string(5) "18951"

Введение
Через реанимационные отделения США в год проходит около 4,4 млн. пациентов. Из них приблизительно 12% (500000 человек) умирают [1]. Очень часто у пациентов реанимации развиваются различные поражения желудочно–кишечного тракта (моторные дисфункции, стрессовые язвы и кровотечения). Моторные дисфункции в некоторых случаях требуют проведения парентеральной нутритивной поддержки и осложняются развитием аспирации желудочного содержимого в трахеобронхиальное дерево [2]. Стресс – повреждения желудка (СПЖ) (эрозивный гастрит) часто развиваются уже в течение первых суток с момента поступления пациента в реанимационное отделение [3]. Клинически значимые желудочно–кишечные кровотечения вносят еще большую нестабильность в гемодинамику, приводят к снижению уровня гемоглобина и часто требуют проведения гемотрансфузии. В проспективном исследовании частота развития кровотечений на фоне СПЖ у реанимационных больных составила около 1,5% (из 2252 больных) [4]. Длительность пребывания в реанимационном отделении у таких пациентов в среднем на 8 суток больше, а летальность выше практически в 4 раза [5].
Патофизиология и патогенез стресс–повреждений желудка
Основными факторами, играющими важную роль в развитии СПЖ, являются секреция кислоты, ишемия слизистой оболочки (вследствие гипоперфузии) и дуодено–гастральный рефлюкс (рис. 1) [6,7]. Гипоперфузия желудка приводит к дисбалансу окислительных процессов и служит непосредственной причиной повреждения слизистой. Более того, восстановление кровообращения после длительной гипоперфузии приводит к неокклюзивному нарушению мезентериального кровообращения, что в еще большей степени усугубляет поражение слизистой оболочки органов. Результатом ишемии является снижение способности к нейтрализации ионов водорода, что индуцирует массивную гибель клеток и вызывает образование язв. Активность защитных механизмов (таких как продукция слизи) также резко снижается [6,8]. В исследовании на животных Ritchie доказал, что повышение кислотности в сочетании с наличием солей желчных кислот и ишемией слизистой способствует развитию язвенных повреждений, тогда как в отдельности ни один из этих факторов не влиял негативно на стенки желудка.
При стрессовых язвах гомеостаз слизистой оболочки желудка нарушается, подавляются клеточные механизмы защиты от повышенной кислотности. Работа клеточных механизмов защиты обеспечивается действием желудочных простагландинов. В экспериментах на животных было показано, что в присутствии простагландинов репарация и рубцевание язвы происходят значительно быстрее. Во–первых, простагландины снижают секрецию кислоты, во–вторых (что более важно) – они обладают прямым цитопротективным действием [9]. Таким образом, предотвратить повреждение слизистой и образование язв можно двумя путями – подавлением секреции и улучшением работы защитных механизмов.
Эндоскопическими признаками СПЖ являются множественные субэпителиальные петехии, прогрессирующие в поверхностные эрозии, и в некоторых случаях единичные язвы, расположенные, как правило, в дне желудка [8]. Микроскопически эти повреждения характеризуются слущиванием поверхностного эпителия, коагуляционным некрозом слизистой и геморрагиями [10]. Эти повреждения обычно не перфорируют, кровоточивость чаще всего обусловлена поражением поверхностных капилляров слизистой оболочки [11]. Поскольку природа и патогенез стрессовых язв отличны от язвенной болезни, эндоскопическое лечение часто бесперспективно.
Гипоперфузия органов
Критические состояния (травма, сепсис, ожоги, шок) нередко могут сопровождаться гипоперфузией внутренних органов, что, в свою очередь, играет важную роль в патогенезе СПЖ. Существенное уменьшение висцерального кровотока может происходить даже при нормальном системном кровообращении, то есть рутинные методы определения системной оксигенации оказываются не в состоянии оценить региональную оксигенацию [12,13]. Внутрислизистое значение рН (измеряемое с помощью желудочной тонометрии) является маркером адекватности оксигенации верхних отделов ЖКТ и применяется для оценки степени ишемии внутренних органов [12].
Влияние критических состояний
Критические состояния часто характеризуются развитием гипотензии и гиповолемии, которые непосредственно вносят большой вклад в прогрессирование желудочной гипоперфузии. Кроме того, при критических состояниях происходит выброс медиаторов воспаления – цитокинов, которые также усугубляют ишемию органов [8].
Влияние искуственной вентиляции легких
Искуственная вентиляция может влиять на системную гемодинамику, особенно при критических режимах, таких как высокие объемы вентиляции или высокое конечное экспираторное давление (КЭД), которое уменьшает венозный возврат и преднагрузку, что, в свою очередь, приводит к снижению сердечного выброса и соответственно – к гипоперфузии внутренних органов [14]. При высоком КЭД стимулируется деятельность ренин–ангиотензин–альдостероновой ситемы (РААС), увеличивается выброс катехоламинов, что также усиливает ишемию [8,15,16]. В рандомизированном исследовании на крысах было показано, что с увеличением КЭД резко снижается сердечный выброс и нарушается мезентериальное кровообращение [15]. У собак была выявлена обратная зависимость между уровнем КЭД и катехоламинов и величиной сердечного выброса [14]. Подобные изменения были описаны и у людей. При изучении 10 здоровых мужчин, которым проводилась ИВЛ с непрерывным положительным КЭД, было выявлено повышение уровня вазопрессинов и ренина по сравнению с контрольной группой [17]. Кроме того, ИВЛ в режимах с высокими объемами вентиляции и КЭД способствуют увеличению выброса цитокинов в легких, вследствие чего легочное кровообращение усиливается, происходит перераспределение объемов крови и гипоперфузия органов брюшной полости [8,18,19].
Несмотря на эти исследования, влияние высокого КЭД на состояние ЖКТ у реанимационных больных с желудочно–кишечными кровотечениями в настоящее время остается невыясненным.
Лекарственные средства в реанимации
Препараты, применяющиеся для лечения критических состояний, могут негативно влиять на желудочно–кишечный тракт (особенно на фоне ИВЛ). Опиаты и седативные препараты типа бензодиазепинов ухудшают перистальтику кишечника и затрудняют венозный возврат [20]. Вазопрессоры и антибиотики также наносят вред ЖКТ [2,8,21]. Теоретически любой препарат, приводящий к гипотензии, снижает сердечный выброс и приводит к ухудшению мезентериального кровообращения, что способствует развитию СПЖ [15].
Helicobacter pylori
Helicobacter pylori играет важную роль в патогенезе гастрита и пептических язв. Вместе с тем его влияние на развитие стрессовых язв и желудочно–кишечных кровотечений до настоящего времени изучено недостаточно. Было проведено несколько исследований, посвященных этой проблеме, однако результаты оказались противоречивыми. Было доказано, что у реанимационных больных частота выявления Helicobacter pylori выше, чем в контрольной группе (67% и 39%, р<0,001) [3]. Взаимосвязь между наличием Helicobacter pylori и желудочно–кишечными кровотечениями неспецифична, однако отмечается связь между частотой кровотечений и серопозитивностью Helicobacter pylori – 50% больных с невыраженными кровотечениями серопозитивны, а при клинически значимых кровотечениях хеликобактер обнаруживается у 100% пациентов [3]. В одном из проспективных исследований приняли участие 50 пациентов, находящихся на ИВЛ [22]. Наличие Helicobacter pylori определялось с помощью уреазного дыхательного теста (с лазерным анализатором), для оценки состояния слизистой всем больным выполнялась гастроскопия. Оказалось, что из 29 пациентов с незначительным поражением 34,5% были инфицированы H. pylori. Из 15 пациентов с выраженным поражением слизистой было инфицировано 80% [22]. Yamamoto с соавт. [23] привили культуру H. pylori группе животных. После того, как животные были подвергнуты стрессу, независимо от того, были ли животные инфицированы или нет, произошло формирование язв и развитие кровотечений. Однако после 30 минут лечения выраженность кровотечения была значительно выше в инфицированной группе (р=0,036 и р=0,038 соответственно). Таким образом, H. pylori–инфекция снижает порог развития повреждения слизистой в ранней фазе стресса, но подавляет формирование повреждения в поздней стадии [23].
Однако, по данным других авторов, никакой связи между Helicobacter pylori и частотой развития ЖКК выявлено не было. Это исследование проводилось проспективно в течение 1 года у пациентов, перенесших кардиохирургические вмешательства. Всем пациентам проводилась профилактика стрессовых язв ранитидином. Результаты показали, что H. pylori–инфекция пациентов с кровотечениями встречалась не чаще, чем в контрольной группе [24].
И, наконец, еще в одной работе была найдена лишь относительная взаимосвязь. Из 874 реанимационных больных, находившихся в отделении интенсивной терапии 6 недель, у 76 (8,7%) развился стрессовый гастрит [25]. Анти–Н. pylori иммуноглобулин А, являющийся независимым фактором риска стрессового гастрита, был найден у всех больных, однако ни у одного не был выявлен анти–Н. pylori иммуноглобулин G, являющийся маркером хронической H. pylori–инфекции [25].
Осложнения, связанные с СПЖ
Смертность увеличивается пропорционально частоте и степени выраженности стресс поражений слизистой. В двух проспективных мультицентровых исследованиях Cook с соавт. [4,5] выявили существенные различия в летальности у пациентов с кровотечениями и без кровотечений (рис. 2). В этих исследованиях у пациентов с ЖКК, обусловленными СПЖ, летальность составила 49 и 46%. В группах больных без кровотечений летальность была значительно ниже и составила 9 и 21% (р<0,001 и р<0,0001 соответственно) [4,5]. Смертность значительно коррелирована со степенью поражения слизистой оболочки: у пациентов с эндоскопической картиной острых язв и/или кровотечения летальность составила 57%, тогда как у больных с негеморрагическими эрозиями или нормальной слизистой лишь 24% (р<0,03) [26]. Поскольку в настоящее время стало возможным выделять группы риска, лечебная стратегия должна обеспечивать предотвращение развития стресс–повреждений желудка и кровотечений. Такой подход позволит минимизировать возможные осложнения и получить лучшие результаты.
Факторы риска развития
стрессовых язвенных кровотечений
Как отмечено ранее, реанимационные больные имеют высокий риск развития стрессовых язв и кровотечений, что обусловленно основным заболеванием и проводимым лечением. Профилактические меры могут значительно минимизировать возможность кровотечения, однако такая терапия будет дорогостоящей и может сопровождаться нежелательными явлениями. Поэтому важно идентифицировать факторы риска, которые доказали бы потребность в профилактике и целевых вмешательствах у больных с высоким риском. Для оценки потенциальных факторов риска язвенных стресс–обусловленных кровотечений было проведено исследование, включавшее 2200 пациентов (в основном перенесших сердечно–сосудистые операции) [4]. Профилактическая терапия не проводилась большей части больных, за исключением 674 человек, получавших препараты, повышающие риск кровотечений, имевших в анамнезе пептические язвы или гастрит, перенесших операции с высокими степенями риска или требовавшие профилактики по другим причинам (вмешательства на головном мозге, травмы) [4]. Единственными независимыми факторами риска клинически значимых кровотечений являются дыхательная недостаточность, требующая ИВЛ в течение более 48 часов (отношение рисков 15,6) и коагулопатия (отношение рисков 4,3) [4]. Из 847 пациентов, имевших один или оба этих фактора, у 31 (3,7%) развились клинически значимые кровотечения, при этом из 1405 пациентов, не имевших никаких факторов риска, кровотечения развились только у двух (0,1%) [4].
Hastings с соавт. [28] провели рандомизированное исследование у 100 пациентов с риском стрессовых язв и кровотечений, половина из которых получала антацидную профилактику, другая половина – нет. Было выявлено 6 факторов риска: дыхательная недостаточность, экстраабдоминальный сепсис, перитонит, желтуха, почечная недостаточность, гипотензия. Частота развития кровотечений увеличивалась пропорционально числу факторов (рис. 3) [28]. Результаты этого исследования показали, что имеется прямая связь между наличием факторов риска и развитием острых язв и кровотечения [28].
Прогностическая ценность факторов риска была выявлена и в работах других авторов [29]. В этом исследовании к факторам риска были отнесены перенесенные оперативные вмешательства, ожоги, тяжелые травмы, заболевания печени и почек, дыхательная недостаточность, потребовавшая ИВЛ, сепсис и гипотензия [29]. Данное исследование показало, частота и тяжесть ЖКК повышается не только с увеличением количества факторов риска, но и при снижении внутрислизистого рН и гипоперфузии слизистой. Кровотечения развивались только при снижении рН меньше 7,24 [29]. Вместе с тем ни один из факторов риска не является прямой причиной кровотечения. Выявление этих факторов носит прогностическое значение, что позволяет предпринимать профилактические меры [4,29].
Факторы риска, связанные с увеличением риска стрессовых язвенных кровотечений, представлены в таблице 1.
Выбор метода
профилактики стрессовых язв
Предотвращение развития кровотечений у реанимационных больных является наиболее эффективной стратегией. Основными мерами являются профилактика ишемии стенок желудка и снижение кислотности. Хотя уровень кислотности – не единственный фактор, развития СПЖ, контроль кислотопродукции у пациентов в группах риска способствует снижению частоты кровотечений [9] Cook с соавт. [30] провели мета–анализ различных клинических исследований и оказалось, что профилактическая антисекреторная терапия значительно снижает частоту возникновения клинически значимых кровотечений.
Таким образом, препараты, которые защищают слизистую желудка от кислоты, уменьшают повреждение и подавляют кислотопродукцию, играют важную роль в предотвращении кровотечений.
Антациды
Действие антацидов основано на их буферных свойствах и нейтрализации кислого желудочного содержимого. Hastings с соавт. [28] обнаружили, что у реанимационных больных с высоким риском язвообразования и кровотечений частота ЖКК на фоне антацидной терапии оказалась значительно ниже при уровне рН более 3,5. В группе больных, которые получали антациды лишь у двоих (4%) развилось кровотечение, тогда как при отсутствии профилактики – у 12 (25%) (р<0,005). Однако тот факт, что эти препараты для достижения адекватной нейтрализации кислотности должны вводиться каждые 1 или 2 часа делает их использование довольно сложным. Кроме того, применение высоких доз антацидов повышает риск развития аспирационной пневмонии и интоксикации, обусловленной избытком катионов (особенно у больных с почечной недостаточностью).
Сукральфат
Сукральфат защищает слизистую желудка путем адгезии к клеткам эпителия и формирования барьера, однако не обладает кислотонейтрализующими свойствами. Его использование более эффективно, чем полное отсутствие профилактики, однако не отличается от плацебо, антацидов и Н2–блокаторов [27,30]. В ряде мета–анализов сообщалось о том, что частота развития пневмоний на фоне применения сукральфата ниже, чем при использовании препаратов, подавляющих кислотность [30,31]. Однако, по данным рандомизированного исследования, включавшего 1200 реанимационных больных, оказалось, что нет никакого различия в частоте случаев развития нозокомиальных пневмоний что у пациентов, получавших внутривенно ранитидин (50 мг каждые 8 часов), что у больных, которым каждый час через назогастральный зонд вводился 1 грамм суспензии сукральфата. Из 596 пациентов, получавших ранитидин, ИВЛ–ассоциированная пневмония развилась у 114 (19%), тогда как в группе больных, получавших сукральфат, она развилась у 98 из 604 (16%). Что более важно, частота клинически значимых кровотечений в группе больных, получавших сукральфат была выше, чем при использовании ранитидина (3,8 и 1,7% соответственно, р=0,02) [32].
H2–блокаторы
Н2–блокаторы подавляют гистамин–стимулированную секрецию кислоты путем селективного блокирования гистаминовых рецепторов на париетальных клетках и вместе с тем никак не влияют на гистаминовые рецепторы, не участвующие в желудочной секреции [9]. H2–блокаторы значительно эффективнее, чем антациды, плацебо или сукральфат, снижают частоту желудочно–кишечных кровотечений (рис. 4) [32].
Непрерывная инфузия или болюсное введение
Поддержание pH на уровне от 3,5 до 4,5 должно быть минимально возможной целью профилактических мероприятий [11]. Эффективная профилактика требует выбора не только надлежащего препарата и его дозировки, но и соответствующего метода введения.
Несмотря на то, что непрерывная внутривенная инфузия циметидина в настоящее время является единственным методом профилактики стресс–обусловленных желудочно–кишечных кровотечений, одобренным US Food and Drug Administration, в клинической практике достаточно часто используются и другие Н2–блокаторы с дробным введением [34]. Однако способность этих препаратов (особенно при дробном введении) стабильно поддерживать рН выше 4,0 более чем сомнительна вследствие относительно короткого периода полувыведения [35].
Риск развития госпитальных пневмоний
В отношении ассоциации увеличения pH – как последствия применения H2–блокаторов – с возможностью развития нозокомиальных пневмоний, Navab и Steingrub [37] сообщили, что результаты нескольких исследований оказались противоречивыми. Они заключили, что другие факторы (объем желудка, тяжесть течения основного заболевания, рефлюкс желчи и инфекция) вносили больший вклад в развитие пневмонии и что патогенез пневмонии является мультифакторным [37]. Как отмечалось ранее, объемное, контролируемое, рандомизированное исследование, посвященное сравнению влияния ранитидина и сукральфата на развитие госпитальных пневмоний у реанимационных больных, не обнаружило различий в группах [32].
Ограничения использования H2–блокаторов
Существенным ограничением в использовании Н2–блокаторов является тенденция к толерантности, проявляющаяся через короткий промежуток времени от начала терапии. По результатам двух исследований оказалось, что ранитидин достаточно быстро потерял антисекреторную активность (после первых суток терапии) [38,39]. В одной работе сообщалось,что толерантность развивается, несмотря на увеличение дозы препарата на 2 и 3–й день [38]. По данным другого исследования, было выявлено, что непрерывное внутривенное введение ранитидина оказалось эффективнее дробного введения лишь в течение первых суток [39]. Некоторые H2–блокаторы включаются в метаболизм цитохрома P450, что потенциально ведет к взаимодействиям препаратов. Циметидин и, в меньшей степени, ранитидин ингибируют энзим P450, что усиливает накопление и повышает токсичность других препаратов. Кроме того, H2–блокаторы требуют контроля дозировки при наличии почечной дисфункции [40].
Другим осложнением может быть вызванная Н2–блокаторами тромбоцитопения, однако при отсутствии другого независимого фактора риска подобные ситуации встречаются довольно редко [41].
Ингибиторы протонной помпы
Основную роль в секреции соляной кислоты и регуляции кислотности играют париетальные клетки [42]. Транспорт ионов водорода с помощью протонной помпы (H+ K+ – ATФазы), является основным механизмом регуляции кислотопродукции [43]. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) селективно инактивируют этот фермент и блокируют секрецию соляной кислоты, независимо от воздействия на париетальные клетки гистамина, гастрина или ацетилхолина [43].
К настоящему времени достоверно установлена высокая эффективность ингибиторов протонной помпы в лечении заболеваний ЖКТ, обусловленных повышенной кислотностью, но они, однако, пока еще официально не одобрены в качестве средств профилактики кровотечений, ассоциированных со стрессовыми язвами. На данный момент проведено несколько небольших открытых исследований, посвященных применению оральных ИПП у больных с высоким риском стрессовых язв. По результатам этих работ не было выявлено ни одного клинически значимого кровотечения, однако из–за некоторых методологических ограничений (малое число пациентов, отсутствие сравнения с другими препаратами) окончательное заключение об эффективности дать невозможно. В первом открытом исследовании [Lasky с соавт.] 60 больных, находящихся на ИВЛ и перенесших травмы, получали суспензию омепразола в дозе 40 мг два раза в день в течение первых суток (с интервалом 6 часов) и затем 20 мг в день [44]. Значение рН (базовое 3,3) после введения омепразола повышалось до 6,7 [44]. Во второе исследование, проведенное Phillips с соавт., включались пациенты, находившиеся на искуственной вентиляции в реанимации хирургического или ожогового отделения и имевшие, по крайней мере, один дополнительный фактор риска развития стрессовых язв [45]. Семьдесят пять пациентов получали суспензию омепразола в дозе 40 мг, с последующим введением препарата через 6–8 часов, а затем 20 мг ежедневно. Через 4 часа после приема омепразола рН поднималось со среднего базового значения 3,5 (р<0,001) до 7,1 (среднее значение 6,8) [45]. Не было зарегистрировано ни одного случая ЖКК, вместе с тем малое число пациентов не позволяет адекватно оценить результаты обоих этих исследований [44,45].
В некоторых работах было проведено сравнение эффективности омепразола и Н2–блокаторов. Levy с соавт. сравнили омепразол с ранитидином у пациентов с факторами риска развития стрессовых язв и кровотечений [46]. После рандомизации 67 пациентов было определено две группы: 32 человека получали ранитидин 50 мг болюсно каждые 8 часов и 32 – омепразол перорально или через назогастральный зонд один раз в сутки [46]. Оказалось, что в группе, получавшей ранитидин, частота кровотечений значительно выше (31% против 6% на омепразоле, р<0,05). Кроме того, нозокомиальные пневмонии на фоне приема омепразола развивались реже (3% против 14% на ранитидине), хотя различие между группами было недостоверным [46]. Однако необходимо отметить, что несмотря на рандомизацию, у пациентов, получавших ранитидин, количество дополнительных факторов риска было больше (2,7 против 1,9, р<0,05) [46].
К сожалению, дополнительные рандомизированные исследования опубликованы на данный момент лишь в виде абстрактов. В одном из них проведено сравнение назогастрально вводимого омепразола с непрерывной внутривенной инфузией ранитидина (150 или 200 мг/сут.) у 58 пациентов, имевших не менее двух факторов риска. Оказалось, что омепразол превзошел ранитидин в эффективности, безопасности и по стоимости. Клинически значимые кровотечения произошли у 3% пациентов, получавших омепразол (n=33) и у 16% получавших ranitidine (n=25; р<0,05) [47]. В другой работе проведено сравнение эффективности непрерывной инфузии ранитидина (150 мг в сутки), сукральфата (1 г/сут. через назогастральный зонд) и омепразола (40 мг каждые 12 часов) в профилактике развития стрессовых язв у 108 пациентов с хотя бы одним фактором риска. Желудочно–кишечные кровотечения были выявлены у 10,5% пациентов, получавших ранитидин (n=38), у 9,3% получавших сукральфат (n=32) и ни у одного из тех, кто получал омепразол (n=38) [48]. В этих исследованиях явно показано превосходство омепразола в профилактике развития стрессовых язв и кровотечений у больных с факторами риска, однако для окончательной оценки необходимо дождаться публикации полного текста работ.
В отличие от H2–блокаторов к ингибиторам протонной помпы не развивается толерантность. В двух исследованиях, в которых сравнивался омепразол и ранитидин, оказалось, что омепразол поддерживал уровень рН более 4,0 и через 72 часа после введения [38,39]. В одном из этих исследований доза омепразола, необходимая для поддержания данного уровня рН, была даже уменьшена в течение трех суток на 43% [38].
Выбор пути введения
Ингибиторы протонной помпы инактивируются соляной кислотой, что требует их применения в виде кишечно–растворимых гранул в желатиновой капсуле или в виде кишечно–растворимых таблеток [50]. Это требование накладывает ограничение на применение ИПП у пациентов, не способных к глотанию. Были предприняты попытки совместить гранулы с апельсиновым соком, яблочным пюре и даже создать водорастворимую форму с бикарбонатами [50]. Однако эти импровизированные лекарственные формы, первоначально испытанные на здоровых людях, засоряют энтеральные зонды [51], обладают нестабильной биодоступностью [52] и требуют от больного адекватной абсорбтивной активности, которая при критических состояниях часто меняется [2,53]. Готовые парентеральные формы ИПП представляются весьма привлекательной альтернативой пероральным препаратам, однако к настоящему времени относительно данного пути введения опубликовано не так много исследований.
Энтеральное питание
Энтеральное питание оказывает благотворное влияние на состояние реанимационных больных. Оно может обеспечивать защиту от послеоперационного сепсиса, поддерживая стабильность слизистой оболочки и предотвращая ишемию стенок кишечника.
Исследования на животных, перенесших ишемию кишечника и реперфузию, показали, что энтеральное питание (в сравнении с полным парентеральным питанием) снижает летальность и восстанавливает моторную функцию желудочно–кишечного тракта [54,55]. Относительно роли энтерального питания в профилактике стрессовых язв вопрос остается спорным. На первый взгляд кажется, что раннее питание несет большие выгоды для состояния пациента, однако оно не должно использоваться в качестве единственного метода профилактики СПЖ. Энтеральное питание нельзя назначать до полной коррекции гемодинамических расстройств.
Недавно были представлены данные (в виде абстракта), показывающие, что применение на фоне энтерального питания непрерывной инфузии циметидина (300 мг болюсно и затем 50 мг в час) менее эффективно в поддержании рН на уровне 4,0, по сравнению с внутривенным введением пантопразола. Циметидин увеличивал pH до 4 и более в течение 76% времени у пациентов, не получавших пищу, и лишь в течение 49% времени у пациентов, получавших энтеральное питание. Для пантопразола эти показатели составили 89 и 69% соответственно. Независимо от дозы инфузии пантопразол был более эффективен в течение всего периода, когда пациенты получали энтеральное питание [61].
Стоимость профилактики
При оценке стоимости режимов, используемых для предотвращения кровотечений, обусловленных стрессовыми язвами, важно понимать, что стоимость самого препарата – лишь один из множества факторов. Другие факторы включают стоимость подготовки и введения препарата, борьбы с возможными осложнениями и неблагоприятными влияниями и риск кровотечения.
Профилактика должна проводиться лишь пациентам с установленными факторами риска развития клинически значимого кровотечения. В некоторых клиниках разработаны протоколы профилактики стрессовых язв, улучшающие качество лечения и снижающие его стоимость. В двух медицинских центрах, которые внедрили такие протоколы, оценивали стоимость лечения и частоту развития кровотечений. По результатам первого исследования оказалось, что при применении профилактических мер лишь у больных с установленными факторами риска значительно снижаются затраты на лекарственные препараты (на 80%) без существенного изменения частоты кровотечений [62]. Другое исследование проводилось в 2 этапа: оценивались 2 месяца до внедрения протокола и 2 месяца после. В итоге оказалось, что средняя продолжительность профилактики и средние затраты на лечение уменьшились (8,69 дней и $ 36,19 против 6,31 дней и $ 24,92 соответственно), привело к снижению общих затрат на лечение (рис. 5). Также было отмечено, что развитие клинически значимого желудочно–кишечного кровотечения удлиняет время пребывания в стационаре и значительно повышает стоимость лечения [63].
Заключение
Этиология стресс–повреждений желудка мультифакторна, но основными условиями являются воздействие кислоты и ишемия стенки желудка. Поэтому профилактика и лечение требуют обеспечения адекватной перфузии и защиты слизистой оболочки путем повышения рН. Основное заболевание и факторы риска (операции, ожоги, травмы, дыхательная недостаточность, требующая ИВЛ, и коагулопатии) провоцируют развитие СПЖ. Желудочно–кишечные кровотечения отягощают течение основного заболевания и увеличивают летальность. Вследствие этого у пациентов с высоким риском главной задачей является предотвращение развития стресс–обусловленных поражений слизистой. В основу этого могут быть положены несколько подходов. Во–первых, чрезвычайно важно устранить нестабильность гемодинамики, максимально обеспечить мезентериальное кровообращение и избежать ишемии. Во–вторых, необходимо максимальное фармакологическое подавление секреции соляной кислоты, что позволит предотвратить формирование стрессовых язв и развитие кровотечения. Так как мониторирование внутрижелудочного pH не относится к рутинным методам обследования, необходимо знание основных свойств различных групп антисекреторных препаратов, что поможет правильно подобрать терапию. Несмотря на то, что Н2–блокаторы превосходят плацебо, антациды и сукральфат, их применение может ограничиваться развитием толерантности. Ингибиторы протонной помпы подавляют секрецию соляной кислоты гораздо эффективнее Н2–блокаторов, однако данные относительно их роли в профилактике СПЖ ограничены, и пока еще они не имеют официально зарегистрированных показаний. В отличие от Н2–блокаторов ИПП не вызывают толерантности и эффективны в течение более длительного времени. Ингибиторы протонной помпы являются более мощными антисекреторными препаратами. Самое большое неудобство в настоящее время относительно ИПП заключается в том, что изданных работ, посвященных их роли в профилактике стрессовых язв и кровотечений, пока явно недостаточно. Энтеральное питание улучшает кровообращение в желудочно–кишечном тракте, однако результаты исследований, оценивающих влияние питания на возникновение стрессовых язв и ЖКК, противоречивы. Вследствие этого данная мера не может использоваться в качестве единственного метода профилактики.
Выбор соответствующего комплекса профилактических мер требует тщательной оценки всех доступных данных, поскольку результаты многих исследований, посвященных выбору методов профилактики СПЖ, довольно противоречивы. При выявлении факторов риска основной мерой профилактики является подавление кислотопродукции. Для получения хороших результатов необходимо ясное понимание патофизиологии процесса и индивидуальная оценка состояния и факторов риска у каждого конкретного больного.

Реферат подготовил к.м.н. М.А. Черкашин
по материалам статьи:
Pathophysiology and prophylaxis
of stress ulcer in intensive care unit patients.
Journal of Critical Care, 2005; 20: 35–45

Литература
1. Young MP, Birkmeyer JD. Potential reduction in mortality rates using an intensivist model to manage intensive care units. Eff Clin Pract 2000;3:284 - 9.
2. Ritz MA, Fraser R, Tam W, Dent J. Impacts and patterns of disturbed gastrointestinal function in critically ill patients. Am J Gastroenterol 2000;95:3044- 52.
3. Robertson MS, Cade JF, Clancy RL. Helicobacter pylori infection in intensive care: increased prevalence and a new nosocomial infection. Crit Care Med 1999;27:1276- 80.
4. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1994;330:377- 81.
5. Cook DJ, Griffith LE, Walter SD, et al. The attributable mortality and length of intensive care unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Crit Care 2001;5:368 - 75.
6. Ritchie Jr WP. Acute gastric mucosal damage induced by bile salts, acid, and ischemia. Gastroenterology 1975;68:699- 707.
7. Kivilaakso E, Silen W. Pathogenesis of experimental gastric-mucosal
injury. N Engl J Med 1979;301:364- 9.
8. Mutlu GM, Mutlu EA, Factor P. GI complications in patients receiving mechanical ventilation. Chest 2001;119:1222- 41.
9. Silen W. The prevention and management of stress ulcers. Hosp Pract 1980;15:93 - 100.
10. Lev R, Molot MD, McNamara J, Stremple JF. bStressQ ulcers following war wounds in Vietnam. A morphologic and histochemical study. Lab Invest 1971;25:491- 502.
11. Vorder Bruegge WF, Peura DA. Stress-related mucosal damage: review of drug therapy. J Clin Gastroenterol 1990;12(Suppl 2): S35-S40.
12. Maynard N, Bihari D, Beale R, et al. Assessment of splanchnic oxygenation by gastric tonometry in patients with acute circulatory failure. JAMA 1993;270:1203 - 10.
13. Maynard ND, Bihari DJ, Dalton RN, Smithies MN, Mason RC. Increasing splanchnic blood flow in the critically ill. Chest 1995;108: 1648- 54.
14. Welsh DA, Summer W, deBoisblanc B, Thomas D. Hemodynamic consequences of medical ventilation. Clin Pulm Med 1999; 6:52 - 65.
15. Chernow B, Soldano S, Cook D, et al. Positive end-expiratory pressure increases plasma catecholamine levels in non-volume loaded dogs. Anaesth Intensive Care 1986;14:421 - 5.
16. Love R, Choe E, Lippton H, Flint L, Steinberg S. Positive endexpiratory pressure decreases mesenteric blood flow despite normalization of cardiac output. J Trauma 1995;39:195- 9.
17. Tanaka S, Sagawa S, Miki K, Claybaugh JR, Shiraki K. Changes in muscle sympathetic nerve activity and renal function during positivepressure breathing in humans. Am J Physiol 1994;266:R1220- 8.
18. Tremblay L, Valenza F, Ribeiro SP, Li J, Slutsky AS. Injurious ventilatory strategies increase cytokines and c-fos m-RNA expression in an isolated rat lung model. J Clin Invest 1997;99:944- 52.
19. von Bethmann AN, Brasch F, Nusing R, et al. Hyperventilation induces release of cytokines from perfused mouse lung. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:263 - 72.
20. Thoren T, Tanghoj H, Mattwil M, Jarnerot G. Epidural morphine delays gastric emptying and small intestinal transit in volunteers. Acta Anaesthesiol Scand 1989;33:174 - 80.
21. Levein NG, Thorn SE, Lindberg G, Wattwill M. Dopamine reduces gastric tone in a dose-related manner. Acta Anaesthesiol Scand 1999;43:722- 5.
22. van der Voort PH, van der Hulst RW, Zandstra DF, et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection in stress-induced gastric mucosal injury. Intensive Care Med 2001;27:68- 73.
23. Yamamoto N, Sakagami T, Fukuda Y, et al. Influence of Helicobacter pylori infection on development of stress-induced gastric mucosal injury. J Gastroenterol 2000;35:332 - 40.
24. Halm U, Halm F, Thein D, Mohr FW, Mossner J. Helicobacter pylori infection: a risk factor for upper gastrointestinal bleeding after cardiac surgery? Crit Care Med 2000;28:110- 3.
25. Riester KA, Peduzzi P, Holford TR, Ellison III RT, Donta ST. Statistical evaluation of the role of Helicobacter pylori in stress gastritis: applications of splines and bootstrapping to the logistic model. J Clin Epidemiol 1997;50:1273- 9.
26. Peura DA, Johnson LF. Cimetidine for prevention and treatment of gastroduodenal mucosal lesions in patients in an intensive care unit. Ann Intern Med 1985;103:173 - 7.
27. Spiess BD. Hemorrhage, coagulation, and transfusion: a risk-benefit analysis. J Cardiothorac Vasc Anesth 1994;8:19 - 22.
28. Hastings PR, Skillman JJ, Bushnell LS, Silen W. Antacid titration in the prevention of acute gastrointestinal bleeding: a controlled, randomized trial in 100 critically ill patients. N Engl J Med 1978; 298:1041- 5.
29. Fiddian-Green RG, McGough E, Pittenger G, Rothman E. Predictive value of intramural pH and other risk factors for massive bleeding from stress ulceration. Gastroenterology 1983;85:613 - 20.
30. Cook DJ, Reeve BK, Guyatt GH, et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: resolving discordant meta-analyses. JAMA 1996;275:308 - 14.
31. Driks MR, Craven DE, Celli BR, et al. Nosocomial pneumonia in intubated patients given sucralfate as compared with antacids or histamine type 2 blockers. The role of gastric colonization. N Engl J Med 1987;317:1376 - 82.
32. Cook D, Guyatt G, Marshall J, et al. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1998;338:791- 7.
33. Martin LF, Booth FV, Karlstadt RG, et al. Continuous intravenous cimetidine decreases stress-related upper gastrointestinal hemorrhage without promoting pneumonia. Crit Care Med 1993;21: 19-30.
34. Erstad BL, Barletta JF, Jacobi J, et al. Survey of stress ulcer prophylaxis. Crit Care (London) 1999;3:145- 9.
35. Feldman M, Burton ME. Histamine2-receptor antagonists. Standard therapy for acid-peptic diseases. N Engl J Med 1990;323:1672 - 80.
36. Ostro MJ, Russell JA, Soldin SJ, Mahon WA, Jeejeebhoy KN. Control of gastric pH with cimetidine: boluses versus primed infusions. Gastroenterology 1985;89:532- 7.
37. Navab F, Steingrub J. Stress ulcer: is routine prophylaxis necessary? Am J Gastroenterol 1995;90:708 - 12.
38. Merki HS, Wilder-Smith CH. Do continuous infusions of omeprazole and ranitidine retain their effect with prolonged dosing? Gastroenterology 1994;106:60 - 4.
39. Netzer P, Gaia C, Sandoz M, et al. Effect of repeated injection and continuous infusion of omeprazole and ranitidine on intragastric pH over 72 hours. Am J Gastroenterol 1999;94:351- 7.
40. Wolfe MM, Sachs G. Acid suppression: optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome. Gastroenterology 2000;118:S9 - 31.
41. Wade EE, Rebuck JA, Healey MA, Rogers FB. H(2) Antagonistinduced thrombocytopenia: is this a real phenomenon? Intensive Care Med 2002;28:459- 65.
42. Modlin IM, Sachs G. The parietal cell. In: Modlin IM, Sachs G, editors. Acid Related Diseases: Biology and Treatment. Konstanz (Germany)7 Schnetztor-Verlag GmbH D-Konstanz; 1998. p. 92- 109.
43. Modlin IM, Sachs G. Inhibition of the gastric acid pump. Acid Related Diseases: Biology and Treatment. Konstanz (Germany)7 Schnetztor- Verlag GmbH D-Konstanz; 1998. p. 126- 45.
44. Lasky MR, Metzler MH, Phillips JO. A prospective study of omeprazole suspension to prevent clinically significant gastrointestinal bleeding from stress ulcers in mechanically ventilated trauma patients. J Trauma 1998;44:527 - 33.
45. Phillips JO, Metzler MH, Palmieri TL, Huckfeldt RE, Dahl NG. A prospective study of simplified omeprazole suspension for the prophylaxis of stress-related mucosal damage. Crit Care Med 1996; 24:1793- 800.
46. Levy MJ, Seelig CB, Robinson NJ, Ranney JE. Comparison of omeprazole and ranitidine for stress ulcer prophylaxis. Dig Dis Sci 1997;42:1255- 9.
47. Phillips JO, Metzler MH, Huckfeldt RE, Olsen K. A multicenter, prospective, randomized clinical trial of continuous infusion I.V. ranitidine vs omeprazole suspension in the prophylaxis of stress ulcers. Crit Care Med 1998;26:A101.
48. Azevedo JR, Soares MG, Silva G, Palacio G. Prevention of stress ulcer bleeding in high risk patients: comparison of three drugs. Crit Care Med 1999;27:A41.
49. Morris JA. Intermittent intravenous pantoprazole rapidly achieves and maintains gastric pH N 4 compared with continuous infusion H2- receptor antagonist in intensive care unit (ICU) patients. Crit Care Med 2002;30.
50. Berardi RR, Welage LS. Proton-pump inhibitors in acid-related diseases. Am J Health Syst Pharm 1998;55:2289- 98.
51. Chun AH, Eason CJ, Shi HH, Cavanaugh JH. Lansoprazole: an alternative method of administration of a capsule dosage formulation. Clin Ther 1995;17:441 -7.
52. Dunn A, White CM, Reddy P, Quercia RA, Chow MS. Delivery of omeprazole and lansoprazole granules through a nasogastric tube in vitro. Am J Health Syst Pharm 1999;56:2327- 30.
53. Heyland D, Cook DJ,Winder B, et al. Enteral nutrition in the critically ill patient: a prospective survey. Crit Care Med 1995;23:1055- 60.
54. Ephgrave KS, Brasel KJ, Cullen JJ, Broadhurst KA. Gastric mucosal protection from enteral nutrients: role of motility. J Am Coll Surg 1998;186:434 - 40.
55. Fukatsu K, Zarzaur BL, Johnson CD, et al. Enteral nutrition prevents remote organ injury and death after a gut ischemic insult. Ann Surg 2001;233:660 - 8.
56. MacLaren R, Jarvis CL, Fish DN. Use of enteral nutrition for stress ulcer prophylaxis. Ann Pharmacother 2001;35:1614- 23.
57. Kles KA, Wallig MA, Tappenden KA. Luminal nutrients exacerbate intestinal hypoxia in the hypoperfused jejunum. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2001;25:246 - 53.
58. Pingleton SK, Hadzima SK. Enteral alimentation and gastrointestinal bleeding in mechanically ventilated patients. Crit Care Med 1983; 11:13 - 6.
59. Gurman G, Samri M, Sarov B, Bearman JE, Heilig I. The rate of gastrointestinal bleeding in a general ICU population: a retrospective study. Intensive Care Med 1990;16:44 - 9.
60. Raff T, Germann G, Hartmann B. The value of early enteral nutrition in the prophylaxis of stress ulceration in the severely burned patient. Burns 1997;23:313- 8.
61. Smith JS, Karlstadt R, Blatcher B, Field B. Gastric pH improvement from NPO to enteral-fed period with intermittent intravenous (IV) pantoprazole (P) vs. continuously infused cimetidine (C). Presented at the American College of Gastroenterology 67th Annual Scientific Meeting; October 21-23, 2002; Seattle. WA [abstract 143]. Am J Gastroenterol 2002;97:S47.
62. Devlin JW, Claire KS, Dulchavsky SA, Tyburski JG. Impact of trauma stress ulcer prophylaxis guidelines on drug cost and frequency of major gastrointestinal bleeding. Pharmacotherapy 1999;19:452- 60.
63. Erstad BL, Camamo JM, Miller MJ, Webber AM, Fortune J. Impacting cost and appropriateness of stress ulcer prophylaxis at a university medical center. Crit Care Med 1997;25:1678- 84. Stress ulcer prophylaxis 45.