятия сводятся к иммуносупрессивным воздействиям на аутоаллергические процессы посредством использования кортикостероидных и цитостатических препаратов.
  Пузырчатка является одним из немногих заболеваний, при которых назначение кортикостероидов производится по жизненным показаниям, а существующие противопоказания в этих случаях становятся относительными. Положительный эффект глюкокортикоидов объясняется прежде всего блокадой ключевых этапов биосинтеза нуклеиновых кислот и белков, выключением афферентной фазы иммуногенеза, уменьшением лимфоидных органов, разрушением средних и малых лимфоцитов тимуса, угнетением образования иммунных комплексов. Считается также, что кортикостероиды оказывают стабилизирующее влияние на мембраны лизосом и ингибируют синтез аутоантител.
  В настоящее время в клинической практике для лечения больных акантолитической пузырчаткой применяют препараты, оказывающие преимущественно глюкокортикоидное действие: преднизолон, а также триамциналон (кенакорт, полькортолон), дексаметазон, бетаметазон. Больным пузырчаткой назначают высокие ударные дозы глюкокортикоидов от 60 - 100 до 150 - 300 мг/сут преднизолонового эквивалента.
  Однако длительное применение кортикостероидных препаратов приводит к развитию серьезных осложнений и побочных явлений, а при быстрой их отмене возникает так называемый синдром отмены и заболевание рецидивирует.
  Весьма серьезны осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. Изменение трофики слизистой оболочки желудка и секреторные нарушения могут привести к язвообразованию. Противовоспалительное действие кортикостероидов приводит к тому, что язвы могут не сопровождаться болевым сидромом, протекать бессимптомно вплоть до развития таких грозных осложнений, как перфорация или кровотечение.
  На фоне применения кортикостероидов может возникнуть синдром Иценко - Кушинга, поддающийся обратному развитию после отмены препарата. Катаболическое действие стероидов, повышенный распад белков, развитие остеопороза увеличивают риск патологических переломов костей и возникновения асептических некрозов, спондилопатии. В ряде случаев отмечаются психические расстройства, гипокалиемия, задержка натрия, воды. Все кортикостероиды подавляют иммунную систему и могут способствовать развитию инфекционных осложнений.
  Перечисленные выше осложнения требуют адекватной коррекции. Больные, получающие длительную кортикостероидную терапию, должны находиться на высокобелковой диете, им следует назначать анаболические стероиды, препараты типа тирокальцитонина (кальцитрин), в случае присоединения инфекции проводить антибиотикотерапию.
  С целью профилактики синдрома отмены прекращать прием препаратов или снижать их суточную дозу рекомендуют весьма осторожно и постепенно. Так, при лечении пузырчатки по мере наступления явного улучшения суточную дозу гормона постепенно снижают, примерно 1 раз в 4 - 5 дней на 2,5 - 5 мг преднизолона до тех пор, пока не будет достигнута минимальная поддерживающая эффективная доза кортикостероида, введение которой обеспечивает ремиссию заболевания.
  В дальнейшем поддерживающую дозу кортикостероидов советуют вводить попеременно. Однако периодически (каждые 4 - 6 мес) ее следует уменьшать на 2,5 мг эквивалента преднизолона. Таким образом, снижая поддерживающую дозу, можно уменьшить количество вводимого гормона в 3 - 4 раза по сравнению с первоначальной поддерживающей дозой, а иногда даже полностью прекратить лечение кортикостероидами.
   Комбинированное применение цитостатических препаратов, иммуносупрессивных (сандиммун) препаратов с кортикостероидами позволяет в более короткие сроки и при меньших суточных дозах кортикостероидов добиться хороших терапевтических результатов.
  Цитостатическими свойствами обладают многие препараты, например алкилирующие вещества и антиметаболиты. Из алкилирующих средств при лечении пузырчатки наиболее широко используется циклофосфамид.
  Этот препарат способен вступать в реакции алкилирования с некоторыми группами белков и нуклеиновых кислот клетки, угнетать различные ферментные системы и резко нарушать жизнедеятельность клеток, прежде всего высокоактивных и лимфоидных. Антиметболиты, к которым относятся антагонисты пуриновых оснований (азатиоприн) и антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), напоминают по структуре естественные метаболиты клетки и, конкурируя с ними, нарушают внутриклеточный метаболизм. Следствием этого является накопление токсичных для клеток веществ, приводящее к гибели клеток, в первую очередь активно пролиферирующих.
  Азатиоприн назначают в дозе 1,5 - 2 мг/кг в сутки в 2 - 4 приема в комбинации со стероидами. Метотрексат вводят по 50 мг в 2 приема или одномоментно 1 раз в неделю парентерально.
  Сандиммун для лечения больных истинной пузырчаткой применяют в комплексе с кортикостероидными препаратами, причем суточная доза кортикостероидов при этом уменьшается в 3 - 4 раза и соответствует 25 - 50 мг преднизолонового эквивалента.
  Суточная доза сандиммуна в комплексной терапии больных истинной пузырчаткой в стадии обострения не должна превышать 5 мг на 1кг массы тела больного и в среднем составляет 3 - 5 мг/кг в день. При этом учитывают клиническую картину, тяжесть и распространенность заболевания, возраст больного, наличие сопутствующих заболеваний.
  Первые 2 дня для оценки переносимости препарата сандиммун назначают в половинной дозе, в последующем суточную дозу разделяют на 2 приема, утром и вечером с интервалом 12 ч. Снижение суточной дозы сандиммуна начинают после интенсивной эпителизации имеющихся эрозий. Обычно ударную дозу принимают в среднем в течение 14 - 20 дней с последующим постепенным снижением суточной дозы препарата до 2 - 2,5 мг на 1 кг массы тела больного. Полное очищение кожных покровов не должно считаться окончательной целью лечения.
  После достижения ремиссии больному далее следует принимать минимальную эффективную поддерживающую дозу сандиммуна, которая должна подбираться индивидуально. В такой дозировке препарат можно длительно (2 - 4 мес) использовать в качестве поддерживающей терапии.
  Снижение дозы кортикостероидных препаратов проводят по общепринятой схеме.
  Для дополнительного лечения пузырчатки успешно применяют методы экстракорпоральной детоксикации (гемосорбция, плазмаферез).
  Терапевтический эффект гемосорбции объясняется возможностью мощного направленного воздействия на иммунореактивность организма путем удаления иммуноглобулинов, комплемента, интерлейкинов, простагландинов, циркулирующих иммунных комплексов антиген - антитело или элиминацией определенных клеточных популяций и субпопуляций Т-системы иммунитета. К преимуществам гемосорбации перед другими методами лечения относится феномен постсорбционного резкого повышения чувствительности организма к лекарственной терапии, что позволяет быстро и значительно снизить дозу, а иногда и отменить кортикостероидные препараты и иммунодепрессанты у больных пузырчаткой. Гемосорбция не противопоказана пациентам, имеющим тяжелые сопутствующие заболевания (сахарный диабет, гипертиреоз, атеросклероз и др.) и пракически не сопровождается серьезными побочными явлениями.
  Гемосорбция проводится по вено-венозному контуру с однократной экстракорпоральной гемоперфузией от 5 до 8 л крови при скорости кровотока через колонки с сорбентом 40 - 50 мл/мин.
   Следующим методом эстракорпоральной детоксикации, заслужившим всеобщее признание и использующимся при лечении пузырчатки, является плазмаферез. Плазмаферез - обменное переливание плазмы с реинфузией собственных форменных элементов крови (эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов) с интервалом 7 - 14 дней. При каждой процедуре удаляется от 500 до 2000 мл плазмы и взамен ее вводится свежая плазма донора или плазмозаменитель. Таким образом происходит удаление из крови больных пемфигусом циркулирующих аутоантител и иммунных комплексов. Наилучшие результаты отмечены у больных с тяжелыми формами пемфигуса, резистентных к высоким дозам кортикостероидов.
  В последние годы получает распространение новый вид иммунотерапии, который называется фотохимиотерапией. Сущность метода заключается в экстракорпоральной фотоинактивации клеток периферической крови с помощью G-метоксипсоралена в сочетании с ультрафиолетовым облучением клеток крови и повторным введением их в кровяное русло. Результативность фотофореза очень высока за счет очищения крови от компонентов аутоиммуногенеза, токсичных веществ, патологических иммуноглобулинов.
   Несмотря на успехи отечественных и зарубежных исследователей в уточнении механизмов патогенеза и совершенствования методов лечения больных истинной пузырчаткой, проблема пемфигуса остается актуальной и обусловлена тяжестью заболевания, его неизлечимостью и потенциальной летальностью.
  

Литература:


  1. Гребенников В. А., Белявский А. Д., Каминский М. Ю. Изучение иммунокорригирующего и детоксицирующего действия гемосорбции, плазмафереза и энтеросорбции при пузырчатке. Вестн. дерматол. - 1990. - № 5. - С. 33-8.
   2. Матушевская Е. В. и соавт. Аутоантитела и аутоантигены при пузырчатке и пемфигоиде. Вестн. дерматол. 1995. № 5, с. 23-8.
   3. Wolf R, Landau M, Tur E. Early treatment of pemphigus does not improve the prognosis. J Europen Academy Dermatol 1995;4(2):131-6.
  


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak