Первый опыт применения антиинтерферона–гамма при ревматоидном увеите

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

First experience of gamma–interferon usage in rheumatoid arthritis


S.V. Scurcovich, A.G. Rumyantsev, V.M. Delyagin, E.I. Sidorenko, M.B. Melnicova, S.A. Obrubov
Advanced Biothrapy Labs Rockville, USA, Scientific Research Institute of children haemotology of MH of Russian Federation, deparment of eye diseases of pediatric faculty of Russian State Medical University.

Standart treatment of uveitis in uvenile rheumatoid arthritis (RA) includes corticosteroids, nonsteroidal antiinflammatory drugs, midriatics. But treatment is not always successful.
The aim of study was evaluation of results if usage of anti–interferon–gamma (Ifg)in treatment of rheumatoid arthritis.

Materials and methods
Under the observation were 7 patients with RA– uveitis. Among them– 6 children at the age of 2,5–15 years (M=7,7 years) and 1 female patient at the age of 50. RA was diagnosed in accordance with criteria of ARA. Polyclonal IgG and Fab2 antibodies’ fragments were used in the treatment of studied group. Drug was instilled by 2–3 drops 3–4 times per day during 7–10 days. 15 patients with RA–uveitis with standart treatment regime were observed as control group.

Conclusion
Result of analysis let us speak about important role of Ifg in RA–uveitis of children. But there are still many questions. It requires further work for basing of treatment of RA–uveitis with anti–interferon–gamma, more precise definition of frequency and duration of prescribing of drug, detection of optimal type and dose of anticytokine, treatment safety, correlation of price and efficiency of treatment with cytokine against standart one.
Введение
Увеит – воспаление сосудистой оболочки глаза – встречается при ювенильном ревматоидном артрите (РА) у 40% детей младшего возраста и у 8–25% детей старшего возраста. Увеит, даже при моно– и олигоартритах, рассматривается, как признак системности процесса. Особенностью РА–увеита является т.н. триада Стилла: лентовидная дегенерация эпителия роговицы + запотелость + задние синехии. Для РА–увеита типично отсутствие коньюнктивальной реакции. Указанные признаки могут быть выражены в разной степени. Преципитаты мелкие, округлые, прозрачные (рис. 1). Старые преципитаты более плотные, напоминают осколки, полурастаявшие льдинки, могут содержать пигмент радужки. При раннем выявлении полная триада Стилла отсутствует. Может быть легкая запотелость, тонкие синехии, которые легко рвутся при закапывании мидриатиков. Картина ревматоидного увеита настолько типична, что иногда позволяет поставить диагноз ревматоидного артрита без поражения суставов. Как правило, РА–увеит течет бессимптомно. Нет связи между титрами антинуклеарного фактора и антител к ДНК [1]. При отсутствии настороженности и регулярных осмотров с помощью щелевой лампы увеит выявляется на поздней стадии, когда окружающие замечают деформацию зрачка (звездчатая форма) за счет синехий и его неравномерной реакции на свет. Стандартная терапия включает в себя кортикостероиды в инъекциях и капельно, нестероидные противовоспалительные препараты, гордокс, мидриатики, актовегиновое желе. Но лечение не всегда успешно. Отмечается торпидность процесса, достаточно часто имеют место рецидивы. В 15–17% случаев увеит при ревматоидном артрите завершается слепотой [2, 3]. Инвалидность по зрению у детей, у которых артрит начался в возрасте до 3 лет, составляет 80% [1].
Одним из основных патогенетических механизмов РА считается цитокиновый [4]. Дисбаланс цитокинов развивается не только системно, но и местно, в оболочках глаза [5]. В качестве перспективных препаратов для терапии РА называют антицитокины [6, 7]. В эксперименте на животных получены положительные результаты лечения аутоиммунных увеитов противовоспалительными цитокинами [8, 9]. Кажется оправданным местное применение антител к провоспалительным цитокинам, среди которых одним из наиболее известных является интерферон–гамма (ИФг). Но в клинической офтальморевматологии таких работ мы не нашли.
Цель
Оценить результаты первого применения антиинтерферона–гамма (аИФг) при лечении ревматоидного увеита у детей.
Материалы и методы
Наблюдали 7 пациентов с РА–увеитом. Из них 6 детей в возрасте от 2,5 до 15 лет (М = 7,7 года) и одну взрослую 50 лет. Диагноз РА устанавливали по критериям АРА [10]. Проводили прямую и обратную офтальмоскопию, биомикроскопию. Обострение РА–увеита диагностировали по появлению запотелости эндотелия роговицы, преципитатов, новых синехий. Клиническими признаками ремиссии увеита считали исчезновение феномена запотелости роговицы и отсутствие расширения сосудов радужки [11]. Синехии, если они грубые и прочные, могли сохраняться, точно так же, как и осколки преципитатов. В этом случае они пигментировались.
Для обсуждаемого клинического проекта использовали поликлональные IgG и Fab2 фрагменты антител к аИФг. Концентрация белка была 33 мг/мл с ИФг нейтрализующей активностью более 66 мкг/мл в тесте на ингибирование роста клеток. Препарат тестирован на безопасность, стерильность и пирогенность согласно требованиям US Food and Drug Administration. Как прототип методики, взяли работу С.В. Скурковича и соавт. [12] по местному применению аИФг при купировании реакции отторжения пересаженной роговицы. Авторы закапывали препарат 13 взрослым больным по 2–3 капли 3–4 раза в день в течение 7–10 дней.
В качестве контрольной группы мы наблюдали 15 больных с РА–увеитом, леченных по стандартной схеме. Стандартная местная терапия включала дексаметазон в виде субконъюнктивальных инъекций и закапываний. Иногда инъекции заменяли форсированными инстилляциями, когда лекарство закапывали каждые 5 минут в течение 1 или 2 часов. В таком же режиме закапывали наклоф или диклоф (нестероидный противовоспалительный препарат диклофенак). Для предотвращения образования спаек использовали Гордокс (контрикал), который закапывали 6–8 раз в сутки, и мидриатики. Для улучшения трофики роговицы, которая страдает от частого закапывания, применяли актовегиновое желе на ночь.
аИФг использовали на основании принципов этики при наличии информированного согласия родителей больных детей.
Собственные результаты
1. Инга, 2 г. 6 мес. ЮРА, олигоартрит типа I, ревматоидный увеит. При первом осмотре запотелость эндотелия роговиц обоих глаз. Задние синехии выражены больше слева. Три синехии на левом глазу (7, 10 и 12 часов). Тонкая синехия на правом глазу. Назначен аИФг по 1 капле 3 раза в день в течение 5 дней. Через 5 дней запотелость едва различима. После отмены антицитокина незначительно усилилась запотелость на левом глазу. К лечению добавлены наклоф, доксиум, мидриацил. Через 1,5 мес. оба глаза спокойные, запотелости нет. Спайки сохраняются. Поддерживающая терапия наклофом отменена. За истекший год девочка осмотрена трижды. Состояние оставалось хорошим. Среды прозрачные, признаков увеита нет. Ремиссия длится 13 мес.
2. Дима, 7 лет. Болен с 2 лет. РА, олигоартрит типа I, ревматоидный увеит. На левом глазу 2 синехии (4 и 6 ч), выраженная запотелость (1/2 роговицы) и три крупных преципитата. Правый глаз спокоен. Начато лечение аИФг по 1 капле 5 раз в сутки. Через 5 дней площадь запотелости на роговице левого глаза значительно уменьшилась, преципитаты рассасываются. На следующие сутки после отмены аИФг появился новый преципитат. Вновь к лечению добавлен аИФг. Состояние глаза без существенной динамики. Назначены субконьюнктивальные инъекции дексаметазона и гентамицина. Через 5 дней состояние значительно улучшилось. Антицитокиновая терапия отменена. В дальнейшем через 8 и 10 мес. были небольшие обострения увеита (только запотелость без преципитатов), которые удалось купировать местной терапией без инъекций.
3. Ольга, 50 лет. РА серопозитивный, моноартрит тазобедренного сустава. Больна более 10 лет. Увеит (запотелость, старые грубые преципитаты) с частыми обострениями. Общего лечения не получает. Проведена антицитокиновая терапия по 1 капле в каждый глаз 5 раз в сутки в течение 5 дней. Такой же курс повторили через 2 месяца. Эффекта от местной изолированной терапии не было.
4. Маша, 11 лет. Ревматоидный олигоартрит типа I, ревматоидный увеит. Больна с 3 лет. Обострение увеита приблизительно один раз в 2 месяца. Увеит сочетается с артритом голеностопного и коленного суставов, вагинитом. Проведено 2 курса закапывания аИФг по 1 капле 5 раз в сутки по пять дней каждый курс. Интервал между курсами – 3 месяца. Одновременно получала вольтарен в свечах и кеналог в инъекциях внутрисуставно. Каждый раз обострения увеита купировались аИФг без форсированного традиционного местного лечения. После второго курса у девочки из–за частого закапывания развилась эпителиопатия роговицы, по поводу чего получала витаминные капли.
