Перспективы применения топотекана при раке яичников

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Лечение рака яичников — одна из наиболее трудных проблем онкогинекологии. Рак яичников составляет 4% всех злокачественных опухолей и является причиной 5% летальных исходов от них [48]. Это заболевание характеризуется самой высокой летальностью среди злокачественных опухолей женских половых органов. Отсутствие скрининга, длительное бессимптомное течение, преимущественное выявление заболевания на поздних стадиях и частое прогрессирование диктуют необходимость совершенствования лечения рака яичников.


На сегодняшний день основой первой линии химиотерапии рака яичников являются таксаны и производные платины в разных сочетаниях. Эти рекомендации подготовлены на основании многочисленных исследований и представлены в публикациях Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO) и Национального института рака США [39,46].
Выбор препаратов для второй линии химиотерапии зависит от того, какие препараты применялись на первой линии и насколько они были эффективны. Вторая линия химиотерапии может приводить к ремиссии, но, как правило, не приводит к выздоровлению больных. В связи с этим особое значение приобретает оптимизация химиотерапии, направленная на повышение ее эффективности, снижение токсичности и повышение качества жизни больных раком яичников. Частота ремиссий при проведении второй линии химиотерапии рака яичников различными препаратами в монорежиме составляет 14-37% [1]. Резистентность к таксанам и производным платины значительно снижает эффективность второй линии химиотерапии [48]. По существующим до настоящего времени рекомендациям если длительность ремиссии после применения производных платины составляла более 6 месяцев, их назначают повторно [20,37]. Если прогрессирование развивается во время проведения первой линии химиотерапии или в течение 6 месяцев после нее, применяют паклитаксел (если он не использовался на первой линии), липосомальный доксорубицин, топотекан, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, гексаметилмеламин, винорельбин и некоторые другие препараты.
Топотекан (Гикамтин) является ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Во время транскрипции и репликации наряду с разделением цепей ДНК должно происходить и раскручивание спирали. Для этого нужны ДНК-топоизомеразы - ферменты, которые сначала вносят, а затем устраняют разрывы в одной или обеих цепях ДНК. Таким образом, вещества, ингибирующие ДНК-топоизомеразы, обладают противоопухолевой активностью. Следует отметить, что помимо своего основного действия топотекан оказывает in vivo кратковременное антиангиогенное действие [43].
Прототипом для топотекана (а также иринотекана) послужил камптотецин. Это вещество было выделено в 1966 г. из произрастающего в Китае кустарника семейства ниссовых Camptotheca accumitata в ходе широкомасштабной программы по изучению противоопухолевых свойств веществ растительного происхождения. Топотекан был разрешен к применению в США в 1996 г. для лечения прогрессирования рака яичников. В настоящее время препарат официально применяется более чем в 70 странах мира.
На распределение топотекана в организме и его гематологическую токсичность не влияет функциональное состояние печени. Тяжелая нейтропения отмечается у больных со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью. В связи с этим, если клиренс креатинина менее 39 мл/мин, препарат назначают в дозе 0,75 мг/м2/сут. в 1-5-й день. Однако имеются данные о том, что скорость клубочковой фильтрации не влияет на элиминацию топотекана, что свидетельствует о возможности его секреции почечными канальцами [59].
Доклинические исследования показали, что противоопухолевая активность топотекана в значительной мере определяется режимом введения [30]. Лимитирующей токсичностью является гематологическая (нейтропения и тромбоцитопения), однако она обратима и имеет некумулятивный характер [1]. Максимальное падение числа нейтрофилов наблюдается на 8-10-й день после внутривенного введения топотекана, нормализация отмечается к 21-му дню. Частота нейтропении IV степени зависит от предшествующего применения препаратов с кумулятивной миелотоксичностью и колеблется от 52 до 90% [6]. Риск нейтропении повышается у пожилых и больных с почечной недостаточностью, а также после лучевой терапии. Частота тяжелых анемии и тромбоцитопении составляет 4 и 25% соответственно [57]. Индивидуальная коррекция доз (при развитии нейтропении, тромбоцитопении или анемии IV степени длительностью более 3 дней после применения топотекана в стандартных дозах рекомендуется снижение дозы препарата на 0,25 мг/м2/сут.) и применение колониестимулирующих факторов позволяют добиться снижения миелотоксичности при последующих курсах лечения. Очень важно, что потребность в колониестимулирующих факторах, а также в переливании компонентов крови по мере лечения не увеличивается [40].
Другие побочные эффекты топотекана обратимы и не являются дозолимитирующими. Примерно у 20-30% больных наблюдаются легкая тошнота и рвота, еще у 20% больных отмечается лихорадка. Возможны также алопеция, анорексия, слабость, недомогание и кожная сыпь. Благоприятный профиль токсичности позволяет ряду авторов рекомендовать топотекан для длительного применения [38,40].
In vitro показано, что резистентность к топотекану сочетается с экспрессией Bcl-x(L) [58]. Кроме того, в развитии резистентности к топотекану может играть роль гиперэкспрессия BCRP (breast cancer resistance protein) [31].
Как уже говорилось выше, топотекан был исходно рекомендован для лечения прогрессирования рака яичников. Частота полных и частичных ремиссий при применении топотекана составляет 14-33%, в группе больных, резистентных к производным платины, – 14-18%, при чувствительности к производным платины – 19-33% [1,9,15,36, 38]. По данным тех же авторов, еще у 18-61% больных раком яичников отмечается стабилизация длительностью от 18 недель до 11 месяцев. Это очень важно, поскольку стабилизация длительностью более 8 недель у больных с прогрессированием рака яичников статистически достоверно снижает риск летального исхода по сравнению с больными, у которых химиотерапия была неэффективна (снижение на 53%, p<0,001). У больных с частичной ремиссией риск летального исхода по сравнению с больными, у которых химиотерапия была неэффективна, снижается на 46% (p<0,031) [12].
Результаты Ноттингемского исследования продемонстрировали, что топотекан эффективен при прогрессировании рака яичников, резистентного к производным платины. В этом исследовании приняли участие 25 больных: у 13 больных проводилась вторая, у 7 – третья и еще у 5 – четвертая и более поздние линии химиотерапии. У 8% больных была отмечена частичная ремиссия, еще у 36% – стабилизация. Топотекан оказался наиболее эффективным, если применялся при первом рецидиве [4].
Хотя вторая линия химиотерапии рака яичников, как правило, не позволяет излечить больных, выбор препаратов для нее влияет на продолжительность их жизни. Показано, что продление свободного от применения производных платины промежутка времени с помощью других препаратов повышает эффективность последующего назначения комбинаций на основе производных платины. Это явление может быть обусловлено уничтожением клона опухолевых клеток, резистентных к производным платины, или утратой опухолью резистентности за счет продления свободного от применения производных платины промежутка времени. Вероятность восстановления чувствительности к производным платины повышается, если этот промежуток более 12 месяцев [34].
В этой связи особенно интересны результаты исследований, продемонстрировавших, что топотекан устраняет приобретенную резистентность к производным платины in vitro. Топотекан препятствует восстановлению повреждений ДНК, вызванных цисплатином (основной механизм резистентности к производным платины) [18,33]. Топотекан может представлять собой альтернативу производным платины на второй линии лечения и при опухолях, чувствительных к ним, поскольку позволяет увеличить свободный от применения производных платины промежуток времени и оптимизировать применение отдельных противоопухолевых средств за счет повышения их эффективности и переносимости [8]. Это объясняется достаточно просто. Эффективность топотекана выше при первом рецидиве рака яичников, чувствительного к производным платины, а эффективность повторного назначения производных платины - при длительном промежутке, свободном от их применения. Практикуемое сейчас назначение препаратов в обратной последовательности (сначала производные платины, а затем топотекан) способствует дальнейшему развитию резистентности опухоли и снижает вероятность ремиссии при назначении топотекана. Таким образом, применение топотекана на второй линии химиотерапии логически обоснованно, может улучшить выживаемость и повысить качество жизни больных с прогрессированием рака яичников [28].
Проведено исследование по сравнению эффективности топотекана и паклитаксела на второй линии лечения рака яичников. В исследовании приняли участие 226 больных, у которых прогрессирование возникло на фоне или после химиотерапии с включением производных платины. Больным назначался топотекан, 1,5 мг/м2 в течение 5 дней каждый 21 день, или паклитаксел, 175 мг/м2 каждый 21 день. Частота полных и частичных ремиссий составила 20,5% в группе больных, получавших топотекан, и 13,2% в группе больных, получавших паклитаксел, частота стабилизации в течение по крайней мере 8 недель - 30 и 33%, медиана продолжительности ремиссии или стабилизации - 32 и 20 недель, соответственно. Хотя различия оказались статистически недостоверными (p=0,196), полученные результаты свидетельствуют, что топотекан по крайней мере равно эффективен паклитакселу [57].
В исследовании перекрестной резистентности топотекана и паклитаксела приняли участие 110 больных раком яичников. Частота ремиссий у больных, получавших третью линию химиотерапии топотеканом, составила 13%, у больных, получавших третью линию химиотерапии паклитакселом, - 10%. Топотекан был эффективен у части больных, у которых было отмечено прогрессирование на фоне лечения паклитакселом, а паклитаксел, в свою очередь, оказался эффективным у части больных, у которых отмечалось прогрессирование при применении топотекана [24]. Таким образом, топотекан не имеет перекрестной резистентности с паклитакселом, и, обладая иным механизмом действия, может с успехом применяться при неэффективности комбинации таксанов и производных платины на первой линии химиотерапии. Этому способствует также и токсический профиль топотекана (он не обладает нефро- и нейротоксичностью), в то время как у трети больных, получавших комбинацию таксанов и производных платины, к моменту прогрессирования сохраняется стойкая нейропатия, значительно снижающая качество жизни.
Активно исследуются новые режимы введения топотекана. Так, применение топотекана в дозе 2 мг/м2 в 1-3-й день позволяет добиться ремиссии у 32,1% и стабилизации - у 17,9% больных. Нейтропения III и IV степени наблюдается при этом после 29,1 и 23,6% курсов, соответственно. Таким образом, изменение режима введения топотекана позволяет добиться снижения токсичности при сравнимой со стандартным режимом лечения эффективности [11].
По данным ретроспективного исследования, проведенного Bhoola S. и соавт., в котором приняли участие 50 больных раком яичников, получивших не менее двух комбинаций химиотерапии, еженедельное введение топотекана в дозе 3,7 мг/м2 (медиана) эффективно и безопасно. Из 35 больных с измеряемой опухолью у 11 (31%) отмечена частичная ремиссия (медиана продолжительности - 3 месяца), у 15 (43%) - стабилизация (медиана продолжительности - 3,5 месяца) [7]. Нейтропения III—IV степени наблюдалась только после 1,7% введений [41].
Одно из исследований еженедельного введения топотекана было представлено на 41-й ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO). Топотекан назначался при раке яичников, чувствительном к производным платины, в дозе 4,0 мг/м2 в виде 30-минутной инфузии 1 раз в неделю. В исследование были включены 39 больных раком яичников II-IV стадий и 2 больные первично-брюшинным папиллярным серозным раком. Медиана числа введений топотекана составила 10. Только в 8% случаев введение откладывалось из-за миелотоксичности. Частота полных и частичных ремиссий составила 28%, медиана безрецидивного периода для больных, у которых отмечена ремиссия, - 30 недель. Авторы оценили полученные результаты как обнадеживающие, поскольку токсичность препарата при таком режиме введения оказалась ниже, чем при стандартном [42].
Аналогичное исследование проведено другими авторами. В нем приняли участие 17 больных с прогрессированием рака яичников, получавших не более одной платиносодержащей комбинации. Топотекан применялся в дозе 4 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни, курсы проводились каждые 28 дней. У 9 больных опухоль была чувствительной к производным платины, у 8 - резистентной. Медиана числа курсов топотекана составила 5, частота полных и частичных ремиссий - 41,2%. Авторы пришли к заключению о высокой эффективности и хорошей переносимости данного режима введения топотекана [50].
Проведено пилотное исследование длительной инфузии топотекана в низких дозах. В исследование были включены 12 больных с прогрессированием рака яичников. Топотекан назначался в дозе 0,4 мг/м2/сут. в течение 14 дней. Курсы лечения повторяли каждые 28 дней. Частота полных и частичных ремиссией составила 17%. Не было отмечено ни одного случая токсичности III-IV степени. Авторы отметили сравнимую с другими схемами лечения эффективность и низкую токсичность [16].
В развитии новых комбинаций противоопухолевых средств на основе топотекана принимает активное участие Онкогинекологическая исследовательская группа (GOG) [44].
Изучается применение комбинации топотекана и карбоплатина при прогрессировании рака яичников, чувствительного к производным платины. Топотекан назначался в дозе 1,0 мг/м2 в 1-3-й день, карбоплатин в дозе AUC=5 в 3-й день. Курсы повторяли каждые 3 недели. В исследовании приняли участие 20 больных. Среди осложнений были отмечены нейтропения III—IV степени (37,7%) и тромбоцитопения III степени (11,8%). Эритропоэтин и филграстим применяли в 30% случаев. Частота общих и частичных ремиссий составила 75%. Авторы пришли к заключению, что эффективность и профиль токсичности данной комбинации позволяют назначать ее больным раком яичников с нейропатией, обусловленной предшествующей химиотерапией [52].
Была предпринята попытка комбинировать топотекан и этопозид. Однако несмотря на высокую частоту полных и частичных ремиссий при сочетании ингибиторов ДНК-топоизомераз I и II, применение данной комбинации (топотекан, 1,0 мг/м2 в/в в 1-5-й день, и этопозид, 50 мг внутрь в 6-12-й день) считается нецелесообразным из-за высокой гематологической токсичности [25].
Комбинация топотекана, 1,3 мг/м2 в 1-3-й день, и ифосфамида, 1500 мг/м2 в 1-2-й день (с месной), вызывает полные и частичные ремиссии при прогрессировании рака яичников в 41% случаев. Комбинация более эффективна при чувствительности к производным платины. Авторы сочли токсичность схемы приемлемой [13]. Между тем, другие авторы рассматривают комбинацию топотекана и ифосфамида как нецелесообразную из-за высокой частоты гематологической и риска не гематологической токсичности [35].
Можно сочетать топотекан (1,75 мг/м2) и паклитаксел (70 мг/м2). Препараты назначают еженедельно в течение 3 недель (интервал между курсами 28 дней). Частота полных и частичных ремиссий при лечении по этой схеме рака яичников, мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого составляет 33% [55].
Эффективна и переносима комбинации топотекана и гемцитабина [51]. Сейчас эта комбинация изучается во II фазе клинических исследований.
Лечение противоопухолевыми средствами в стандартных дозах позволяет добиться эффекта примерно у 70% больных раком яичников III—IV стадий. У большинства из них в последующем развивается прогрессирование. Высокая эффективность химиотерапии в стандартных дозах, а также связь между интенсивностью дозы и эффективностью заставляют проводить исследования высокодозной химиотерапии, однако ее место в лечении больных раком яичников пока не установлено. Применение колониестимулирующих факторов позволяет безопасно проводить высокодозную химиотерапию. Частота полных клинических ремиссий при проведении высокодозной химиотерапии карбоплатином, паклитакселом и топотеканом составляет 73% [49].
Несмотря на то что топотекан хорошо зарекомендовал себя как препарат второй линии химиотерапии рака яичников, многие авторы рассматривают его как перспективный препарат для применения на первой линии лечения [19]. Это мнение основано на данных об отличном друг от друга механизме действия топотекана, паклитаксела и производных платины, результатах исследований in vitro, продемонстрировавших синергизм действия этих препаратов, высокой эффективности топотекана при раке яичников, отсутствии перекрестной резистентности между топотеканом, паклитакселом и производными платины, а также эффективностью топотекана при опухолях, резистентных к паклитакселу и производным платины [3].
Существует несколько подходов к применению топотекана у первичных больных раком яичников: он может использоваться в двухкомпонентной комбинации с производными платины, в трехкомпонентной комбинации с производными платины и паклитакселом, в качестве препарата для консолидирующей терапии и в альтернирующих режимах лечения.
Применение комбинации топотекана и производных платины обоснованно, поскольку топотекан потенцирует действие производных платины [53].
У 60 больных раком яичников II-IV стадий применяли комбинацию топотекана, 0,3 мг/м2/сут. в течение 14 дней, и цисплатина, 75 мг/м2 в 1-й день. Частота полных и частичных ремиссий составила 93%. Полная клиническая ремиссия была отмечена у 47% больных раком яичников III-IV стадий. Среди больных, которым проведена ревизионная лапаротомия, полная ремиссия была подтверждена морфологически у 38% [54].
В исследованиях in vitro показана более высокая эффективность комбинации топотекана и карбоплатина по сравнению со стандартной схемой первой линии химиотерапии рака яичников. В связи с этим было предпринято исследование, в которое были включены 46 больных раком яичников III-IV стадий после оптимальных циторедуктивных операций. Топотекан назначался в дозе 1 мг/м2 в 1-3-й день, карбоплатин (AUC=5) в 1-й день. Курсы повторялись каждые 3 недели. Частота полных и частичных ремиссий составила 90,3%. Только у двух больных пришлось откладывать очередной курс химиотерапии из-за миелотоксичности. По данным этого исследования, комбинация эффективна и хорошо переносится больными [21].
Сейчас проводится клиническое исследование, посвященное изучению эффективности и токсичности комбинации оксалиплатина и топотекана. Оксалиплатин назначается в дозе 85 мг/м2 и 100 мг/м2 в 1-й день, топотекан в дозе 1,5 мг/м2 в 2-4-й день. Курсы повторяются каждый 21 день. Частота полных и частичных ремиссий составила 70,5% [22].
Трехкомпонентная схема, включающая цисплатин, паклитаксел и топотекан, позволяет добиться полной и частичной ремиссии, а также стабилизации у 60, 27 и 13% больных, соответственно. Достаточно высокая токсичность данной комбинации ставит вопрос о разработке альтернирующих режимов лечения [26]. Преимуществом альтернирующих режимов является снижение риска резистентности опухоли.
Группа клинических исследований Канадского национального института рака изучила эффективность альтернирующих режимов химиотерапии с включением топотекана после неоптимальных и субоптимальных циторедуктивных операций. В исследовании приняли участие 44 больных. Сначала назначались 4 курса комбинации цисплатина, 50 мг/м2 в 1-й день, и топотекана, 0,75 мг/м2 в 1-5-й день. Затем части больных проводилась промежуточная циторедуктивная операция. На втором этапе проводилось 4 курса лечения по схеме: паклитаксел, 135 мг/м2 в 1-й день, и цисплатин, 75 мг/м2 в 1-й день. Частота полных и частичных ремиссий составила 78%, безрецидивный период - 15,3 месяца, у 16% больных, которым выполнялась промежуточная циторедуктивная операция, отмечена полная и еще у 50% — частичная морфологическая ремиссия [29].
Проведено исследование, в котором изучалась эффективность последовательного применения комбинаций топотекан/карбоплатин и паклитаксел/карбоплатин. В исследование были включены 45 первичных больных раком яичников III—IV стадий. На первом этапе они получали 4 курса лечения по схеме: топотекан (1,0 мг/м2 в 1-3-й день) и карбоплатин (AUC=4 в 1-й день), затем 4 курса по схеме: паклитаксел (175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии в 1-й день) и карбоплатин (AUC=5 в 1-й день). Курсы повторяли каждый 21 день. Отмечено 70,7% полных и 26,8% частичных ремиссий [23]. В III фазе клинических исследований (GOG 182) изучается эффективность обратной последовательности представленных комбинаций [14].
Большинство авторов считают, что проведение более 6 курсов адъювантной химиотерапии при раке яичников нецелесообразно. Однако появление не обладающих кумулятивной токсичностью препаратов, активных при опухолях, как чувствительных, так и резистентных к производным платины и таксанам, ставит это утверждение под сомнение. Одним из таких препаратов, безусловно, является топотекан [27].
Изучается эффективность консолидирующей терапии топотеканом у первичных больных раком яичников после применения комбинации паклитаксела и карбоплатина [17,48]. Отсутствие статистически достоверных различий в частоте полных и частичных ремиссий заставляет изучать возможности внутрибрюшинного введения препарата с целью консолидации после первой линии химиотерапии.
В одном из таких исследований топотекан назначали самостоятельно в дозе 1,25 мг/м2 в 1-5-й день или в комбинации с цисплатином: топотекан, 1,25 мг в 1-3-й день, и цисплатин, 50 мг/м2 в 1-й день. В исследовании приняли участие 15 больных раком яичников и раком маточной трубы. Было показано, что топотекан при внутрибрюшинном введении хорошо переносится больными. Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая. Авторы рекомендовали проведение III фазы клинических исследований внутрибрюшинного введения топотекана [5].
Опубликовано исследование фармакокинетики топотекана при внутрибрюшинном введении. Одной из его целей было определение максимально переносимой дозы топотекана при этом пути введения. В исследовании приняла участие 21 больная раком яичников IIb—IV стадий, получавшие 6 циклов стандартной химиотерапии комбинацией карбоплатин и паклитаксел. Кроме того, они получали топотекан внутрибрюшинно в дозах 10, 15, 20 и 25 мг/м2. Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая. Максимально переносимая доза топотекана составила 20 мг/м2. Медиана безрецидивного периода равнялась 27 месяцам. Авторы считают, что необходимо проведение III фазы клинических исследований внутрибрюшинного применения топотекана в рамках первой линии лечения рака яичников [10].
Таким образом, перспективами применения топотекана при раке яичников являются разработка новых комбинаций на его основе, использование новых режимов и путей введения препарата, его назначение в качестве препарата первого ряда для второй линии химиотерапии с целью увеличения промежутка времени, свободного от применения производных платины. Этому способствуют высокая эффективность топотекана при раке яичников, отсутствие перекрестной резистентности с производными платины и таксанами, а также предсказуемая некумулятивная токсичность препарата. Уже опубликованы рекомендации Британского национального института качественной медицинской помощи по проведению второй линии химиотерапии топотеканом при раке яичников [32].

Литература
1. Горбунова В. А. Топотекан в качестве II линии химиотерапии рака яичников // Современная онкология. — 2002. — Т. 4, № 4.2. Alberts D., Green S., Hannigan E. et al. Improved therapeutic index of carboplatin plus cyclophosphamide versus cisplatin plus cyclophosphamide: final report by the Southwest Oncology Group of a phase III randomized trial in stages III and IV ovarian cancer // J. Clin. Oncol. — 1992. — Vol. 10, N 5. — P. 706—717.
3. Ahmad T., Gore M. Review of the use of topotecan in ovarian carcinoma // Expert Opin. Pharmacother. — 2004. — Vol. 5, N 11. — P. 2333—2340.
4. Anand A., Chan S. The use of topotecan for relapsed ovarian cancer in accordance with the National Institute for Clinical Excellence Guidance 2001: the Nottingham experience // Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 16, N 8. — P. 543—548.
5. Andreopoulou E., Chen T., Liebes L. et al. Phase I/pharmacology study of intraperitoneal (IP) 3—5 day topotecan alone and with cisplatin:on day 1: potential for consolidation in ovarian cancer // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, N 16S. — P. 465s.
6. Armstrong D., O’Reilly S. Clinical guidelines for managing topotecan-related hematologic toxicity // Oncologist. — 1998. — Vol. 3. — P. 4—10.
7. Bhoola S., Coleman R., Herzog T. et al. Retrospective analysis of weekly topotecan as salvage therapy in relapsed ovarian cancer // Gynecol. Oncol. — 2004. — Vol. 95, N 3. — P. 564—569.
8. Bookman M. Extending the platinum-free interval in recurrent ovarian cancer: the role oof topotecan in second-line chemotherapy // Oncologist. — 1999. — Vol. 4. — P. 87—94.
9. Bookman M., Malmstrom H., Bolis G. et al. Topotecan for the treatment of advanced epithelial ovarian cancer: an open-label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel // J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 16, N 10. — P. 3345—3352.
10. Bos A., De Vos F., de Vries E. et al. A phase I study of intraperitoneal topotecan in combination with intravenous carboplatin and paclitaxel in advanced ovarian cancer // Eur. J. Cancer. — 2005. — Vol. 41, N 4. — P. 539—548.
11. Brown J. III, Peters W., Rettenmaier M. et al. Three consecutive-day topotecan is an active regimen for recurrent epithelial ovarian cancer // Gynecol. Oncol. — 2003. — Vol. 88, N 2. — P. 136—140.
12. Cesano A., Lane S., Poulin R. et al. Stabilization of disease as a useful predictor of survival following second-line chemotherapy in small cell lung cancer and ovarian cancer patients // Int. J. Oncol. — 1999. — Vol. 15. — P. 1233—1238.
13. Chiara S., Tognoni A., Pastrone I. et al. Topotecan and ifosfamide as salvage treatment in advanced ovarian cancer // Gynecol Oncol — 2004. — Vol. 93, N 2. — P. 474—478.
14. Copeland L., Bookman M., Trimble E. et al. Clinical trials of newer regimens for treating ovarian cancer: the rationale for Gynecologic Oncology Group Protocol GOG 182ICON5 // Gynecol. Oncol. — 2003. — Vol 90, N 2 (suppl. 2). — P. S1—S7.
15. Creemers G., Bolis G., Gore M. et al. Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study // J. Clin. Oncol. — 1996. — Vol. 14, N 12. — P. 3056—3061.
16. Denschlag D., Watermann D., Horig K. et al. Topotecan as a continuous infusion over 14 days in recurrent ovarian cancer patients // Anticancer Res. — 2004. — Vol. 24. — P. 1267—1269.
17. De Placido S., Scambia G., Di Vagno G. et al. Topotecan compared with no therapy after response to surgery and carboplatin/paclitaxel in patients with ovarian cancer: Multicenter Italian Trials in Ovarian Cancer (MITO-1) randomized study // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 22. N 13. — P. 2635—2642.
18. Drewinko B., Green C., Loo T. Combination chemotherapy in vitro with cis-dichlorodiammineplatinum(II) // Cancer Treat. Rep. — 1976. — Vol. 60. — P. 1619—1625.
19. Du Bois A., Pfisterer J. Future options for first-line therapy of advanced ovarian cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2005. — Vol. 15 (suppl. 1). — P. 42—50.
20. Eisenhauer E., Swenerton K., Sturgeon J. et al. Carboplatin therapy for recurrent ovarian carcinoma: National Cancer Institute of Canada experience and a review of the literature. In: Carboplatin (JM-8): Current Perspectives and Future Directions. — Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1990. — P. 133—140.
21. Estape R., Estape E. 3-day topotecan and carboplatin in first line treatment of optimally debulked ovarian cancer: A phase II trial // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, N 16S. — P. 490s.
22. Gorbounova V., Topchieva S., Besova N. Phase II trial of oxaliplatin (OXA) and topotecan (TOP) as a first line treatment for the patients (pts) with advanced ovarian cancer (AOC): Preliminary results of a pilot study // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, N 16S. — P. 483s.
23. Gordon A., Asmar L., Messing M. et al. Phase II study of sequential doublets: topotecan and carboplatin, followed by paclitaxel and carboplatin, in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer // Gynecol. Oncol. — 2004. — Vol. 94, N 2. — P. 533—539.
24. Gore M., Ten Bokkel Huinink W., Carmichael J. et al. Clinical evidence for topotecan-paclitaxel non-cross-resistance in ovarian cancer // J. Clin. Oncol. — 2001. — Vol. 19. — P. 1893—1900.
25. Gronlund B., Engelholm S., Horvath G. et al. Sequential topotecan and oral etoposide in recurrent ovarian carcinoma pretreated with platinum-taxane. Results from a multicenter phase I/II study // Cancer. — 2005. — Vol. 103, N 7. — P. 1388—1396.
26. Herben V., Nannan Panday V., Richel D. et al. Phase I and pharmacologic study of the combination of paclitaxel, cisplatin, and topotecan administered intravenously every 21 days as first-line therapy in patients with advanced ovarian cancer // J. Clin. Oncol. — 1999. — Vol. 17. — P. 747—755.
27. Herzog T. Recurrent ovarian cancer: how important is it to treat to disease progression? // Clin. Cancer Res. — 2004. — Vol. 10, N 22. — P. 7439—7449.
28. Horowitz N., Hua J., Gibb R. et al. The role of topotecan for extending the platinum-free interval in recurrent ovarian cancer: an in vitro model // Gynecol. Oncol. — 2004. — Vol. 94, N 1. — P. 67—73.
29. Hoskins P., Eisenhouer E., Vergote I. et al. Phase II feasibility study of sequential couplets of cisplatin/topotecan followed by paclitaxel/cisplatin as primary treatment for advanced epithelial ovarian cancer: a National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 18. — P. 4038—4044.
30. Houghton P., Stewart C., Zamboni W. et al. Schedule dependent efficacy of camptothecins in models of human cancer // N. Y. Acad. Sci. — 1996. — Vol. 803. — P. 188—193.
31. Jia P., Wu S., Li F. et al. The mechanism of topotecan resistance in ovarian cancer cell line // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. — 2004. — Vol. 26, N 3. — P. 139—142.
32. Johnston S. Ovarian cancer: review of the National Institute for Clinical Excellence (NICE) guidance recommendations // Cancer Invest. — 2004. — Vol. 22, N 5. — P. 730—742.
33. Katz E., Vick J., Kling K. et al. Effect of topoisomerase modulators on cisplatin cytotoxicity in human ovarian carcinoma cells // Eur. J. Cancer. — 1990. — Vol. 26. — P. 724—727.
34. Kavanagh J., Tresukosol D., Edwards C. et al. Carboplatin reinduction after taxane in patients with platinum-refractory epithelial ovarian cancer // J. Clin. Oncol. — 1995. — Vol. 13, N 7. — P. 1584—1588.
35. Kerbusch T., Groenewegen G., Mathot R. et al. Phase I and pharmacokinetic study of the combination of topotecan and ifosfamide administered intravenously every 3 weeks // Br. J. Cancer. — 2004. — Vol. 90, N 12. — P. 2268—2277.
36. Kudelka A., Tresukosol D., Edwards C. et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma // J. Clin. Oncol. — 1996. — Vol. 14, N 5. — P. 1552—1557.
37. Markman M., Rothman R., Hakes T. et al. Second-line platinum therapy in patients with ovarian cancer previously treated with cisplatin // J. Clin. Oncol. — 1991. — Vol. 9, N 3. — P. 389—393.
38. McGuire W., Blessing J., Bookman M. et al. Topotecan has substantial antitumor activity as first-line salvage therapy in platinum-sensitive epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 18. — P. 1062—1067.
39. McGuire W., Hoskins W., Brady M. et al. Comparison of combination therapy with paclitaxel and cisplatin versus cyclophosphamide and cisplatin in patients with suboptimal stage III and stage IV ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study // Semin. Oncol. — 1997. — Vol. 24, N 1 (suppl. 2.) — P. S2—S13.
40. Mobus V., Pfaff P., Volm T. et al. Long time therapy with topotecan in patients with recurrence of ovarian carcinoma // Anticancer Res. — 2001. — Vol. 21. — P. 3551—3556.
41. Morris R. Weekly topotecan in the management of ovarian cancer // Gynecol. Oncol. — 2003. — Vol. 90, N. 3. — P. S34—S38.
42. Morris R., Alvarez R., Malone J. Phase II study of weekly topotecan in patients with relapsed platinum-sensitive ovarian or peritoneal cancer // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, N 16S. — P. 468s.
43. O’Leary J., Shapiro R., Ren C. et al. Antiangiogenic effects of camptothecin analogues 9-amino-20(S)-camptothecin, topotecan, and CPT-11 studied in the mouse cornea model // Clin. Cancer Res. — 1999. — Vol. 5. — P. 181—185.
44. Ozols R. Update on Gynecologic Oncology Group (GOG) trials in ovarian cancer // Cancer Invest. — 2004. — Vol. 22 (suppl. 2). — P. 11—20.
45. Ozols R., Bundy B., Fowler J. et al. Randomized phase III study of cisplatin (CIS)/paclitaxel (PAC) versus carboplatin (CARBO)/PAC in optimal stage III epithelial ovarian cancer (OC): a Gynecologic Oncology Group trial (GOG 158) // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol, 1999 — 356a.
46. Ozols R., Bundy B., Greer B. et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study // J. Clin. Oncol. — 2003. — Vol. 21, N 17. — P. 3194—3200.
47. Ozols R., Schwartz P., Eifel P. Ovarian Cancer, Fallopian Tube Carcinoma, and Peritoneal Carcinoma // DeVita T., Hellman S., Rosenberg S. (eds.). Cancer: Principles and Practice of Oncology. — 6th ed. — Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
48. Pfisterer J., Weber B., Du Bois A. et al. Paclitaxel/carboplatin (TC) vs. paclitaxel/carboplatin followed by topotecan (TOP) in first-line treatment of advanced ovarian cancer. Mature results of a Gynecologic Cancer Intergroup phase III trial of the AGO OVAR and GINECO // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, N 16S. — P. 456s.
49. Prince H., Rischin D., Quinn M. et al. Repetitive high-dose topotecan, carboplatin, and paclitaxel with peripheral blood progenitor cell support in previously untreated ovarian cancer: results of a Phase I study // J. Gynecol. Oncol. — 2001. — Vol. 81, N 2. — P. 216—224.
50. Safra T., Menczer J., Inbar M. et al. Weekly topotecan as first-line treatment for recurrent or persistent epithelial ovarian cancer (EOC) // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, N 16S. — P. 482s.
51. Sehouli J., Stengel D., Oskay G. et al. Dose finding study for combination treatment with topotecan and gemcitabine of patients with recurrent ovarian cancer after failure of first-line chemotherapy with Paclitaxel and platinum // Onkologie. — 2004. — Vol. 27, N 1. — P. 58—64.
52. Shahin M., Hanjani P., Nolte S. Phase II trial of combination topotecan and carboplatin chemotherapy in platinum-sensitive ovarian cancer // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23, N 16S. — P. 485s.
53. Sood A., Lush R., Geisler J. et al. Sequential intraperitoneal topotecan and oral etoposide chemotherapy in recurrent platinum-resistant ovarian carcinoma: results of a phase II trial // Clin. Cancer Res. — 2004. — Vol. 10, N 18. — P. 6080—6085.
54. Speyer J., Hochster H.,Wadler S. et al. Effective first line therapy of ovarian cancer (OC) with cisplatin and prolonged topotecan infusion — A NYGOG/ECOG Study // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol, 2000. — 380a.
55. Stathopoulos J., Skarlos D., Malamos N. et al. Weekly administration of topotecan and paclitaxel in pretreated advanced cancer patients: a phase I/II study // Cancer Chemother. Pharmacol. — 2004. — Vol. 54, N 3. — P. 259—264.
56. Swenerton K., Jeffrey J., Stuart G. et al. Cisplatin-cyclophosphamide versus carboplatin-cyclophosphamide in advanced ovarian cancer: a randomized phase III study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group // J. Clin. Oncol. — 1992. — Vol. 10, N 5. — P. 718—726.
57. Ten Bokkel Huinink W., Gore M., Carmichael J. et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer // J. Clin. Oncol. — 1997. — Vol. 15. — 2183—2188.
58. Williams J., Lucas P., Griffith K. et al. Expression of Bcl-xL in ovarian carcinoma is associated with chemoresistance and recurrent disease // Gynecol. Oncol. — 2005. — Vol. 96, N 2. — P. 287—295.
59. Zamboni W., Houghton P., Johnson R. et al. Probenecid alters topotecan systemic and renal disposition by inhibiting tubular secretion // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1998. — Vol. 284. — P. 89—95.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak