Перспективы применения микофенолата мофетила при прогностически неблагоприятных вариантах системной красной волчанки

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 13.04.2006 стр. 593
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Клюквина Н.Г., Насонова В.А., Насонов Е.Л. Перспективы применения микофенолата мофетила при прогностически неблагоприятных вариантах системной красной волчанки // РМЖ. 2006. №8. С. 593

Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией широкого спектра органоспецифических аутоантител и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное повреждение внутренних органов [1]. Актуальной проблемой современной ревматологии продолжает оставаться высокая летальность больных СКВ. Неблагоприятными прогностическими факторами считаются поражение почек, мужской пол, принадлежность к негроидной расе, начало заболевания в возрасте до 20 лет, неконтролируемая артериальная гипертензия, высокое значение «раннего» индекса повреждения, низкий социально–экономический статус, сопутствующий антифосфолипидный синдром (АФС), развитие инфекционных осложнений и побочных эффектов лекарственной терапии [2–6]. Рядом исследователей отмечена ассоциация диффузного поражения центральной нервной системы (ЦНС) и некоторых лабораторных нарушений (тромбоцитопения, повышенные уровни антифосфолипидных антител (аФЛ)) с увеличением смертности [7]. Однако на первое место среди вышеперечисленного безоговорочно выходит почечная патология.

Частота нефрита при СКВ составляет от 50 до 80%, при этом у 25–50% больных поражение почек начинается на ранних стадиях заболевания [8]. Исходом активного волчаночного нефрита (ВН) нередко является хроническая почечная недостаточность (ХПН): потребность в проведении диализа и в пересадке почки возникает у 5–22% больных [9]. Первые 5 лет после трансплантации у 1–3% больных встречаются рецидивы ВН, несмотря на активную иммуносупрессивную терапию [10].
Выраженность волчаночной нефропатии значительно варьирует – от субклинической протеинурии до быстропрогрессирующего ВН. Выделены модифицируемые и немодифицируемые факторы, ассоциирующиеся с повышением риска развития ХПН. К первым относят монотерапию глюкокортикоидами (ГК), высокие базальные уровни сывороточного креатинина без тенденции к нормализации через год от начала терапии, нефротический синдром, гипертензию, низкий гематокрит и некомплаентность больных. Немодифицируемыми факторами признаны мужской пол, черная раса, возраст дебюта меньше 24 лет, наличие полулуний в биоптате и показатели индекса хронизации более 1 [11,12]. Недавно была обнаружена тесная взаимосвязь между наличием аФЛ и развитием ХПН [13].
С морфологической точки зрения неблагоприятными считаются очаговый и диффузный пролиферативный ВН (III и IV класс по классификации ВОЗ). 5–летняя выживаемость больных с очаговым пролиферативным ВН (ОПВН) составляет 72%, с диффузным пролиферативным ВН (ДПВН) – 67% [14]. Мембранозный ВН (V класс) характеризуется относительно благоприятным и латентным течением, однако отдаленные прогнозы при этой форме также не обнадеживают ввиду резистентности к традиционным схемам лечения и отсутствию убедительных данных об эффективности альтернативных методов [15]. Морфологическая картина в процессе болезни может претерпевать изменения как в отрицательную (вследствие нарастания почечного повреждения), так и в положительную стороны (как правило, на фоне терапии) [11,15].
Эффективность терапии при СКВ зависит от своевременной постановки диагноза и выбора адекватных схем. Длительное время лечение больных проводилось эмпирически, так как проведение плацебо–контролируемых испытаний лимитировалось этическими соображениями. Последние десятилетия в ревматологии ознаменовались совершенствованием подходов к лечению больных СКВ. Проведено немало исследований, целью которых являлись не только оценка эффективности отдельных препаратов, но и разработка оптимальных схем введения с учетом дозировки и длительности приема препаратов, возможности комбинированной терапии, использования принципиально новых патогенетических средств (моноклональные антитела и пр.) [16–19].
Основная задача лечения больных – достижение ремиссии и профилактика рецидивов ВН. «Почечные» исходы при СКВ определяются эффективностью иммуносупрессивной терапии, исходным состоянием почечной ткани, частотой и тяжестью обострений, контролем артериальной гипертензии [20]. К настоящему времени сформулированы определенные тактические подходы к лечению больных с поражением почек. Во–первых, сформулированы понятия об индукционной и поддерживающей терапии ВН. Во–вторых, выбор схем лечения и его продолжительности основывается на оценке результатов гистологического исследования (морфологический класс ВН, показатели индекса хронизации и активности) и лабораторных показателей (уровни протеинурии и базального сывороточного креатинина) [3].
Индукционная терапия направлена на снижение протеинурии и улучшение почечной функции, как наиболее часто используемых маркеров эффективности лечения и предикторов развития ремиссии [21]. Индукционная фаза лечения больных с ВН составляет от 3 до 6 месяцев и включает глюкокортикоиды (ГК) и цитотоксические агенты. В поддерживающую фазу для профилактики обострений назначают менее токсичные альтернативные препараты [15].
В настоящее время в качестве индукционного лечения активного ВН используют ГК и циклофосфамид (ЦФ), в различных комбинациях (в виде болюсного внутривенного (в/в) введения или внутрь) [22,23]. Исследования Национального Института здоровья США показали, что индукционная терапия ГК в сочетании с ЦФ в/в из расчета 0,75 – 1 г/м2 поверхности тела ежемесячно в течение 6 месяцев с последующими ежеквартальными введениями более эффективна, чем монотерапия ГК, и ассоциируется с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с длительным (более года) ежедневным приемом ЦФ внутрь [24]. Увеличение длительности ежеквартального в/в введения ЦФ до 2 лет снижает частоту рецидивов ВН, но повышает риск развития недостаточности яичников (по сравнению с 6–месячным курсом в/в введения) [25].
Основные проблемы агрессивной индукционной терапии ВН связаны с развитием побочных эффектов ЦФ: лейкопенией, алопецией, инфекционными осложнениями, herpes zoster, аменореей, геморрагическим циститом и предрасположенностью к развитию опухолей [21]. С целью уменьшения неблагоприятных последствий терапии ЦФ неоднократно предпринимались попытки уменьшения доз ЦФ.
Исследование Euro–Lupus Nephritis Trial продемонстрировало, что низкие дозы ЦФ в/в (500 мг 2 раза в месяц в течение полугода) с последующей заменой на азатиоприн (АЗА) в качестве поддерживающей терапии, оказались столь же эффективны, как и высокие дозы ЦФ при ежемесячном болюсном введении в течение 6 месяцев с последующими 2 введениями 1 раз в 3 месяца [26]. В среднем через 3 года от начала наблюдения в группе с низкими дозами ЦФ регистрировалось меньшее количество инфекционных осложнений [26]. Через 73 месяца наблюдения в обеих группах была отмечена одинаковая частота развития ХПН или удвоения концентрации базального креатинина [19].
D’Cruz D. и соавт. [18] предложили использовать короткие курсы ЦФ внутривенно с переходом на поддерживающую терапию АЗА по мере достижения клинического эффекта ЦФ (в среднем через 6 введений).
Chan Т.М. и соавт. [27] отметили, что индукционная терапия ПЗ и ЦФ внутрь с последующим назначением низких доз ПЗ и АЗА в качестве поддерживающей терапии приводила к достижению ремиссии у 77% больных, а уменьшение частоты побочных эффектов достигалось ограничением продолжительности приема ЦФ до 6 месяцев. В работе также отмечена одинаковая эффективность внутривенного и перорального ЦФ в отношении развития ремиссий ВН. Анализ частоты и тяжести побочных явлений позволил высказать преположение, что развитие неблагоприятных реакций связано главным образом с длительностью цитотоксической терапии, а не со способом введения ЦФ [21].
Однако токсические реакции ЦФ не являются единственной причиной неудач терапии ВН. Несмотря на признание ЦФ «золотым стандартом» терапии ВН [23], значительная часть больных или не достигает ремиссии, или развивает обострения на фоне поддерживающей терапии [28,29]. Считается, что недостаточная эффективность ЦФ определяется расовыми, возрастными и социально–экономическими факторами [30–33].
Целью новых подходов к терапии ВН является разработка схем, позволяющих достигать ремиссии при помощи коротких курсов ЦФ и поддерживать ее в течение длительного времени за счет менее токсичных, но достаточно эффективных препаратов [34]. Перспективным направлением в этом отношении стало применение микофенолата мофетила.
Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК) и является ее предшественником. МФК – слабая органическая кислота, выделенная как продукт естественной ферментации penicillinum stoloniferum еще в 1913 г. – представляет собой неконкурентный обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), фермента, ответственного за лимитирующую стадию синтеза de novo гуанозиновых нуклеотидов [35]. Ингибиция ИМФДГ приводит к последовательному снижению образования пуринов из инозин монофосфата ксантин монофосфата, гуанозин монофосфата, гуанозин трифосфата и деоксигуанозин трифосфата, необходимых для синтеза лимфоцитарной ДНК, что приводит к прерыванию репликации лимфоцитов в S–фазе. МФК обладает более высоким сродством к ИМФДГ II типа (именно эта «индуцируемая» изоформа преобладает в пролиферирующих лимфоцитах) по сравнению с ИМФДГ I типа, относящейся к «конституциональным» ферментам, характерным для неделящихся клеток [36].
В очень низких (наномолярных) концентрациях МФК подавляет in vitro пролиферацию стимулированных митогенами В– и Т–лимфоцитов периферической крови человека. МФК также ингибирует смешанную культуру лимфоцитов, но не оказывает влияния на большинство делящихся клеток других типов [37]. Для подавления пролиферации стимулированных митогеном фибробластов или эндотелиальных клеток концентрация МФК должна быть в 10 раз выше (1 мкмоль/л), чем для подавления лимфоцитов (100 нмоль/л). Таким образом, цитостатический эффект МФК и ММФ ограничивается главным образом лимфоцитами [38]. Среди других механизмов действия МФК обращает на себя внимание дозозависимое угнетение экспрессии маркеров активации и пролиферации лимфоцитов, а также in vivo подавление образования популяции цитотоксических лимфоцитов, способных лизировать аллогенные клетки [36].
Истощение запасов гуанозиновых нуклеотидов под действием МФК отрицательно влияет не только на синтез ДНК, но также на процесс гликозилирования молекул, осуществляющих адгезию. МФК нарушает процесс переноса маннозы и фруктозы к гликопротеинам в составе молекул адгезии, приводя таким образом к затруднению взаимодействия эндотелиальных клеток и лимфоцитов. В конечном итоге нарушение экспрессии молекул адгезии подавляет поступление лимфоцитов в очаги воспаления [39].
МФК уменьшает образование антител в культурах лимфоцитов и клеток селезенки человека, ингибирует активацию мезангиальных клеток, избыточную продукцию коллагена и других матричных белков. ММФ снижает выработку ФНО–a и ИЛ–1, не индуцирует экспрессию TGF–b [36].
У больных, перенесших пересадку почки, ММФ подавлял гуморальный иммунный ответ на антитимоцитарные и антилимфоцитарные препараты, и также на антигены противогриппозной вакцины [37]. Такая супрессия гуморального ответа, несомненно, полезна при лечении заболеваний, опосредованных антителами, в том числе и ревматических. Кроме того, МФК обладает способностью ингибировать индуцированную или так называемую патологическую, не «конституциональную» форму синтетазы оксида азота [36,40]. Снижение выработки NO на фоне терапии ММФ может замедлять прогрессирование атеросклероза – характерного осложнения СКВ [36,41].
В эксперименте введение ММФ снижало у нефрэктомированных крыс выраженность протеинурии, гломерулосклероза, интерстициальной инфильтрации макрофагами и Т–лимфоцитами. При этом антилимфоцитарное действие ММФ проявлялось не только в отношении имммунологических, но и «неиммунологических» механизмов прогрессирования патологических изменений в ткани почек, таких как ингибирование лимфоцитов, выраженность гломерулосклероза и интерстициального фиброза и подавление пролиферации клеток почечных канальцев [38].
Первоначально МФК была изучена как противоопухолевое средство (главным образом японскими исследователями), а в 70–х годах прошлого века была показана эффективность МФК при псориазе [42]. Но только в конце 80–х годов Allison A.C. и его группа разработали ММФ как иммунодепрессант антиметаболического типа [36]. ММФ изучался как средство для лечения и профилактики острого отторжения аллогенных трансплантатов различных солидных органов (почек, печени, сердца, поджелудочной железы) в рамках комбинированной терапии [36,37]. В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у больных, перенесших пересадку почки или сердца, ММФ снижал частоту отторжения, демонстрируя достоверно более высокую эффективность, чем АЗА [35,36]. Препарат использовался для лечения хронической вазопатии трансплантатов сердца и легких [37,43]. У больных с хронической нефротоксичностью, обусловленной циклоспорином А, дополнительное назначение ММФ приводило к улучшению функции почек [9,35,44]. Эффективность иммуносупрессии, обеспечиваемой ММФ, позволяла снизить дозировки ГК и циклоспорина А [20,28,45–47].
Основываясь на данных об избыточной выработке тромбоксана у больных СКВ и мышиных моделей [48], одно исследование было посвящено эффективности ММФ в комбинации с ингибиторами ЦОГ–2 [49]. Комбинация препаратов у мышей линии NZB/W F1 приводила к более позднему появлению протеинурии по сравнению с монотерапией и улучшением выживаемости по сравнению с терапией плацебо и ингибиторами ЦОГ–2.
Накоплен опыт успешного применения ММФ при аутоиммунных заболеваниях: ревматоидном артрите (РА), СКВ, системных васкулитах, псориазе, пузырчатке, атопической экземе, аутоиммунной гемолитической анемии, воспалительных заболеваниях кишечника, аутоиммунном гепатите, первичном билиарном циррозе, миастении, дерматомиозите, склеродермии [35]. Отмечено положительное влияние ММФ на кожные проявления дерматомиозита, резистентные к традиционной терапии ГК, аминохинолиновыми препаратами и метотрексатом (50). ММФ широко назначается при различных заболеваниях почек, включая IgA–нефропатию, мембранозный нефрит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, гепатит С–ассоциированный гломерулонефрит и даже синдром Гудпасчера [40,43,51,52].
Наибольший интерес представляют возможности ММФ у больных СКВ, использование которого за последнее десятилетие шагнуло от единичных наблюдений до широкомасштабных рандомизированных исследований (табл. 1) [34].
Назначение ММФ больным СКВ дало обнадеживающие результаты. Отмечалась эффективность ММФ в отношении различных проявлений заболевания: рефрактерной тромбоцитопении, поражений кожи, неконтролируемой активности, легочного альвеолита, в том числе и при резистентности к предшествующей терапии [29,50,53].
Большинство исследователей регистрировало положительную динамику лабораторных показателей: уровня антител к двуспиральной ДНК, повышение С–3 компонента комплемента. Достигнут стероидсберегающий эффект и снижение балльных показателей активности [45,47]. Несомненный интерес вызывают попытки применения ММФ у детей с люпус–нефритом, где ГК и цитотоксическая терапия практически всегда ассоциируются с развитием тяжелых побочных реакций [53].
Результаты первого рандомизированного исследования эффективности ММФ у больных с ВН были опубликованы в 2000 году Chan T.M. и соавт. [20]. 42 больных СКВ с IV морфологическим классом получали две различные схемы индукционной терапии. Больным первой группы ММФ назначался в суточной дозе 2 г в течение 6 месяцев, с последующим приемом половинной дозы ММФ в течение полугода. Больные второй группы получали ЦФ из расчета 2,5 мг/кг/сут. в течение 6 месяцев, затем в качестве поддерживающей терапии использовался АЗА 1,5 мг/кг/сут. Существенных различий по частоте ремиссий и обострений в сравниваемых группах не отмечено: ремиссия достигнута у 81% больных в группе ММФ и у 76% больных в группе ЦФ. Частота инфекционных осложнений за период наблюдения была выше в группе больных, получавших ЦФ. Такие осложнения, как аменорея, усиленное выпадение волос и лейкопения, имели место только на фоне лечения ЦФ и не встречались у больных, получавших ММФ.
Hu W. и соавт. [54] при сравнении ММФ и ЦФ в качестве индукционной терапии у 46 больных с IV классом ВН сделал вывод, что ММФ оказался более эффективным в отношении достижения ремиссии. Аналогичные результаты получены Ginsler и соавт. у 140 больных с активным почечным поражением [46]. Сопоставление стандартной схемы (ЦФ в/в ежемесячно в течение полугода) и ММФ в дозе 1–3 г в сутки в качестве индукционной терапии также подтвердило более высокую частоту достижения ремиссий в группе микофенолата мофетила, при лучшей переносимости препарата. К недостаткам исследования следует отнести в первую очередь короткий период наблюдения.
Contreras G. и соавт. [17] сравнили эффективность различных схем поддерживающей терапии пролиферативного ВН. Вначале у 59 больных использовалась традиционная индукционная схема с использованием ЦФ. Впоследствии 20 больным (1 группа) ежеквартально вводился ЦФ в/в из расчета 500 мг/м2. Пациенты 2 группы (19 человек) получали 1 мг/кг/день АЗА. В третьей группе 20 больных принимали ММФ в средней дозе 1500 мг в течение 1,5 лет, затем от 250–1000 мг. Длительность лечения составляла 25–30 месяцев. Зарегистрировано превосходство поддерживающей терапии АЗА или ММФ над болюсным введением ЦФ. Различий между АЗА и ММФ практически не было, за исключением тенденции к большей длительности периода ремиссии у больных на фоне ММФ. Использование ММФ и АЗА оказалось более безопасным, чем поддерживающая терапия ЦФ. Аменорея развивалась у 32% больных на фоне ЦФ, и в 6–8% случаев в группе ММФ и АЗА [55].
Karim M.Y. и соавт. [29] обнаружили положительную динамику почечных параметров, снижение балльной активности СКВ, уровня антител к ДНК и стероид–сберегающее действие ММФ у 21 больного, которые ранее были рефрактерны к иммуносупрессивным препаратам (неэффективность одного или нескольких курсов ЦФ, АЗА и метотрексата). Dunkan N. [56] отметил более высокую частоту развития ремиссий у больных на фоне терапии ЦФ по сравнению с ММФ. Однако терапия ММФ не ассоциировалась с обострениями ВН за период наблюдения, тогда как в группе больных с ЦФ частота рецидивов достигала 20%, что позволило рекомендовать ММФ как препарат резерва у больных с ВН.
Продемонстрирована эффективность ММФ при мембранозной волчаночной нефропатии, традиционно считающейся резистентной к стандартным методам лечения больных СКВ [52].
Всеми исследователями признается приемлемый спектр побочных действий и хорошая переносимость препарата. Основными осложнениями терапии ММФ являются реакции со стороны желудочно–кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, гастроэнтерит [35,47]. Несмотря на высокую частоту, побочные эффекты со стороны ЖКТ не требуют отмены препарата [44]. Коррекция неблагоприятных реакций достигается временным снижением дозы [40,46]. Описаны единичные случаи эзофагита, острой язвы желудка и 12–перстной кишки [37].
Вторыми по частоте побочными реакциями являются гематологические нарушения: лейкопения (у 19–35% пациентов), анемия (у 25%) и тромбоцитопения (у 8–10%) [35,37,57]. При снижении дозы ММФ лейкопения легко устраняется.
Как и любой другой иммунодепрессант, ММФ повышает склонность больных к инфекциям [20,44,46,47]. Наиболее часто при приеме ММФ встречалась циститы, инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, цитомегаловирусная инфекция, и инфекции, вызванные вирусами Herpes simplex и Herpes zoster, но тяжелые инфекционные осложнения наблюдаются редко [46]. Во всех работах, посвященных оценке эффективности и переносимости различных схем лечения больных СКВ, подчеркивается меньшая частота и степень тяжести инфекционных осложнений на фоне терапии ММФ по сравнению с ЦФ.
Риск развития лимфом и других злокачественных новообразований зависит от интенсивности и продолжительности использования иммуносупрессивных препаратов. В крупных клинических исследованиях общая частота развития лимфом или лимфопролиферативных заболеваний у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами, составляла 1%. Данные проспективного исследования применения ММФ у 6751 реципиентов трансплантата почки (объединенные данные регистров OPTN/UNOS) показали, что применение ММФ не влияет на риск развития вторичных лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований в посттрансплантационном периоде; более того, в некоторых популяциях пациентов ассоциировалось со снижением риска их развития [64]. При длительном лечении больных псориазом и РА повышения частоты развития злокачественных образований зарегистрировано не было [42,58].
Преклинические исследования ММФ на животных не продемонстрировали влияния на фертильность, однако у крыс и кроликов отмечался тератогенный эффект ММФ. Несмотря на то, что к настоящему моменту зарегистрировано рождение здоровых детей от матерей, получавших ММФ, следует рекомендовать эффективную контрацепцию во время применения и в течение 6 недель после отмены препарата [36,37].
Аллергические реакции, метаболические нарушения (гиперкалиемия, гипергликемия) и, что особенно важно для больных СКВ – нефротоксичность при применении ММФ практически не встречались.
Результаты использования ММФ у больных СКВ, и в первую очередь при активном ВН, дают обнадеживающие результаты. В то же время по мере накопления опыта возникает большое количество вопросов. Нет однозначных данных в отношении приоритета ММФ в качестве индукционного или поддерживающего препарата. Не отработаны дозы и длительность индукционной и поддерживающей терапии. Не установлен темп снижения дозы ММФ после достижения ремиссии. Такое количество нерешенных проблем связано с несколькими факторами: относительно небольшой давностью использования ММФ у больных СКВ и характером исследований (небольшое количество больных, короткий период наблюдения, исключение больных с заранее неблагоприятным прогнозом, разнородные группы пациентов, нестандартизированные подходы к оценке эффективности, вариабельность доз ММФ и др.).
Экономические аспекты применения ММФ изучены только при пересадке почки. Два проведенных в США исследования показали, что применение схем лечения с включением ММФ сопровождается более низкими суммарными затратами в первый год после трансплантации, чем использование схем с АЗА [10,35]. Снижение общей стоимости лечения ММФ достигалось в первую очередь благодаря более низким затратам на лечение отторжений и связанных с ним госпитализаций, что компенсировало высокую закупочную стоимость ММФ. Другая причина меньшей стоимости схем, включающих ММФ, связана с более низкой частотой гибели трансплантанта и последующего диализа. Фармакоэкономическая эффективность ММФ у больных СКВ не исследовалась.
Патогенез СКВ включает антительно–опосредованное органное повреждение и аФЛ–опосредованную гиперкоагуляцию. Оптимальная современная терапия больных СКВ включает контроль иммунокомплексного повреждения, снижение риска тромбозов, профилактику прогрессирования атеросклероза и снижение ГК–зависимости [19,59,60].
Терапия ЦФ, который в настоящее время является препаратом выбора для купирования тяжелых обострений, ассоциируется с высокой частотой осложнений. Врачи нуждаются в достойной альтернативе.
Лучшие результаты при ВН достигаются при раннем начале иммуносупрессивной терапии. Анализ литературных данных позволил сделать определенные выводы в отношении возможностей использования препарата у больных СКВ. При быстропрогрессирующем ВН основной схемой следует считать болюсное введение ЦФ и метилпреднизолона в качестве индукционной терапии, с последующим назначением ММФ в качестве поддерживающего лечения. Больные с нефритом умеренной тяжести, сохранной функцией почек и с потребностью сохранения фертильной функции могут начинать лечение с ММФ [59].
Лучшая переносимость препарата может быть достигнута за счет постепенного наращивания дозы [47,61]. Нельзя не отметить положительные стороны применения ММФ, основанные на особенностях механизма действия препарата: селективную иммуносупрессию с меньшим числом побочных реакций, в первую очередь инфекционных и гематологических осложнений. Стероид–сберегающий эффект препарата позволяет снизить дозы ГК, тем самым уменьшая их побочные реакции. Немаловажны полученные трансплантологами данные о замедлении прогрессирования атеросклероза на фоне терапии ММФ [59], что крайне актуально. У больных, получавших ММФ, не регистрировалось повышение АД и сывороточного уровня холестерина [62]. В экспериментальных исследованиях на крысах не отмечено отрицательного влияния ММФ на минеральную плотность костной массы [57].
Отсутствие овариальной токсичности ММФ предполагает возможность использования данного препарата в сочетании с более низкими дозировками ЦФ у женщин детородного возраста при активном ВН, что позволит достигать положительных результатов при снижении неблагоприятных осложнений. Эффективность невысоких доз ММФ у больных СКВ [63] может оказаться основанием для длительной поддерживающей терапии, что значительно снизит риск обострений ВН в частности и СКВ в целом. Возможность длительного назначения ММФ также определяется и отсутствием данных о мутагенном действии препарата [20]. Несомненно интересны данные об эффективности ММФ при резистентной тромбоцитопении, также считающейся прогностически неблагоприятным признаком.
Широкое использование ММФ с учетом его безопасного профиля позволит достигнуть более благоприятных результатов лечения. Необходимы многоцентровые рандомизированные плацебо–контролируемые исследования для разработки оптимальных схем применения ММФ у больных СКВ.

Литература
1. Клинические рекомендации. Ревматология/ Под ред. Е.Л.Насонова – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2005.
2. Bujan S., Ordi–Ros J., Paredes J. et al./ Contribution of the initial features of systemic lupus erythematosus to the clinical evaluation and survival of a cohort of Mediterranean patients// Ann. Rheum. Dis., 2003, 62, 859–865.
3. Korbet S.M., Lewis E.J., Schwartz M.M. et al./ Factors predictive of outcome in severe lupus nephritis. Lupus Nephritis Collaborative Study Group// Am. J. Kidney Dis., 2000, 35, 904–914.
4. Petri M./ Infection in systemic lupus erythematosus// Rheum. Dis. Clin. of North Am., 1998, 24, 2, 424–456.
5. Swaak A.J.G., van den Brink H.G., Smeenk R.J.T. et al./ Systemic lupus erythematosus: clinical features in patients with a disease duration of over 10 years, first evaluation// Rheum., 1999, 38, 953–958.
6. Swaak A.J.G., van den Brink H.G., Smeenk R.J.T. et al./ Systemic lupus erythematosus. Disease outcome in patients with a disease duration of at least 10 years: second evaluation// Lupus, 2001, 10, 51–58.
7. Alarcon–Segovia D., Perez–Ruiz A., Villa A./ Long–term prognosis of antiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus// J. Autoimm., 2000, 15, 157–161.
8. Appel G.B./ Predictors of prognosis and long–term outcome of the kidney. Program and abstrscts from the YII International Congress on Systemic lupus Erythematosus and Related Conditions// May 2004, New York.
9. Ward M.M./ Changes in the incidence of end–stage renal disease due to lupus nephritis, 1982–1995./ Arch. Intern. Med., 2000, 160, 3136–3140.
10. Ahuja T.S., Boughton J., Weiss V./Late recurrence of lupus nephritis in a renal transplant recipient: response to mycophenolate mofetil// Am. J. Med. Sci., 2001, 322, 166–169.
11. Austin H.A., Boumpas D.T., Vaughan E.M., Balow J.E./ Predicting renal outcome in severe lupus nephritis: contributions of clinical and histologic data// Kidney Int., 1994, 45, 544–550.
12. Cortes–Hernandez J., Ordi–Rios J., Labrador M. et al./ Predictors of poor renal outcome in patients with lupus nephritis treated with combined pulses of cyclophosphamide and methylprednisolone// Lupus, 2003, 12, 287–296.
13. Moroni G., Ventura D., Riva P. et al./ Antiphospholipid antibodies are associated with an increased risk for chronic renal insufficiency in patients with lupus nephritis// Am.J. Kidney Dis., 2004, 43, 28–36.
14. Appel G.B., Cohen D.J., Pirani C.L. et al./ Long–term follow–up of lupus nephritis: a study based on the WHO classification// Am. J. Med., 1987, 83, 877–885.
15. Bono L., Cameron J.S., Hicks J.A./ The very long–term prognosis and complications of lupus nephritis and its treatment// Q J Med., 1999, 92, 211–218.
16. Соловьев С.К., Торгашина А.В./Лечение волчаночного нефрита (обзор литературы)/ Русский медицинский журнал, 2005, 24 (248), 1163–1167.
17. Contreras G., Pardo V., Leclercq B. et al./ Sequential therapies for proliferative lupus nephritis// N Engl J Med., 2004, 350, 971–980.
18. D’Cruz D., Cuadrado M.J., Mujic F. et al./ Immunosupressive therapy in lupus nephritis// Clin. Exp. Rheum., 1997, 15, 275–282.
19. Houssiau F.A./ Managemant of lupus nephritis: an update// J Am. Soc. Nephrol., 2004, 15, 2694–2704.
20. Chan T.M., Li F.K., Tang C.S. et al/ Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis/ N.Engl. J. Med., 2000, 343, 1156–1162.
21. Chan T.M./ Lupus nephritis: induction therapy// Lupus, 2005, 14, 27–32.
22. Donadio J.V., Holley K.E., Ferguson R.H., Ilstrup D.M./ Treatment of diffuse proliferative lupus nephritis with prednisone and combined prednisone and cyclophosphamide//N Engl. J. Med., 1978, 299, 1151–1155.
23. Steinberg A.D., Steinberg S.C./ Long–term preservation of renal function in patients with lupus nephritis receiving treatment that include cyclophosphamide versus those treated with prednisone only// Arthr. Rheum., 1991, 34, 945–950.
24. Gourley M.F., Austin H.A., Scott D. et al./ Methylprednisolone and cyclophosphamide, alone or in combination , in patients with lupus nephritis. A randomized, controlled trial// Ann Intern Med., 1996, 125, 549–557.
25. Boumpas D.T., Austin H.A., Vaughn E.M. et al./ Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse CYC in severe lupus nephritis// Lancet, 1992, 340, 741–745.
26. Houssiau F.A., Vasconcelos C., D’Cruz D. et al./ Immunosuppressive therapy in lupus nephritis. The Euro–Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low–dose versus high–dose intravenous cyclophosphamide// Arthr. Rheum., 2002, 46, 2121–2131.
27. Chan T.M., Cheng J.K.P., Li F.K. et al./Sequential therapy for diffuse proliferative and membranous lupus nephritis: cyclophosphamide and prednisolone followed by azathioprine and prednisolone// Nephron, 1995, 71, 321–327.
28. Illei G.G., Takada K., Parkin D. et al./ Renal flares are common in patients with severe proliferative lupus nephritis treated with immunosuppressive therapy: long–term followup of a cohort of 145 patients participating in randomized controlled studies// Arthr. Rheum., 2002, 46, 995–1002.
29. Karim M.Y., Alba P., Cuadrado M.J. et al./ Mycophenolate mofetil for systemic lupus erythematosus refractory to other immunosuppressive agents// Rheum. (Oxford), 2002, 41, 876–882.
30. Barbano G., Gusmano R., Damasio B. et al./ Childhood–onset lupus nephritis: a single–center experience of pulse intravenous cyclophosphamide therapy// J. Nephrol., 2002, 15, 123–129.
31. Dooley M.A., Hogan S., Jennette C. et al./ Cyclophosphamide therapy for lupus nephritis: a poor renal survival in black Americans// Kidney Int., 1997, 51, 1188–1195.
32. Lehman T.J., Edelheit B.S., Onei K.B./ Combined intravenous methotrexate and cyclophosphamide for refractory childhood lupus nephritis// Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 321–323.
33. Velasquez X., Verdejo U., Massardo L. et al./ Outcome of Chilean patients with lupus nephritis and response to intravenous cyclophosphamide// J. Clin. Rheum., 2003, 9, 7–14.
34. Zimmerman R., Radhakrishnan J., Valeri A., Appelm G./ Advances in the treatment of lupus nephritis// Annu. Rev. Med., 2001, 52, 63–78.
35. Browne B.J./ The Tricontinental Mycophenolate mofetil Tprial//Transplantation, 1996, 62, 1697.
36. Allison A.C./ Mechanisms of action of mycophenolate mofetil// Lupus, 2005, 14, 2–8.
37. Sollinger H.W./ Mycophenolate in transplantation// Clin. Transpl., 2004, 18, 485–492.
38. Zandman–Goddard G., Shoenfeld Y./ mycophenolate mofetil in animal models of autoimmune disease// Lupus, 2005, 14, 12–16.
39. Lewis M.J., D’Cruz D./ Adhesion molecules, mycophenolate mofetil and systemic lupus erythematosus// Lupus, 2005, 14, 17–26.
40. Ingle G.R., Shah T./Enteric–coated Mycophenolate Sodium for Transplant Immunosupression// Am. J. Health–Syst. Pharm., 2005, 62 (21): 2252–2259.
41. Zheng L., Nukuna B., Brennan M.L. et al./ Apolipoprotein–1 is a selective target for myeloperoxidase–catalysed oxidation and functional impairment in subjects with cardiovascular disease// J. Clin. Invest., 2004, 114, 529–541.
42. Epinette W.W., Parker C., Jones L., Greist M.C./ Mycophenolic acid for psoriasis: a review of pharmacology, long term efficacy, and safety// J Am Acad Dermat., 1987, 17, 962–971.
43. Karim M.Y., Abbs I.C./ Mycophenolate mofetil in nonlupus glomerulonephropathy// Lupus, 2005, 14, 39–41.
44. Riscalla M.M., Somers E.C., Fatica R.A., McCune W.I./ Tolerability of mycophenolate mofetil in patients with systemic lupus erythematosus//J Rheum., 2003, 30, 1508–1512.
45. Шекшина С.В., Клюквина Н.Г., Насонов Е.Л., Насонова В.А./ Новые направления фармакотерапии системной красной волчанки (опыт применения микофенолата мофетила)// Клин. Мед., 2002, 4, 26–30.
46. Ginsler E.M., Aranow C., Merrill I.T. et al./ Toxicity and tolerability of mycophenolate mofetil versus intravenous cyclophosphamide in a multicenter trial as induction therapy for lupus nephritis// Arthr. Rheum., 2003, 48, 586.
47. Pisoni C.N., Karim Y., Cuadrado M.J./Mycophenolate mofetil and systemic lupus erythematosus: an overview// Lupus, 2005, 14, 9–11.
48. Patrono C., Ciabattoni G., Remuzzi G. et al./ Functional significance of renal prostacyclin and thromboxane A2 production in patients with systemic lupus erythematosus//J Clin. Invest., 1985, 76, 1011–1018.
49. Zoja C., Benigni A., Noris M. et al./ Mycophenolate mofetil combined with a cyclooxygenase–2 inhibitor ameliorates murine lupus nephritis// Kidney Int., 2001, 60, 653–663.
50. Schanz S., Ulmer A., Rassner G., Feierbeck G./ Successful treatment of subacute cutaneous lupus erythematosus with Mycophenolate mofetil// Br J Dermat., 2002, 147, 174–178.
51. Choi M.J., Eustace J.A., Gimenez L.F. et al./ Mycophenolate mofetil treatment for primary glomerular diseases// Kidney Int., 2002, 61, 1098–1114.
52. Karim M.Y., Pisoni C.N., Ferro L. et al./ Reduction of proteinuria with mycophenolate mofetil in predominantly membranous lupus nephropathy// Rheum., 2005, 44, 1317–1321.
53. Samad A.S., Lindsley C.B./ Treatment of pulmonary hemorrage in childhood systemic lupus erythematosus with Mycophenolate mofetil// South Med J., 2003, 96, 705–707.
54. Hu W., Liu Z., Chen H. et al./ Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide therapy for patients with diffuse proliferative lupus nephritis// Clin. Med. J., 2002, 115, 705–709.
55. Contreras G., Tozman E., Nahar N., Metz D./ Maintenance therapies for proliferative lupus nephritis: mycophenolate mofetil, azathioprine and intravenous cyclophosphamide// Lupus, 2005, 14, 33–38.
56. Duncan N., Cairns T., Griffith M. et al./ Mycophenolate mofetil as treatment for the nephritic syndrome caused by lupus nephritis// J. Am. Soc. Nephrol., 2003, 14, 379.
57. Dissanayake I.R., Goodman G.R., Bowman A.R. et al./ Mycophenolate mofetil: a promising new immunosuppressant that does not cause bone loss in the rat// Transplantation, 1998, 65, 275–278.
58. Goldblum R./ Therapy of rheumatoid arthritis with mycophenolate mofetil// Clin. Exp. Rheum., 1993, 11 (suppl.)< 117–119.
59. McCune W.J./ Mycophenolate mofetil for lupus nephritis// The New Engl. J. Med., 2005, 24, 2582–2584.
60. Appel G.B., Valeri A./ The course and treatment of lupus nephritis/Annu. Rev Med., 1994, 45, 525–537.
61. Ginzler E.M., Dooley M.A., Aranow C. et al./ Mycophenolate mofetil or intravenous ceclophosphamide for lupus nephritis// N Engl. J. Med., 2005, 353, 21, 2219–2228.
62. Burke G.W., Gancio G., Alejandro R. et al./ Cholesterol control: long–term benefit of pancreas–kidney transplantation with FK–506 immunosupression// Transpl. Proc., 1998, 30, 513–514.
63. Dooley M.A., Cosio F.G., Nachman P.H. et al./ Mycophenolate mofetil therapy in lupus nephritis: clinical observations// J Am Soc Nephrol., 1999, 10, 833–839.
64. R. Robson, J.M. Cecka, G. Opelz, M. Budde et al / Prospective Registry–Based Observational Cohort Study of the Long–Term Risk of Malignancies in Renal Transplant Patients Treated with Mycophenolate Mofetil // American Journal of Transplantation 2005; 5: 2954–2960

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak