ПЕРСПЕКТИВЫ ПРОФИЛАКТИКИ И РАННЕГО ВЫЯВЛЕНИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 19.07.1996 стр. 1
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Ивашкин В.Т., Минасян Г.А. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРОФИЛАКТИКИ И РАННЕГО ВЫЯВЛЕНИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА // РМЖ. 1996. №2. С. 1

Проф. В.Т. Ивашкин, д-р Г.А. Минасян, клиника пропедевтики внутренних болезней, ММА им. Сеченова

Колоректальный рак (КРР) во многих странах мира приобретает характер эпидемического заболевания. В настоящее время в структуре онкологических заболеваний КРР занимает по частоте третье и по смертности второе место после рака легких. В США, например, в 1994 г. было выявлено 149 тыс. новых случаев заболевания, часть из которых не была диагностирована на ранних стадиях, когда лечение еще возможно, а более 56 тыс. случаев закончились летально [1]. В 1993 г. в США было выявлено около 152 тыс. новых случаев, из которых по крайней мере 57 тыс. закончились летально [2]. Для сравнения: в 1985 г. в США было зарегистрировано 38 тыс. новых случаев, из которых в 96 тыс. случаев процесс был локализован в толстой кишке, а в 44 тыс. случаев - в прямой кишке [3].
   Если в 1985 г. смертность от КРР составила 13,5% от общего числа летальных исходов, обусловленных онкологическими заболеваниями, то к 1991 г. из более чем миллиона американцев, у которых ежегодно развиваются раковые заболевания, КРР был уже более чем у 15% [4]. Медленное, но неуклонное нарастание частоты КРР наблюдается во всех развитых странах, причем все этнические группы подвержены примерно одинаковому риску [5]. У женщин несколького чаще встречается рак толстой кишки, у мужчин - рак прямой кишки. Риск развития КРР связан с возрастом. Менее 2% случаев отмечается в возрасте до 40 лет.
   Риск заболевания возникает к 40 годам и резко возрастает после 50 лет [6]. Если диагноз устанавливается после появления симптомов заболевания, процесс обычно прогрессирует до инкурабельных стадий [7,8].
   Несмотря на успехи медицины, в частности онкологии, за последние 50 лет общая смертность от КРР существенно не снизилась [9]. Однако существуют два обстоятельева, благодаря которым в перспективе возможны обнадеживающие результаты. Во-первых, смертность от КРР низка, если болезнь выявлена на ранних стадиях. Полагают, что большинство колоректальных опухолей развивается из аденоматозных полипов [10,11]. Установлено, что время озлокачествления полипов составляет по меньшей мере 5 лет, в среднем - от 10 до 15 лет [10]. Смертность от КРР достигает 60%, однако при раннем выявлении может быть снижена до 20% [12,13]. Например, высокодифференцированный кишечный рак в озлокачествленных полипах излечивается колоноскопической полипэктомией, если опухолевые клетки не вышли за пределы первичного очага, а при раке кишки в стадии А (по классификации Dukes) после хирургической резекции прогноз выживаемости намного лучше, чем в более далеко зашедших случаях [ 14,15].
   Во-вторых, имеется нераковый предвестник, ответственный за развитие большинства раковых поражений, - неопластические полипы
[16,17]. Следовательно, при раннем выявлении аденоматозных полипов и КРР можно добиться хороших результатов в снижении смертности от КРР. При ранней полипэктомии частота КРР уменьшается на 70%, а смертность - на 100% [18]. Следовательно, успех в борьбе с КРР обусловлен двумя взаимосвязанными мерами: во-первых, ранним выявлением полипов и, во-вторых, их своевременным удалением [19,20]. Раннее выявление возможно лишь посредством массового скрининга популяции с повышенным риском КРР даже при отсутствии каких-либо жалоб и симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Факторы, повышающие риск развития КРР, представлен в табл. 1 [21].
   D. Greegor [22,23] предложил для скрининга на КРР использовать тест на наличие "скрытой" крови в кале.
   В 1993 г. были опубликованы результаты исследований, показавших уменьшение летальности от КРР на 33% при использовании скрининговой программы, основанной на выявлении скрытой крови в кале [24], однако стоимость подобной программы в масштабах США составит примерно 2 млрд долларов в год, что сопоставимо со стоимостью программы скрининга на рак молочной железы [25,26]. Основной недостаток анализа кала на скрытую кровь - высока частота ложноположительных и ложноотрицательных результатов (табл.2) [21,27].
Таблица 1. Факторы, повышающие риск развития колоректального рака

Возраст старше 40 лет

Семейный полипозный синдром:

  • Наследственный аденоматоз толстой и прямой кишки
  • Синдром Gardner
  • Синдром Turcot
  • Синдром Peutz - Jeghers

Семейный раковый синдром:

Наследственная аденокарцинома

Наличие у членов семьи и близких родственников КРР или спорадической колоректальной аденомы

Наличие в анамнезе пациента спорадической колоректальной аденокарциномы, КРР (у женщин - также рака груди и эндометрия)

Воспалительные заболевания кишечника:

  • Хронический язвенный колит
  • Болезнь Крона
  • Радиационный проктоколит
  • Инвагинальная лимфогранулема

 

   В качестве скрининговой методики была также предложена сначала "жесткая", затем - стекловолоконная сигмоидоскопия. Считается, что сигмоидоскопия снижает смертность от КРР, локализованного в доступных осмотру отделах кишки [28]. Утверждается, что скрининг посредством сигмоидоскопии позволяет снизить смертность от КРР на 70% [29], однако при скрининге с использованием сигмоидоскопии и теста на скрытую кровь в кале от 50 до 80% новообразований могут остаться вовремя невыявленными [30-32], поскольку при сигмоидоскопии визуализируется не вся толстая кишка, а тест на скрытую кровь нередко дает ложноотрицательные результаты.
   Фиброволоконная колоноскопия является наиболее чувствительным методом скрининга на наличие полипов толстой кишки и рака, частота ложноположительных и ложноотрицательных результатов очень низка [33,34]. Считается, что скрининг с использованием всей толстой кишки может стать исключительно эффективным средством снижения частоты КРР и смертности от него [35,36]. Главными недостатками колоноскопии являются ее дискомфортность для обследуемого, дороговизна и возможные осложнения. Премедикация с использованием диазепама, мидазолама и других средств делает колоноскопию вполне переносимой процедурой [35]. При скрининговой колоноскопии возможны перфорация кишки и постполипэктомический синдром (не считая осложнений в результате премедикации и чрезмерой гипотензии) [34,37]. Однако эти осложнения настолько редки, что ими можно практически пренебречь. Некоторые представленные данные о частоте осложнений [38,39] явно завышены. Использование адекватной премедикации, высокая квалификация эндоскописта и отсутствие у большинства профилактически осматриваемых больных кишечной симптоматики делают скрининговую колоноскопию практически безопасной процедурой. Стоимость является существен-

Таблица 2. Причины ложноположительных и ложноотрицательных результатов теста на наличие скрытой крови в кале

Ложноположительные результаты

Ложноотрицательные результаты
Мясо и рыба в рационе

Дивертикулез

Аноректальная патология:

  • Геморрой
  • Аноректальные трещины
  • Проктит

Присутствие пероксидазы кожуры овощей и фруктов

(помидоры, вишня и т. п.)

Патология желудочно-кишечного тракта:

  • Гастрит вследствие приема
  • Ацетилсалициловой кислоты
  • Язвенная болезнь
  • Пищеводная грыжа
  • Новообразования желудка
Рацион с низким содержанием шлаков

Витамин С в рационе

Несоблюдение сроков проведения анализа

Нарушение техники приготовления мазков

Отсутствие кровотечения из новообразования в момент сбора материала

Использование просроченных тест-наборов и реактивов

 

ной преградой на пути внедрения колоноскопического скрининга. Стоимость колоноскопии оценивается в 150 долларов США [40], однако необходимо иметь в виду, что цены не обязательно отражают истинную стоимость, должны быть приняты во внимание и обсуждены все компоненты процесса.
   Другим препятствием к осуществлению колоноскопического скрининга является проблема персонала. Важно также учесть, что стоимость, усилия и медицинский риск динамического надзора (т. е. периодические колоноскопии лиц с высоким риском КРР из-за наличия полипоза и т.п.) может быть в несколько раз выше, чем скрининг сам по себе. Профессиональные организации поэтому несут большую ответственность при вынесении решения об оправданности скрининга и разрешении проблем его практического внедрения.
   Оптимальный баланс стоимости, тестовой точности, комфортности и безопасности пока что остается недостижимым. Учитывая особенности "биологического поведения" КРР, гастроэнтерологи и многие организации здравоохранения (ВОЗ, Национальный институт рака США, Американская раковая ассоциация и т.д.) поощряют скрининг групп населения, имеющих высокий риск развития КРР. Основные рекомендации по скринингу включают начало скрининга в возрасте 50 лет, ежегодное тестирование кала на скрытую кровь и волоконную сигмоидоскопию каждые 3-5 лет у лиц со средним риском КРР. Во многих развитых странах внедряются различные скрининговые программы, которые постоянно пересматриваются, и ни одна из них пока что не может безоговорочно считаться приемлемой. Так, Американское общество рака ранее рекомендовало ежегодно проводить тест на скрытую кровь в кале у пациентов старше 50 лет и сигмоидоскопию каждые 3-5 лет после двух отрицательных эндоскопий с интервалом в год [41]. Было также рекомендовано ежегодное пальцевое исследование прямой кишки в возрасте старше 40 лет. В настоящее время Общество рекомендует ежегодное пальцевое исследование прямой кишки для лиц старше 40 лет, а для пациентов старше 50 лет - ежегодное тестирование кала на скрытую кровь и проктосигмоидоскопию каждые 3-5 лет. Сходную позицию занимают Национальный институт рака США и Американская коллегия врачей [42,43]. Более частое обследование, включая колоноскопию, предлагается проводить у пациентов, имеющих факторы риска КРР [44,45].
   Вместе с тем отдельные положения предлагаемых программ оппонируются и. против них выдвигаются более или менее обоснованные контраргументы. Однако, если не будут точно определены группы риска, то периодический скрининг всех пациентов старше 50 лет предполагает периодическое обследование огромного числа людей в течение всей жизни при отсутствии или крайне низком риске
развития КРР. Это обстоятельство, а также недостаточная доказанность пользы от тотальных скринингов, проблемы с согласием пациентов, чувствительностью тестов и их общей стоимостью вызывают сомнения относительно оправданности предложенных и внедряемых скрининговых рекомендаций [30,46]. В этом контексте любопытны результаты исследования, проведенного в 1989 г. Американским обществом рака [47]. Было установлено, что большинство практикующих в США врачей согласны с рекомендациями этого Общества относительно колоректального скрининга, однако многие не выполняют этих рекомендаций в отношении своих пациентов. В 1994 г. в США было проведено другое исследование с целью выяснить, проходят ли сами гастроэнтерологи профилактическое обследование в соответствующем возрасте [48]. Исследование показало, что 68% гастроэнтерологов оценивали рекомендации Американского общества рака как адекватные, а 32% - нет. Среди гастроэнтерологов старше 40 лет 38% строго следовали рекомендациям, 39% - частично, а остальные 23% не проводили личных профилактических мероприятий вообще. Подобный подход распространен и среди врачей общей практики [47, 49-51]. Так, 64% врачей общей практики и терапевтов полностью поддерживают скрининговую программу, из их пациентов соответствующего возраста только 49% проходят ежегодное пальцевое исследовние, 56% - тест на скрытую кровь, 23%- проктосигмоидоскопию. В то же время более трети гастроэнтерологов не согласны с рекомендациями Общества (особенно специалисты старше 40 лет), считая, что фекальный тест недостаточно надежен для выявления неоплазий в отделах кишки, недоступных осмотру сигмоидоскопом, т. е. более адекватно проведение скрининговых колоноскопии. Что касается диетологических рекомендаций, предположительно имеющих профилактическое значение при КРР (рацион с высоким содержанием пищевых волокон, ограничение потребления жиров, регулярный прием аспирина и препаратов кальция), то 82% гастроэнтерологов придерживались первой рекомендации, 68% - второй, 30% регулярно принимали аспирин, а 18%- препараты кальция.
   Внедрению массового скрининга на КРР препятствует также негативное отношение ряда практических организаций здравоохранения. Хуже того, большая часть законодательных предложений по здравоохранению, представленных в Конгресс США, не предусматривает финансирование стратегии скрининга на выявление КРР. Однако недавно правительству США представлен проект поддержки правительством покрытия расходов по скринингу КРР.
   Таким образом, даже в такой богатой и развитой стране, как США, идея скрининга по профилактике КРР и его практическое внедрение встречают немалые трудности, и скрининг пока что не стал стандартной процедурой, охватывающей все нуждающиеся группы пациентов. Кумулятивная стоимость и неудобство колоноскопического исследования уже не являются причиной для того, чтобы избегать широкомасштабного скрининга, однако нужны дальнейшие исследования, направленные на идентификацию именно тех полипов, которые наиболее вероятно переродятся в карциному. Ранние генетические исследования являются многообещающими в
качестве основы для разработки методов тестирования крови для членов семей с высоким риском КРР. Уже идентифицирован ген аденоматозного полипоза толстой кишки на длинном плече хромосомы 5 в локусе 5q 21 [52-54], разработаны специфические ДНК-тесты, дополняющие клиническую оценку (эндоскопия, иридодиагностика), причем генетический диагноз семейного полипоза с использованием ДНК-маркеров возможен у 95% лиц при ожидаемой точности метода 98% [55,56].
    На хромосоме 2 предполагается наличие гена, ответственного за развитие кишечного рака, который имеет также значение при спорадических случаях рака толстой кишки [57]. Идентифицирована микросателлитная цепь ДНК, экспрессируемая геном на хромосоме 2. Молекулярная техника уже позволяет выявить признаки врожденного
риска КРР [58], однако генетически обусловленный рак составляет лишь 4-6% случаев КРР. Если удастся использовать молекулярные маркеры для выявления хотя бы 50% пациентов, имеющих низкий риск развития КРР, то все усилия по скринингу могли бы быть сосредоточены на оставшихся. Другим подходом может быть выявление в кале генных продуктов, указывающих на наличие ранней стадии рака или больших полипов [59-61]. Однако адекватный скрининг посредством колоноскопии представляется наиболее близкой к идеалу программой, которая позволит уменьшить смертность от КРР до чрезвычайно низкого уровня.
   Отсутствие всех ответов не должно удерживать от практического использования уже имеющейся информации. Пора сделать первые шаги в разработке и внедрении адекватной нашим условиям и возможностям программы колоректального скрининга, а также широко ознакомить врачей, население и людей, ответственных за политику здравоохранения, с последними достижениями в области профилактики КРР.

 

Abstract

In many world countries, colorectal cancer (CRC) is becoming an epidemiological disease. At present in the cancer pattern, CRC occupies the third place in its incidence and the second one in mortality, following lung cancer. There is a slow, but steady rise in the incidence of CRC in all developed countries, all ethnic groups being at approximately equal risk. However, there are two conditions which may yield promising results.

First, CRC mortality is low if the disease is diagnosed at early stages. Second, there is a noncancerous predictor (neoplastic polyps) responsible for most carcinomas. Early detection can be possible only through mass screening of a CRC risk population even in the absence of any complaints and symptoms ofgastrointestinal disease. However, CRC screening and its practical introduction encounter great difficulties and it has not become a routine procedure covering all needy groups of patients. It is necessary to elaborate a colorectal screening program and introduce it adjusted to our conditions and acquaint physicians, the population, and health administrators with latest progress in the prevention of CRC.

 

Литература:

   1. Boring CC, Sguirees TS, Tong MS. Cancer statistics 1994 CA 1994;44:7-26.
   2. Boring CC, Sguirees TS, Tong MS. Cancer statistics 1993 CA 1993:43:7-26.
   3. Cancer. Principles and Practice of Oncology. Ed. V.T.DeVita, S.Hellman, R.Rosenberg, Lippincott, Philadelphia-Toronto, 1987.
   4. Levin KE, Dozois RR. Epidemioloy of large bowel Cancer World J. Surgery 1991:15:562-7.
   5. Carey WD, Achkar E. Colon polyps and cancer in 1994Am.J. Gastroenterol 1994:89:23-4.
   6. Winawer SJ, Miller DG, Sherlock P. Risk and screening for colorectal cancer Adv Intern Med 1984:30:471-97.
   7. Silverman AL, Desai TK, Dhar R, et al„ Clinical features, evaluation and detection of colorectal cancer Gastroenterol Clin North Am 1988:17:713-25.
   8. Richert-Boe KE, Humphrey LL. Screening for cancers of the lung and colon Arch Int Med 1992:152:2348-404.
   9. De Cosse JJ, Tsioulias GL, Jackobson JS. Colorectal cancer: De
tection, treatment and rehabilitation. CA 1994:44:27-42.
   10. Muto T, Bussey HJR, Morson ВС. The evaluation of cancer of colon and rectum. Cancer 1975:36:2251-70.
   11. Hill MJ, Morson ВС, Bussey HJR. Aetiology of adenomacarcinoma sequence in the large
bowel. Lancet 1978:1:245-27.
   12. Faith RB, Winawer SJ. Early diagnosis of colorectal cancer Ann Rev Med 1983:34:501-17.
   13. Garfinkel L. Cancer statistics and trends.  In:American Cancer Society textbook of clinical oncology. Atlanta: ACS, 1991:1-6.
   14. Crenley JP, Petras RE, Carey WD. When is endoscopic polypectomy adequate therapy for polyps containing invasive cancer? Gastroenterology 1986:91:419-27.
   15. Swadamore HH. Cancer of the colon and rectum 1969:12:105-14.
   16. Morson ВС. Evolution
of cancer of the colon and rectum. Cancer 1974:34 (suppl.):845-9.
   17. Cannon-Albright LA, Bishop DT, Samowitz W, et al„ Coionic polips in an unselected population: Prevalence, characteristics and association. Am J Gastroenterol 1994:89.
   18. Wirawer SJ, Zauber AG, Ho MN, et al.  Hyperplastic polyps and prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. N Engi J Med 1993:329:1977-81.
   19. Achkar E, Carey WD, Small polips found during fiberoptic sigmoidoscopy in asymptomatic patients. Am Intern Med 1988:109:880-993.
   20. Blue MG, Sivac MV, Achkar E, et al„ Hyperplastic polyps seen at sigmoidoscopy are markers for additional adenomas seen in colonoscopy.  Gastroenterology 1991:100:564-6.
   21. Medical Oncology. Basic Principles and Management of Cancer. Ed. P.Calabresi, Ph.S.
   Schein, S.A.Rosenberg.- New York-TorontoLondon.-198 5.
   22. Greegor DH. Diagnosis of large bowel cancer in asymptomatic patients. JAMA 1967:201:943-5.
   23. Greegor DH. Occult blood testing for detection of asymptomatic colon cancer. Cancer 1971:28:131-4.
   24. Simon JB. Coionic polyps, cancer and fecal occult blood. Ann Intern Med 1993; 118:71-2.
   25. Mandel JS, Bond JH, Church TR, et al. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. N Engi J Med 1993:1365-71.
   26. Brown J. Screening for colorectal cancer. N Engi J Med 1993:329:1352.
   27. Ahlquist DA, Wieand HS, Moertel CG, et al., Accuracy of fecal occult blood screening for colorectal neoplasia. JAMA 1993;269:1262-7.
   28. Selby JV, Eriedman GD, Quesenberry CP, et al. A case-control study of screening sigmoidoscopy and mortality from colorectal cancer. N Engi J Med 1992;326;653-7.
   29. Newcomb PA, Norflect RG, Storer BE, et al.    Screening sigmoidoscopy and colorectal cancer mortality. J Nati Cancer Inst 1992:84:1572-5.
   30. Ransohoff DF, Lang CA. Screening for colorectal cancer. N Engi J Med 1991:325:37-41.
   31. Rex DK, Lehman GA, Hawes RH, et al. Screening colonoscopy in asymptomatic average-risk persons with negative fecal occult blood tests.  Gastroenterology 1991; 100:64-7.
   32. Foutch PG, Mai H, Pardy K, et el. Flexible sigmoidoscopy may be ineffective for secondary prevention of colorectal cancer in asymptomatic averagerisk men. Dig Dis Sci 1991:36:924-8.
   33. Eddy DM. Screening for colorectal cancer. Ann Intern Med 1990:113:373-84.
   34. Ransohoff DF, Lang CA, Cost-effectiveness of onetime colonoscopy screening to reduce colorectal cancer mortality. Gastroenterology 1994;106:A24(abstract).
   35. RensohoffDF, Lang CA. Using colonoscopy to screen for colorectal cancer. Editorial. Am J Gastroenterol 1994:89:1767-8.
   36. Lieberman DA, Smith FW. Screening for colon malignancy with colonoscopy. Am J Gastroenterol 1991:86:946-51.
   37. DiSario JA, Foutch PG, Mai HD, et al. Prevalence and malignant potencial of colorectal polyps in asymptomatic average-risk men. Am J Gastroenterol 1991:86:941-5.
   38. Waye J, Lewis B, Yessayan S. Colonoscopy, a prospective report of complications. Gastroenterolol Endosc 1990;36:A
.226 (abstract) 39. Macrae FA, Ten КС, Williams CB. Towards safer colonoscopy: A report of 5000 diagnostic or therapeutic colonoscopies. Gut 1983:376-83.
   40. Rogge JD, Elmore MF, Mahoney SJ, et al. Lowcost office based screening colonoscopy. Am J Gastr
oenterol 1994:89:1775-80.
   41. American Cancer Society. ACS report on the cancer-related health checkup.CA 1980:30:149-240.
   42. Hayward RSA, Steinberg EP, Ford DE, et al.  Preventative care guidelines: 1991 Ann Intern Med 1991,114:758-83.
   43. Eddy DM. Screening for colorectal cancer.ln: Eddy D.M. ed.Common screening tests. Philadelphia: American College of Phisicians, 1991:286-311.
   44. Fleshner DE, Goldberg SB, Browing TH, et al.  Detection and surveillance of colorectal cancer.  JAMA 1989:261:580-5.
   45. Grossman S, Milos ML. Colonoscopic screening of persons with suspected risk factors for colorectal cancer. Gastroenterology 1988:94:395-400.
   46. Squillace S, Bergreen P, Jaffe Ph, et al. A normal initial colonoscopy after age 50 does not predict a polip-free status for life. Am J Gastroenterol. 1994:89:1156-9.
   47. American Cancer Society. Survey of physicians' attitudes practices in early cancer detection. CA 1989:40:77-100.
   48. Afridi SA, Jafri SF, Marshall JB. Do gastroenterologists themselves follow the American Cancer Society recommendations for colorectal cancer screening? Am J Gastroenterology 1994:89:2184-7.
   49. American Cancer Society. Survey of physicians attitudes practices in early cancer detection. CA 1985:35:197-213.
   50. Barger M, Allison CJ, Diehr P, et at. Early detection and control of cancer in clinical practice. Arch Intern Med 1990:150:431-6.
   51. Gemson DH, Elinson J. Cancer screening and prevention: knowledge, attitudes and practices of New Yore City physicians. New York State J Med 1987:87:643-5.
   52. Groden J, Thilveris A, Samovitz W, et al.  Identification and characterization of the familial adenomatous poliposis coli genes. Cell 1991:66:589-600.
   53. Nichisho I, Nakamura Y, Mioshy, et al. Mutations of chromosome 5q21 genes in FAP in colorectal cancer patients. Science 1992:53:665-9.
   54. Joslyn G, Carlson M, Thilveris A. Identification of deletion mutations and three new genes at the familial polyposis locus. Cell 199:66:601-13.
   55. Burt RW, Ward K, Spirio L, et al. Accurate identification of familial adenomatous polyposis coli using newly developed genetic markers. Gastroenterology 1992:102:347.
   56. Spiro L, Nelson L, Ward K, et al. A CA repeat polymorphins close to the adenomatous poiposis coli (APC) gene offers improved diagnostic testing for familiar APC. Am J Hum Genet 1993:52:286-96.
   57. Aaltonen LsK, Peltomaki P, Leach FS, et al. Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer.    Science 1993:260:812-916.
   58. Peltomaki P, Aaltonen LA, Sistonen P, et al.  Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer. Science 1993:260:810-2.
   59. Goldberg DM. Monoclonal antibodies in colorectal cancer detection and therapy. Am J Med 1993:94:294-312.
   60. Petersm BM, Bass BL, Bates HR, et al. Use of the management of colon cancer. Am J Surg 1993:165:137-42.
   61. Sidransky D, Tokino T, Hamilton SR, et al.  Identification of rat oncogene mutations in the stool of patients with curable colorectal cancer. Science 1992:256:102-5.

 


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak