string(5) "19075"

Краеугольным камнем комплекса лечебных мероприятий у больных с острым венозным тромбозом служит антикоагулянтная терапия. Рациональное ее проведение может предупредить тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА), а безграмотное – обусловить рецидив тромбоза и развитие фатальной легочной эмболии либо массивного кровотечения. Таким образом, эффективность проводимой консервативной терапии зависит от того, как быстро и насколько стабильно будет прерван коагуляционный каскад. С этой целью чаще всего используют гепарины различной молекулярной массы.
Существующие сегодня на фармацевтическом рынке фракционированные (низкомолекулярные) гепарины различаются по молекулярной массе, отличаются биохимическими, фармакологическими параметрами и антитромботической активностью, что делает невозможной экстраполяцию результатов исследований одного препарата на другой [1,2].
Это побудило нас провести оценку эффективности и безопасности применения низкомолекуярного гепарина Фрагмин в сравнении с нефракционированным гепарином у больных с острым тромбозом в системе нижней полой вены.
Материал и методы
В работе проведен анализ результатов обследования и лечения 60 пациентов с острым тромбозом в системе нижней полой вены, длительностью заболевания от 1 до 21 суток (в среднем 8,3 суток). У 32 из них тромбоз осложнился развитием ТЭЛА без выраженных признаков сердечно-легочной недостаточности. В исследовании участвовали 39 (65%) женщин и 21 (35%) мужчина в возрасте от 22 до 80 лет (средний возраст составил 53,2±14,9 лет). Диагноз венозного тромбоза верифицирован ультразвуковым ангиосканированием (УЗАС). У 26 пациентов (43,3%) отмечено изолированное тромботическое поражение берцово-подколенного сегмента, у 22 (36,7%) он распространился на бедренный, а у 12 (20%) – на илиокавальный сегменты. Левосторонняя локализация тромбоза отмечена в 1,6 раза чаще правосторонней: у 35 (58,3%) и 22 (36,7%) больных соответственно, двусторонняя – у 3 пациентов (5%). Флотирующий характер верхушки тромба протяженностью не более 4 см обнаружен у 22 больных (36,7%). Всем пациентам проводили перфузионную сцинтиграфию легких до начала лечения прямыми антикоагулянтами, с целью выявления ТЭЛА, в том числе и бессимптомной, а также после их отмены для оценки эффективности данных препаратов в профилактике развития легочной эмболии.
Все пациенты были разделены на 2 группы, характеристика которых представлена в таблице 1. Первая группа состояла из 30 человек, которые получали низкомолекулярный гепарин «Фрагмин», в дозе 200 МЕ на 1 килограмм массы тела однократно в сутки подкожно не менее 5 суток. Во второй группе (30 пациентов) назначали нефракционированный гепарин три раза в сутки подкожно в начальной дозе 450 ЕД на 1 килограмм массы тела на протяжении 7-10 дней. Для контроля за проводимой терапией ежедневно определяли активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), добиваясь удлинения его в 1,5-2 раза от нормы между инъекциями.
У пациентов обеих групп использован режим раннего назначения непрямых антикоагулянтов. Антагонисты витамина К применяли с третьих суток гепаринотерапии в начальной дозе 5 мг в сутки. Терапию проводили под контролем международного нормализованного отношения (МНО). При достижении МНО>2 прямые антикоагулянты отменяли. Поддерживающую дозу подбирали, добиваясь показателей МНО в пределах от 2,0 до 3,0. Длительность приема непрямых антикоагулянтов составляла 6 месяцев. Какие-либо другие препараты, влияющие на коагуляционные свойства крови, агрегацию форменных элементов, не назначались.
Хирургические методы профилактики легочной эмболии у обследованных больных не использовали.
Результаты и их обсуждение
Сравнительный анализ эффективности и безопасности применения гепаринов различной молекулярной массы у больных с острым тромбозом в системе нижней полой вены проведен нами по следующим конечным критериям: стабилизация границ тромбоза, отсутствие легочной эмболии, геморрагических осложнений.
Перфузионная сцинтиграфия легких до начала антикоагулянтной терапии выявила тромбоэмболию ветвей легочных артерий у 20 пациентов (33,3%). Бессимптомное ее течение было отмечено у 75% из них. У 4 (20%) больных наблюдалась кратковременная, самостоятельно купировавшаяся одышка, и лишь у 1 (5%) она сохранялась к моменту госпитализации.
Контрольное радиоизотопное исследование легких, проведенное на 14 сутки лечения, не выявило новых эпизодов легочной эмболии ни в одной из групп.
Состояние тромбированных вен оценивали в динамике на 5 и 14 сутки лечения. Сохранение прежней распространенности тромботической окклюзии либо появление признаков реканализации в основных венозных магистралях, наблюдаемые в подавляющем большинстве случаев, позволили считать терапию эффективной. Нарастание уровня тромбоза отмечено у одного пациента во второй группе (3,3%).
Геморрагических осложнений, летальных исходов не было.
Как оценить полученные результаты и чем они обусловлены? Для этого следует обратиться к изучению проводимой антикоагулянтной терапии, поскольку эффективность консервативных мероприятий напрямую зависит от того, насколько она адекватна. Иными словами, как быстро и насколько полно удалось прервать коагуляционный каскад, что может быть определено по стандартным и дополнительным коагуляционным тестам. Таким образом, проспективная оценка изменений системы гемостаза позволяет влиять на результаты проводимой терапии, а ретроспективная – может быть использована для их обоснования.
Рутинным методом контроля адекватности терапии нефракционированным гепарином признано активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) [3,4]. К концу первых – началу вторых суток лечения должного уровня гипокоагуляции удалось достичь у 60% больных второй группы, получавших нефракционированный гепарин. Нами установлено, что раннее назначение в этой группе больных антагонистов витамина K привело к развитию выраженной и постоянной тенденции к нарастанию гипокоагуляции (рис. 1).
Как мы и ожидали, каких-либо существенных отклонений значений АЧТВ у пациентов первой группы (Фрагмин) выявлено не было. Его показатели оставались в пределах нормальных значений в течение всего этапа лечения. Поскольку определение стандартных коагуляционных тестов при применении низкомолекулярных гепаринов не отражает реально происходящих изменений системы гемостаза, в этой группе больных мы определяли активность Ха-фактора непосредственно перед очередной инъекцией. До начала терапии Фрагмином его активность у больных первой группы была в среднем 101,9±3,6% (норма 80-120%). На третьи сутки величина этого показателя достоверно снизилась в сравнении с исходными до 84,6±5,7% (р<0,05), но все же было несколько выше нижней границы нормы. На пятые она уменьшилась до 67,8±6,2%, что достоверно ниже как исходных, так и предшествующих значений (р<0,05). Таким образом, на фоне терапии Фрагмином нами выявлено закономерное снижение активности Ха-фактора. Дальнейшее падение его активности на пятые сутки связано с приемом антагонистов витамина К, поскольку коррекции дозы прямых антикоагулянтов в первой группе не проводилось ни в одном случае. Причина постепенного снижения активности Ха-фактора не совсем ясна. Возможно, это связано с однократным введением препарата.
Нарастание тромбоза отмечено у одного пациента из второй группы (3,3%). Анализ показал, что у него отсутствовали должные показатели АЧТВ, т.е. причиной прогрессирования тромбоза стала неадекватная гепаринизация. Подобных случаев у пациентов, которые получали Фрагмин, не выявлено. В аналогичном исследовании, проведенном Lindmarker с соавт. [5], частота рецидива тромбоза при использовании Фрагмина составила 5,0%, а у больных, получавших нефракционированный гепарин – 2,9%. Полученные нами результаты активности Ха-фактора перекликаются с таковыми в исследовании Partsch H. с соавт. [6], где оценивалась эффективность применения Фрагмина одно- и двукратно в сутки.
Активность тромботического процесса мы также оценивали, исследуя концентрацию растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме. При поступлении в стационар у 25 (41,6%) больных результат орто-фенантролинового теста на наличие растворимых фибрин-мономерных комплексов был положительным. У 17 из них концентрация РФМК в плазме значительно превышала норму, что свидетельствовало об активно продолжающемся тромбообразовании. На фоне проводимой антикоагулянтной терапии концентрация РФМК к пятым суткам лечения гепаринами достигла нормальных значений либо они вообще перестали определяться у 21 (84%) из 25 пациентов, а к седьмым – сохранялись лишь у двух больных. Во второй группе прогрессирование флеботромбоза сопровождалось сохранением повышенных значений РФМК в плазме больного, что еще раз свидетельствовало о том, что процесс тромбообразования из-за неадекватной гепаринизации не был прерван. Нами не установлено какой-либо зависимости между быстротой снижения уровня РФМК в плазме и молекулярной массой гепарина.
Из 22 больных с флотирующей проксимальной частью тромба при контрольном ультразвуковом ангиосканировании у 16 (26,6%) выявлена ее фиксация к венозной стенке, у 8 (13,3%) отмечено снижение уровня тромбоза, что может быть обусловлено лизисом тромботических масс (табл. 2). Сцинтиграфических признаков легочной эмболии либо ее рецидива у них не было. Полученные результаты позволили отказаться у этих больных от хирургической профилактики ТЭЛА, что свидетельствует об эффективности антикоагулянтной терапии в ее предупреждении. Начальная реканализация в основных венозных магистралях диагностирована к 14 суткам лечения у 8 (26,6%) больных первой и лишь у 2 (6,7%) – во второй. В исследовании проведенном Granqvist S. с соавт. (1996 г.), выявлено улучшение состояния венозного русла (по индексу Мардера) у 51% больных, получавших Фрагмин, и 61% пациентов, получавших нефракционированный гепарин. Вероятно более раннее восстановление проходимости тромбированных вен при применении низкомолекулярных гепаринов связано с активацией ими фибринолиза путем освобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена t-РА [7].
Случаев геморрагических осложнений не было. Частота больших кровотечений при использовании Фрагмина однократно, по данным Lindmarker с соавт., [5] достигает 0,9%. Его назначение каждые 12 часов, по-видимому, более безопасно, чем 1 раз в сутки. Так Partsch H. с соавт. [6] установили, что геморрагические осложнения при двукратном и однократном назначении развиваются соответственно в 1,5 и 5,2% случаев. Несмотря на отсутствие в нашем исследовании кровотечений необходимо признать, что вероятность их возникновения во второй группе была существенно выше, чем в первой, особенно на пятые сутки лечения, когда у 2/3 больных АЧТВ существенно превышало должные значения, требуя коррекции суточной дозы нефракционированного гепарина.
Заключение
Гепарины различной молекулярной массы служат сегодня в России препаратами выбора на начальном этапе лечения больных с острым тромбозом в системе нижней полой вены. Низкомолекулярный гепарин Фрагмин, как минимум, столь же эффективен и безопасен, как и нефракционированный гепарин. Он удобен в применении и не требует тщательного лабораторного контроля. В то же время необходимы дальнейшие исследования по изучению возможности его использования в режиме однократного суточного введения.

Литература
1. Hull R.D. Low-molecular-weight heparin in the treatment of venous thromboembolism. /Hull R.D., Pineo G.F.//. Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2000. - 26. - Suppl. 1. - p. 61-67.
2. Samama M.M. Comparative pharmacokinetics of LMWHs. /Samama M.M., Gerotziafas G.T.//. Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2000. - 26. - Suppl. 1. - p. 31-38.
3. Gould M.K. Low molecular weight heparins compared with unfractionated heparin for the treatment of acute deep vein thrombosis. A cost-effectiveness analysis. /Gould M.K., Dembitzer A.D., Sanders G.D., et al.//. Ann Intern Med. - 1999. - 130. - p. 789-799.
4. Hull R.D. Optimal therapeutic level of heparin therapy in patient with venous thrombosis. /Hull R.D., Rascob G.E., Rosenbloom D. et al.//. Arh Intern Med. - 1992. - 152. - p. 1589-1595.
5. Lindmarker P, Holmstrom M, Granqvist S, Johnsson H, Lockner D Comparison of once-day subcutaneous Fragmin with continious intravenosus unfractionated heparin in the treatment of deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1994; 72;186-190.
6. Partsch H, Kechavarz B, Mostbeck A, Kohn H, Lipp C Frequency of pulmonary embolism in patients who have iliofemoral deep vein thrombosis and are treated with once – twice – daily low-molecular-weight heparin. J.Vask Surg 1996;24; 774-82.
7. Макацария А.Д. В кн. Тромбофилические состояния в акушерской практике. /Макацария А.Д., Бицадзе В.О.//. М. - Руссо. - 2001. - с. 704.