5. Даша, 15 лет. РА, трудно классифицируемая форма с преимущественным поражением глаз. Суставной синдром минимален. Больна с 13 лет. Получает системно метотрексат. В период двух предыдущих госпитализаций обострения увеита лечили по стандартной схеме с применением дексаметазона, мидриума, наклофа в первые 7 дней форсированно, затем – плавная отмена и поддерживающая терапия дексаметазоном по 1 капле перед сном в течение 1–3 месяцев.
В период третьего обострения – панувеит без суставного синдрома. Выраженный выпот на периферии сетчатки. Лечили по классической схеме в течение 7 дней. Преципитаты рассосались, запотелость исчезла, но изменения на глазном дне сохранялись. Отменили все препараты и назначили аИФг по 1 капле ежечасно. На следующий день появилась легкая запотелость. К терапии добавлены классические препараты без форсирования. На 2–й день уменьшился выпот на глазном дне. На 5–й день выпот не определялся. Отменили аИФг. Частоту закапывания стандартных препаратов за неделю снизили до трех раз в сутки. Назначили мидрум на ночь. Девочка выписана в ремиссии, которая длится 5 мес.
6. Марина, 5 лет. РА, олигоартрит типа I. Ревматоидный увеит. Больна с 3 лет. Увеит обоих глаз выражался в наличии запотелости, преципитатов. Спаек не было. Назначен аИФг по 1 капле 3 раза в день в течение 5 дней. После отмены назначена стандартная терапия. Воспаление переднего отрезка сосудистой оболочки глаза удалось купировать к концу 2–й недели. Девочка осмотрена через год, когда развилось повторное обострение увеита. Обострение протекало мягко. Быстро купировано стандартной терапией.
7. Настя, 4 года. РА, олигоартрит типа I, артрит коленных суставов. Получает циклоспорин. На этом фоне развился увеит с запотелостью без преципитатов. Назначен аИФг по 1 капле 5 раз в сутки в течение 5 дней. Проявления увеита подверглись обратному развитию. Местная терапия полностью отменена. Обострение – через месяц. За 10 дней полностью купировано стандартной терапией без форсированного введения препаратов. Следующее обострение увеита – через 5 месяцев.
Обсуждение
Таким образом, препарат получали 7 больных. 1 курс закапывания получили 4 ребенка. У одного из них (случай 2) курс закапывания длился 10 дней с интервалом в 1 сутки. Трое больных (2 ребенка и одна взрослая) получили по 2 курса. Частоту закапывания изменяли в зависимости от тяжести увеита. Три попытки монотерапии аИФг, сделанные нами по аналогии с работой–прототипом [12], были мало результативны. Пришлось на I–II сутки монотерапии одновременно с продолжением закапывания аИФг возвращаться к стандартным схемам, включающим в себя наклоф, дексаметазон, гордокс. Изолированная терапия препаратом была менее эффективна, чем его сочетание со стандартной терапией. В то же время интересно отметить, что местным закапыванием аИФг удалось быстро и благополучно завершить панувеит с выпотом на глазном дне, не отвечавшим на обычные препараты (случай 5).
Необходимость комплексного применения и частого закапывания аИФг мы объясняем тем, что РА–увеит представляет собой местное проявление системного иммунного процесса, в то время как реакция отторжения пересаженной роговицы достаточно ограничена.
Катамнестическое наблюдение позволило предположить, что препарат способствует быстрому выходу из обострения. Так, в группе больных, не получавших аИФг, обострение увеита без лечения его инъекциями гидрокортизона тянется до месяца. В наших наблюдениях обострение купировалось за 5–14 дней. Очень ценным результатом исследования явилось удлинение ремиссии, более легкое и быстрое завершение воспаления при обострении. Ремиссия увеита у детей, получавших аИФг, более длительная, чем при обычной терапии. У наших больных ремиссия составляла 1–13 мес. (М = 7 мес.). В стандартных условиях ремиссия сохраняется около 3–х месяцев. Побочных реакций на препарат не было. Видимо, по мере совершенствования методик получения антител к цитокинам, есть смысл проводить сочетанную местную и общую терапию антицитокинами и увеличить длительность лечения.
В литературе есть сведения о роли цитокинов в развитии увеитов при РА, болезни Бехчета, саркоидозе. При РА уровень интерлейкина (ИЛ) 8 в крови особенно существенно повышен при наличии у больного гаплотипа HLA В–27, и активность увеита повышается при увеличении концентрации данного цитокина в сыворотке крови [13]. Дисбаланс цитокинов определяется генетически, а разные соотношения цитокинов сопровождают (или вызывают?) различные типы поражения одной и той же ткани глаза. Выработка цитокинов происходит и местно. Интерферон–бета продуцируется фибробластами Теноновой капсулы глаза и, вероятно, является медиатором хронического конъюнктивита [4, 14, 15]. ИФг активирует индуцибельную синтазу закиси азота, вызывает дегрануляцию эозинофилов, направляет дифференцировку незрелых некомитированных CD4+ клеток к фенотипу Th1. Одновременно ИФг активирует макрофаги, индуцирует или усиливает индукцию молекул комплекса HLA классов I и II, действует синергично с провоспалительным фактором некроза опухолей и ИЛ–1, в гуморальном звене иммунитета стимулирует созревание В–клеток и продукцию иммуноглобулинов. В итоге ускоряется развитие Th1 аутоиммунного увеита и усугубляется его течение [16, 17, 18]. ИФг прямо или косвенно вызывает гибель клеток через апоптоз [19, 20]. Если удается ингибировать ИФг, то блокируется и апоптоз [21]. Присутствие избыточного количества ИФг способствует деструкции ткани, например, приводя к прободению роговицы при кератите, вызванном Ps. aeruginosa. Удаление ИФг предотвращает такой исход [22]. Т.е. присутствие ИФг в острую фазу болезни приводит к ее неблагоприятной динамике, а удаление этого цитокина сказывается благоприятно.
Все выше изложенное позволяет нам говорить о важной роли ИФг при РА–увеите у детей.
Но вопросов остается очень много. Не исключена возможность сывороточной болезни. Неясно, на каком этапе болезни оправдано введение цитокина. Известно, что уровень цитокина варьирует в зависимости от этапов болезни. На разных этапах болезни один и тот же цитокин может оказывать прямо противоположное действие [23]. Кроме того, ни один цитокин не действует изолированно, но всегда включен в цепь реакций, в том числе и с участием других цитокинов. Более того, физико–химические свойства цитокина, избыточно образующегося в патологических условиях, могут отличаться от свойств молекулы, секретируемой в нормальных условиях [24, 25]. А если учесть, что и дефицит ИФг может привести к серьезным патологическим состояниям [26], то проблема запутывается еще больше.
Требуются дальнейшие работы по обоснованию терапии РА–увеита антиинтерфероном–гамма, уточнения частоты и длительности назначения препарата, определения оптимального типа антицитокина и его дозы, безопасности терапии, соотношения стоимость–эффективность лечения антицитокином в сравнении со стандартной терапией.

Литература
1. Катаргина Л.А., Хватова А.В., Кричевская Г.И., Слепова О.С. и др. Клинические вариации и иммунологические особенности ревматоидных увеитов у детей раннего возраста. // Вестник офтальмологии, 2001. – № 1. – сс. 30 – 33.
2. Gahr M. Rheumathologie. In.: S. Illing (Hrsg.) Paediatrie, 1993. – ss. 455 – 464.
3. Dolfus H. Eye involvement in children`s rheumatic diseases. // Baillieres Clin. Rheumatology, 1998. – v. 12. – № 2. – pp. 309 – 328.
4. Woo P. Cytokines in juvenile chronic arthritis. // Baillieres Clin. Rheumatology, 1998. – v. 12. – № 2. – pp. 219 – 228.
5. Hingorati M., Calder V., Jolly G. Eosinophil surface antigen expression and cytokine production vary in different ocular allergic diseases. // J. Allergy and Clinical Immunology, 1998. – v. 102. – № 5. – pp. 821 – 830.
6. O`Dell J. Anticytokine therapy – a new era in treatment of rheumatoid arthritis? // New Engl. Med. J., 1999. – v. 340. – pp. 310 – 312.
7. Skurkovich S., Skurkovich B., Kelly J. Anticytokine therapy – new approach to treatment of autoimmune and cytokine–disturbance diseases. // Med. Hypoth., 2002. – v. 59. – pp. 770 – 780.
8. Okada A., Keino H., Suzuki J., Sakai J., e.a. Kinetics of intraocular cytokines in the suppression of experimental autoimmune uveoretinitis by the type I IFN. // Ivat. Immunology, 1998. – v. 10. – № 12. – pp. 1917 – 1922.
