string(5) "28219"

Yu.S. Astakhov, Yu.V. Skorobogatov, V.O. Sokolov, N.V. Morozova, E.V. Butin

State Medical University named after acad. I.P. Pavlov
Diagnostic Ophthalmological Center №7, St.–Petersburg
Purpose: To evaluate neuroprotective effect of oligo proanthocyanosides (OPS) in complex treatment of POAG.
Materials and methods: Placebo controlled crossover study with randomization was performed with inclusion of 60 patients (113 eyes) with POAG of I–II stages with stable IOP level and without signs of macular dystrophy.
All patients were randomized in 2 groups. First one consisted of 40 patients (75 eyes), received Anthocyan Forte, second one – of 20 patients (38 eyes), received placebo. Examination included: autorefractometry, visometry, dark adaptometry, electroretinography, rheoophthalmography, laser confocal scanning tomography.
Results and conclusion: Anthocyan Forte has vasodilating, collagen stabilizing and antioxidant effects. It doesn’t affect condition of optic nerves, visual functions and refraction. There was increase of functional ability of optic analyzer on the level of I–II, II neurons without changes of morphometric parameters. This can be regarded as neuroprotective effect of OPS. Anthocyan Forte may be recommended as additional drug in complex treatment of glaucoma neuropathy.

Глаукома является одной из основных причин слепоты и инвалидности по зрению, несмотря на очевидные успехи в диагностике и лечении этого заболевания.
Профилактика слепоты от глаукомы, по многочисленным данным литературы, заключается в ее ранней диагностике, своевременно начатом лечении, динамическом наблюдении и курсов «поддерживающей терапии».
Основной метод лечения глаукомной оптической нейропатии – гипотензивная терапия. Адекватное снижение ВГД обеспечивает и нейропротекторный эффект. Однако нормализация давления зачастую оказывается малоэффективной без применения соответствующей нейропротекции. По мнению Марченко Л.Н. (2003 г.), нейропротекция осуществляется препаратами, обеспечивающими антиоксидантный, антиэксайтотоксический, блокирующий ионы кальция и нейротрофический эффект. При комплексном лечении глаукомы применяют нейропротекторы непрямого (или опосредованного) действия, повышающие перфузионное давление главным образом за счет снижения ВГД, прямого (или непосредственного) действия на нервные клетки, и препараты комбинированного действия. Такие лекарства широко известны. Это блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, флунаризин, бетаксолол); антагонисты NMDA–рецепторов (мемантин); анти­оксиданты (каталаза, супероксид дисмутаза, витамины С и Е, экстракты Ginkgo biloba); нейтротрофины, способствующие увеличению уровня нейроэндогенного фактора, вырабатываемого головным мозгом – BDNF (бримонидин, BDNF, цилиарный нейротрофин и др.) и цитомедины (ретиналамин и др.).
Многие исследователи сходятся в том, что в механизме гибели ганглиозных клеток (апоптоза) принимают участие как механические, так и сосудистые факторы. Меха­нические факторы обусловлены повышением внутриглазного давления, что приводит к блокаде аксоплазматического тока и прекращению поступления нейротрофических веществ. Сосудистые факторы приводят к снижению перфузионного давления, недостаточности ауторегуляции и вазоспазму. В результате возникает ишемия области головки зрительного нерва, что приводит к уменьшению количества АТФ, увеличению уровня глутамата, активации NMDA–рецепторов, увеличению поступления ионов кальция в клетки, фрагментации ДНК и, как следствие, к апоптозу клетки. Апоптоз клетки был открыт J. Kerr и соавт. в 1972 году. Слово апоптоз (от греч. «apoptosis», где «apos» – отделение, и «ptosis» – падение) в переводе с греческого означает «отделение лепестков от цветка», а в биологическом смысле – это распад клетки на отдельные составляющие. Говоря об апоптозе, цитологи выделяют в первую очередь чрезмерные (необратимые или малообратимые) повреждения хромосом (многочисленные разрывы ДНК, нарушения ее конформации, сшивки между цепями, неправильная сегрегация хромосом и т.д.). Кроме того, возможно, пусковым механизмом апо­птоза являются серьезные повреждения внутриклеточных мембран (и особенно митохондрий) в результате перекисного окисления липидов (Мушкамбаров Н.Н., Кузне­цов С.Л., 2003).
Цель работы. Определить, обладают ли нейропротекторным эффектом препараты на основе проантоцианидинов, известные как сильные антиоксиданты, в комплексном лечении первичной открытоугольной глаукомы.
Материалы и методы. Нами было проведено рандомизированное плацебо–контролируемое перекрестное исследование. Обследовано 60 человек (113 глаз) с первичной открытоугольной глаукомой I–II стадий со стабилизированным внутриглазным давлением, без каких–либо данных за наличие макулодистрофии.
У всех больных отсутствовала катаракта или она имелась в начальной стадии развития. В исследование включались только лица со средним размером дисков зрительных нервов (от 1,7 до 2,8 мм2? по данным лазерной конфокальной томографии). Обязательным являлось добровольное согласие пациента на участие в исследовании.
Не включались в исследование пациенты с нарушениями рефракции, препятствующими проведению ретинотомографии – аметропии высокой степени, астигматизм более 2,0 диоптрийных единиц, неправильный астигматизм, в том числе состояния после рефракционных операций на роговице, прогрессирующее помутнение оптических сред.
Всем пациентам проводились следующие обследования:
1) авторефрактометрия на рефкератометре To­mey– RC4000 (Япония);
2) визометрия по стандартной методике с использованием проектора знаков Topcon–ACP7 (Япония);
3) компъютерная периметрия на автоматитическом статическом периметре Периком (Россия), тест по 132 точ­кам и тест по Армали;
4) темновая адаптометрия на адаптометре АДМ (Россия), скрининговый тест после предварительной адаптации к освещенности в 4–5 лк в течение 20 мин.;
5) электрофизиологические исследования выполнялись на электроретинографе МБН (Россия): макулярная электроретинограмма, ритмическая электроретинограмма, вакуум–компрессионная проба с контролем зрительно вызванных корковых потенциалов (Морозова Н.В., Астахов Ю.С., 2005 г.);
6) реоофтальмография с расчетом реографического коэффициента по Янтчу (Jantch, 1958 г.) проводилась с помощью усилителя с реографической приставкой (Мицар РЕО, Россия) и специального электрода конструкции И.О. Чибирене (1971 г.). Использовались нормативы измерения сосудистого импеданса для данной установки, выработанные в нашем центре (Санкт–Пе­тербургский Диагностический центр № 7 (глазной) для детей и взрослого населения), которые составляют 1,5–3,5‰;
7) лазерная конфокальная сканирующая томография диска зрительного нерва фоновая и с вакуумной нагрузкой (Акопов Е.Л. и Астахов Ю.С., 2005 г.) при помощи гейдельбергского ретинального томографа HRT–II (Германия).
Использовался препарат Антоциан–форте компании Экомир, Россия. Препарат содержит комплекс антоцианов черники и черной смородины. Таблетки весом по 400 мг, стандартизированы по содержанию антоцианов (25,0 мг) и проантоцианидинов (30,0 мг). Компанией Экомир были специально изготовлены плацебо–лактозосодержащие таблетки того же цвета, вида и формы, в стандартной упаковке. Все исследования проводились до начала приема Антоциана–форте и по истечении трех месяцев от начала приема препарата.
Все пациенты были рандомизированно разделены на две группы. Первая группа – «клиника» составляла 40 человек (75 глаз), и вторая группа – «плацебо» составляла 20 человек (38 глаз).
В группе 2 по истечении трех месяцев приема плацебо не было выявлено значимых изменений морфометрических и функциональных характеристик органа зрения. После чего все пациенты данной группы были переведены в группу 1. Далее по истечении следующих трех месяцев приема препарата всем пациентам совмещенной группы были проведены запланированные обследования.
Выполнение ретинальной томографии в условиях дозированной вакуум–компрессионной нагрузки проводилось по методике, предложеной Акоповым Е.Л. (2005 г.). В исследуемый глаз закапывали по одной капле 2%–го флюоресцеина и местного анестетика и измеряли исходный уровень ВГД с помощью ручного тонометра Перкинса (Р0 по Гольдману). Затем включали вакуумный насос (рис. 1) и к исследуемому глазу подсоединяли чашечку–присоску с очень небольшим уровнем вакуума, позволяющим лишь фиксировать чашечку к глазному яблоку. После этого уровень вакуума регулировался таким образом, чтобы ВГД повысилось на 10 мм рт.ст. по отношению к исходному уровню, что контролировалось повторной аппланационной тонометрией (рис. 2). Далее проводилась повторная ретинальная томография исследуемого глаза, в условиях повышенного ВГД, с чашечкой–присоской на глазу.
После нанесения оператором контурной линии по краю исследуемого ДЗН прибор рассчитывал морфометрические параметры, что позволяло оценить разницу между параметрами экскавации ДЗН в обычных условиях и при повышении ВГД на 10 мм рт.ст. (рис. 3).
Вакуум–компрессионной проба с контролем ЗВКП на фоне искусственного повышения внутриглазного давления с использованием «очков» проводилась по методике Морозовой Н.В. После разъяснения задач исследования пациента размещали в экранированной камере в кресле с подголовником, одевали герметичные очки, используемые при проведении вакуум–периметрической пробы В.В. Вол­кова. Активный затылочный электрод из серебра накладывали на 1,5–2,0 см выше затылочного бугра по средней линии над областью проекции зрительной зоны коры (поле 17 по Бродману). Индифферентные электроды помещали на мочках ушей, заземляющий электрод – на затылочной части головы (рис. 4).
Исследования ЗВКП проводили на вспышку света или на реверсию шахматного паттерна по стандартной схеме.
Фиксировались исходные показатели амплитуды ЗВКП комплекса P–100 в (мкВ) и латентности в (мс) до нагрузки. Далее в подочковом пространстве создавалось отрицательное давление порядка 40–45 мм рт.ст. Данная нагрузка повышала офтальмотонус на 7–10 мм рт.ст. и вместе с тем не нарушала кровообращения внутри глаза (по данным В.В. Волкова и Л.Б. Сухининой, 1975). В процессе вакуум–компрессионной нагрузки через 5 мин после ее начала повторно фиксировались данные ЗВКП.
Результаты и их обсуждение
При проведении фоновой реоофтальмографии реографический коэффициент по Янтчу составил 0,858±0,09‰, через 3 и 6 месяцев от начала приема препарата отмечалось увеличение реографических коэффициентов по Янтчу до 1,276±0,11 и 1,795±0,12‰ соответственно (рис. 5).
Такие результаты соответствуют литературным данным о том, что антоцианозиды из различных ягод улучшают состояние соединительных тканей, обладают сосудорасширяющим и коллаген–стабилизирующим эффектом, уменьшают ломкость капилляров, обладают сильными антиоксидантными эффектами, что позволяет их использовать для профилактики развития и ослабления симптомов различных заболеваний сосудов.
При проведении лазерной конфокальной томографии до приема препарата величина максимальной экскавации дисков составляла 0,59±0,08 мм до компрессии и 0,568±0,069 мм на фоне дозированной вакуумной компрессии (рис. 6). После 3 месяцев приема препарата эти величины составляли 0,659±0,082 и 0,65±0,049 мм, и после 6 месяцев 0,657±0,058 и 0,65±0,718 мм соответственно. Отмечалась тенденция к снижению максимальной глубины экскавации диска на высоте вакуумной нагрузки из–за уменьшения прогиба решетчатой мембраны. Данный эффект, вероятнее всего, также может быть объяснен коллаген–стабилизирующим эффектом проантоцианидинов. Следует отметить, что с учетом погрешности метода достоверность изменений морфометрических параметров (динамика глубины экскавации дисков) сомнительна.
Остается не вполне объяснимым результат увеличения максимальной экскавации дисков между базовым исследованием и через 3 месяца от начала приема препарата. Остальные морфометрические параметры дисков зрительных нервов (оценивались средняя глубина и объем экскавации дисков, площадь и объем нейроретинального пояска) значимо не изменились.
По данным электрофизиологических исследований через 3 и 6 месяцев от начала приема препарата при проведении макулярной электроретинографии отмечалось достоверное увеличение амплитуды а–волны с 4,68±0,097 мкВ до 4,92±0,097 и 5,03±0,13 мкВ соответственно (рис. 7).
При проведении ритмической электроретинографии (стимул 30 Гц) также отмечалось достоверное увеличение амплитуды а–волны комплекса РЭРГ от 16,67±0,71мкВ до 18,39±0,52 и 19,67±0,71 мкВ соответственно (рис. 8). a–волна МЭРГ и амплитуда РЭРГ являются лабильным показателем, характеризующим пресинаптическую ак­тив­ность сетчатки. Увеличение амплитуды может быть связано с воздействием лекарственных препаратов на сетчатку и улучшением функциональной активности ее слоев.
При проведении вакуум–компрессионной пробы с контролем зрительных вызванных корковых потенциалов отмечались статистически значимые увеличения амплитуды комплекса р–100 от 17,22±0,39 мкВ до начала приема препарата до 18,5±0,52 и 19,89±0,58 мкВ через 3 и 6 месяцев от начала приема препарата. При этом латентность оставалась неизменной как до, так и на фоне вакуумной компрессии (рис. 9, 10).
На фоне компрессии латентность составляла 122,28±0,39 мс и значимо не изменилась.
Зрительные вызванные потенциалы коры (ЗВКП) представляют собой суммарный ответ больших популяций нейронов коры на приходящий к ним синхронный поток импульсов, возникающий под действием афферентного раздражителя (Шамшинова А.М., Волков В.В., 1998 г.). ЗВКП отражают электрическую активность III нейрона и частично макулярной области, что связано с ее большим представительством в шпорной борозде, чем в периферических отделах сетчатки – «кортикальный фактор магнификации», который может быть выражен линейно в миллиметрах коркового пространства, соответствующего 1° зрительного угла. Поэтому величина ЗВКП должна уменьшаться с увеличением скотом (Bodis–Wollner I. еt al., 1986). В данном исследовании оценивались пациенты со стабилизированным течением глаукомы. Очевидно, именно этим можно объяснить стабильность латентности комплекса р–100. Увеличение амплитуды также может быть объяснено воздействием лекарственных препаратов на сетчатку и улучшением функциональной активности ее слоев. Эти данные достоверно коррелируют со стабильностью и неизменяемостью результатов компъютерной периметрии.
Результаты остальных исследований, а именно авторефрактометрии, визометрии, темновой адаптометрии оказались стабильными, а их изменения статистически недостоверны.

Выводы
1. Клинические эффекты «Антоциана–форте» (Эко­мир, Россия) соответствуют представлениям об OPCs–со­держащих препаратах: было подтверждено ожидаемое сосудорасширяющее, коллаген–стабилизирующее и анти­оксидантное действие препарата.
2. Применение OPCs–содержащих препаратов не изменяет морфометрические параметры дисков зрительных нервов, не изменяет зрительные функции и рефракцию глаза.
3. Увеличение функциональной работоспособности зрительного анализатора на уровне I, II и III нейронов без изменения морфометрических параметров может быть расценено как нейропротекторное влияние OPCs–со­дер­жащих препаратов.
4. «Антоциан–форте» может использоваться в виде курсов поддерживающей терапии как дополнительное средство в комплексном лечении глаукомной нейрооптикопатии. Целесообразно проведение длительных (до 6 ме­сяцев) курсов OPCs– содержащих препаратов.
5. Продолжение клинических исследований по OPCs– содержащим препаратам позволит уточнить их действие при длительном и повторном применении. При оценке клинических эффектов OPCs–содержащих препаратов следует использовать объективные методы обследования и регистрации изменений со стороны органа зрения.