9. Roberge F., de Smet M., Benichon J. Treatment of uveitis with recombinant human interkeukin–13. // Br. J. Ophthalmology, 1998. – v. 82. – 10. – pp. 1195 – 1198.
10. Jacobs J. (Ed.) Pediatric rheumatology for the practitioner. Springer Verlag, 1993. – 714 pp.
11. Gallin F. (Ed.) Pediatric ophthalmology. A clinical guide. 2000. – 367 pp.
12. Skurkovich S., Kasparov A., Narbut N., Skurkovich B. Treatment of corneal transplant rejection in humans with anti–interferon antibodies. // Am. J. Ophthalmology, 2002. – v. 133. – pp. 829 – 830.
13. Klok A., Luyendijb L., Zaal M., Rothova A., e.a. Elevated serum IL–8 levels are associated with disease activity in intermediate uveitis. // Br. J. Ophthalmology, 1998. – v. 82. – № 8. – pp. 871 – 874.
14. Chang L., Siriwardena D., Wilkins M., Crowston J., e.a. In vivo production of IFN–betta by human Tenon`s fibroblasts: a possible mediator for the development of chronic conjunctival inflammation. // Br. J. Ophthalmology, 2002. – v. 86. – № 6. – pp. 611 – 615.
15. Hingorati M., Calder V., Jolly G. Eosinophil surface antigen expression and cytokine production vary in different ocular allergic diseases. // J. Allergy and Clinical Immunology, 1998. – v. 102. – № 5. – pp. 821 – 830.
16. Tarrant T., Silver P., Wahlstein J., Rizzo L., e.a. Interleukin–12 protects from a T–helper type 1 mediated autoimmune disease, experimental autoimmune uveitis through a mechanism involving interferon gamma, nitric oxide and apoptosis. // J. Exp. Medicine, 1999. – v. 189. – № 2. – pp. 219 – 230.
17. Egwuagy C., Sztein J., Mahdi R., Li W. IFN–gamma increases the severity and accelerates the onset the experimental autoimmune uveitis in transgenic rats. // J. Immunology, 1999. – v. 162. – № 1. – pp. 510 – 517.
18. Snapper C. Interferon–gamma. In: Snapper C. (Ed.) Cytokine Regulation of Humoral Immunity, New York, Willey and Sons, 1996. – 325 pp.
19. Thomas H., Kay Th. Beta cell destruction in the development of autoimmune diabetes in the non–obese diabetic (NOD) mouse. // Diabetes/Metabolism, 2000. – v. 16. – № 4. – pp. 251 – 261.
20. Logan M., Lacy P., Bablitz B., Moqbel R. Expression of eosinophil target SNARE as potential cognate receptors for vesicle–associated membrane protein–2 in exocytosis. // J. Allergy and Clin. Immunology, 2002. – v. 109. – № 2. – pp. 299 – 300.
21. Trautmann A., Schmid–Grendelmeiher P., Krueger K., Grameri R., e.a. T–cells and eosinophils cooperate in the induction of bronchial epithelial cell apoptosis in asthma. // J. Allergy and Clin. Immunology, 2002. – v. 109. – № 2. – pp. 329 – 337.
22. Hazlett L., Rudner X., McClellan S., Barret R. Role of IL–12 and IFN–gamma in Pseudomonas aeruginosa corneal infection. // Investigative Ophthalmology and Visual Science, 2002. – v. 43. – № 2. – pp. 419 – 424.
23. Grimmenger F., Mayer K., Seeger W. Gibt es eine gesicherte Immuntherapie bei der Sepsis? // Internist, 1997. – Bd. 38. – № 6. – ss. 541 – 552.
24. Preble O., Black R., Harrell S., Skurkovich S., Friedman R., e.a. Interferon production by patients with systemic lupus erythematosis (SLE) or rheumatoid arthritis (RA). // Second Annual International Congress for Interferon research, San Francisco, 1981, 21–23 Oktober.
25. Preble O., Black R., Friedman R., Klippel J., e.a. Systemic lupus erythematosis presence in human serum of an unusual acid–labile leukocyte interferon. // Science, 1982. – v. 216. – pp. 429 – 431.
26. Aggarwal B. Compendium of growth factors and cytokines. In: Becker K. (Ed.) Principles and practice of Endocrinology and metabolism, 2001. – pp. 1601 – 1605.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak