Плазмозамещающие препараты на основе гидрооксиэтилкрахмалов и их клиническое применение

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 06.07.2006 стр. 1023
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Сельчук В.Ю., Никулин М.П., Чистяков С.С. Плазмозамещающие препараты на основе гидрооксиэтилкрахмалов и их клиническое применение // РМЖ. 2006. №14. С. 1023

Плазмозамещающие растворы представляют собой группу необходимых в повседневной практике врача препаратов, предназначенных для проведения инфузионной терапии при различных патологических состояниях.

Определение «плазмозаменители» указывает на то, что эти препараты могут эффективно восполнять функции крови:
1) поддержание необходимого уровня артериального давления, нарушенного в результате кровопотери различного происхождения;
2) восстановление осмотического и электролитного равновесия;
3) освобождение организма от токсинов;
4) транспорт необходимых нутриентов.
Высокий уровень инфицирования населения вирусами гепатитов, иммунодефицита человека (ВИЧ) диктует необходимость использования синтетических плазмозамещающих растворов, которые обладали бы следующими достоинствами:
• отсутствием необходимости определения группы крови и резус фактора
• возможностью многократного применения за счет низкого содержания аллергенов
• низким числом побочных осложнений
• исключали бы возможность передачи инфекционных осложнений
• высокой эффективностью
• простотой и удобством использования, а также были доступными по цене.
В связи с этим, начиная с 1962 года, начался поиск и синтез препаратов с вышеперечисленными достоинствами. Основными требованиями, кроме вышеперечисленных, были:
– быстрота возмещения потерь объема циркулирующей крови;
– восстановление гемодинамического равновесия;
– достаточный плато–эффект;
– улучшение реологии крови;
– улучшение газотранспортной функции;
– восстановление тканевого обмена и функционирования органов;
– быстрота гидролиза и отсутствие кумуляции;
– минимальное воздействие на иммунную систему.
В 1962 году Thompson, Britton и Walton начали исследовать в качестве синтетических, коллоидных плазмоэкспандеров растворы гидрооксиэтилированного крахмала (ГЭК), к которым относятся широко применяемые в хирургической и онкологической практике препараты Рефортан и Стабизол фармацевтической компании «Берлин Хеми» [3].
ГЭК является высокомолекулярным природным полисахаридом, получаемым из амилопектинового крахмала и состоящим из остатков глюкозы.
Сырьем для производства ГЭК служит крахмал, получаемый из клубней картофеля, различных сортов кукурузы, пшеницы и риса. Наиболее часто в качестве сырья используют амилопектин, содержащийся в крахмале картофеля (75–80%), а также в крахмале кукурузы восковой спелости (свыше 95%).
Наиболее часто глюкозные остатки в амилопектине связаны между собой линейными альфа–1,4–гликозидными связями, однако примерно 4–5% связей представлены разветвленными альфа–1,6–гликозидными связями. Именно эти связи способствуют образованию высокоразветвленной и квази–глобулярной структуры крахмала.
Необходимо отметить, что молекула крахмала подвергается быстрому гидролитическому расщеплению сывороточной амилазой, поэтому длительность пребывания нативной молекулы крахмала составляет около 10 минут.
Если нативную молекулу крахмала подвергнуть гидроксиэтилированию, то ферментативное расщепление будет происходить медленнее, а способность удерживать воду и повышать коллоидно–осмотическое давление резко возрастет. Гидроксиэтилирование сводится к тому, что под влиянием этиленоксида свободные гидроксильные группы безводных остатков глюкозы замещаются гидроксиэтиловыми группами.
Схема получения ГЭК включает частичный кислотный или реже ферментативный гидролиз нативной молекулы крахмала, имеющей молекулярную массу от 10 до 700 млн. Da, до заданных параметров размера молекулы. Далее в щелочной среде с помощью окиси этилена осуществляют включение гидроксиэтиловых групп в молекулу вещества с тем, чтобы получить молярное замещение. После проводят нейтрализацию, очистку, фракционирование для удаления нежелательных примесей и слишком мелких или слишком крупных молекул. Полученная субстанция используется для производства ГЭК 3, 6 и 10% с добавлением поваренной соли в физиологической концентрации для поддержания изотонии. Иногда при производстве полученную субстанцию не подвергают сушке, чтобы исключить повреждение чувствительных к нагреванию молекул крахмала, а доводят концентрацию до 6 или 10%.
Таким образом, препараты ГЭК – это смесь полимерных молекул с различной длиной цепи. Поэтому молекулярно–массовая характеристика препарата ГЭК определяется его средней молекулярной массой и особенностями молекулярно–массового распределения по фракциям его частиц.
Фракционирование позволяет изготовить растворы ГЭК, которые будут содержать преимущественно высоко–, средне– или низкомолекулярные субстанции, например:
– высокомолекулярный раствор ГЭК 450/0,7,
– среднемолекулярный раствор ГЭК 200/0,5,
– низкомолекулярный раствор ГЭК 130/0,42.
Однако действие препарата определяется не только молекулярной массой ГЭК, но и степенью замещения, т.е. если в цепи из 10 остатков глюкозы 5 остатков глюкозы содержат гидроксиэтиловые группы, то степень замещения составляет 0,5. Поэтому если раствор ГЭК имеет маркировку 200/0,5, это означает, что: 1) средняя молекулярная масса 200000 Da; 2) степень замещения 0,5.
После того, как было обследовано множество вариантов растворов ГЭК, были выделены три основные фармакологические группы:
1. «Hetastarch» – препараты с высокой молекулярной массой (450000–480000 Da и степенью замещения 0,6–0,8).
2. «Pentastarch» – препараты со средней молекулярной массой (около 200000 Д и степенью замещения 0,5).
3. «Tetrastarch» – препараты с низкой молекулярной массой 130000 Д и степенью замещения 0,42.
Фармакологические свойства указанных препаратов существенно различаются.
Следующим важным аспектом, определяющим характер действия препарата, является локализация замещения. Замещение происходит на атомах углерода С2, С6 и частично – С3. Наиболее часто замещение происходит в позиции С2. Доказано, что замещение в С2 в наибольшей степени тормозит гидролиз эндогенной альфа–1,4–амилазой. Замещение в позиции С6 менее эффективно. Поэтому растворы ГЭК дополнительно квалифицируются и по особенности замещения в позиции С2 и С6: больше 8 – высокое соотношение; меньше 8 – низкое соотношение.
Препараты ГЭК с высоким соотношением метаболизируются в организме быстрее, чем препараты с низким соотношением.
Таким образом, препараты ГЭК имеют следующую маркировку, которая обозначает их фармакологические свойства, например:
ГЭК 200/0,5/5, где
ГЭК – гидроксиэтилкрахмал
200000 – средняя молекулярная масса
0,5 – степень замещения
5 – соотношение замещений в позиции С2 и С6
Для проведения гемодилюционной терапии, направленной на улучшение микроциркуляции при инсультах головного мозга, при окклюзионных заболеваниях периферических артерий, при нарушении кровоснабжения органов зрения и слуха и др., лучше использовать препараты ГЭК «Pentastarch».
При сопоставлении с декстранами выявляются особенности и преимущества коллоидных растворов на основе ГЭК. Препараты ГЭК имеют низкую частоту побочных реакций. Низкий риск обусловлен структурным сходством молекул ГЭК с гликогеном. Показано, что растворы ГЭК значительно реже, чем декстраны, вызывают аллергические реакции. Также не установлено проявление реакции антиген–антитело, характерной для растворов декстрана. Известно, что риск побочных осложнений растворов ГЭК (200/0,5) – около – 0,0019%. Важно, что растворы ГЭК 200/0,5 в меньшей степени влияют на иммунные реакции.
По выраженности и длительности объемзамещающего эффекта препараты ГЭК можно распределить в следующем порядке:
По выраженности:
1. 6% ГЭК 200/0,5 – 100%
2. 6% Декстран 70 – 145%
3. 6% ГЭК 450/0,7 – 145%
4. 10% ГЭК 200/0,5 – 145%
5. 10% Декстран 40 – 170%
По длительности:
1. 6% Декстран 70 – 2–3 часа
2. 6 и 10% ГЭК 200/0,5 – 5–6 часов (Рефортан)
3. 6% ГЭК 450/0,7 – 6–8 часов (Стабизол)
Необходимо отметить, что растворы ГЭК (Рефортан, Стабизол) имеют и другие положительные свойства:
1. Предотвращение развития синдрома повышенной проницаемости капилляров.
2. Снижение количества циркулирующих адгезивных молекул.
3. Отсутствие влияния на экспрессию поверхностных антигенов иммунокомпетентных клеток.
4. Активация системы комплемента.
Предотвращение развития синдрома повышенной проницаемости капилляров (СППК). ГЭК (Рефортан, Стабизол и др.) оказывают положительные действие при синдроме повышенной проницаемости капилляров, развивающемся при сепсисе, тяжелых травмах, ожогах, РДСВ (рис. 1, 2).
Снижение количества циркулирующих адгезивных молекул. При ССВО происходит экспрессия дополнительных эндотелиальных адгезивных молекул, способных вызывать вторичные повреждения тканей. Адгезивные молекулы могут связываться с нейтрофилами, эндотелиоцитами или свободно циркулировать с кровью. Растворы ГЭК (Рефортан, Стабизол) снижают количество циркулирующих адгезивных молекул.
Отсутствие влияния на экспрессию поверхностных антигенов иммунокомпетентных клеток. Препараты ГЭК не оказывают заметного влияния на экспрессию поверхностных антигенов иммунокомпетентных клеток.
Активация системы комплемента. Активированная система комплемента (9 сывороточных белков, проявляющих ферментативную активность и выполняющих специфические защитные функции) связана с генерализованными воспалительными реакциями и вовлечена в патологические процессы, приводящие к послеоперационной полиорганной недостаточности.
Доказано, что декстраны значительно усиливают феномен активации системы комплемента. В результате активная система комплемента стимулирует секрецию гистамина тучными клетками, а также активирует лизис клеток организма и подавляет процессы свертывания крови и фагоцитоза. В дополнение, активированная система комплемента снижает артериальное давление, возникает тахикардия и сокращение гладкой мускулатуры бронхов.
Растворы ГЭК не вызывают дополнительной активации системы комплемента.
Кроме того, декстраны оказывают:
– прямой токсический эффект на тубулярные клетки;
– влияние на снижение перфузионного давления, в сочетании с высокой концентарцией их в плазме;
– воздействие на онкотическое давление внутри почечных капилляров при значительном снижении уровня клубочковой фильтрации;
– прямой токсический эффект на легочной эпителий.
Препараты ГЭК 200/0,5 – инфузионные коллоидные плазмозамещающие препараты для профилактики и лечения гиповолемии и шока, возникающих при хирургических вмешательствах, травмах, ожогах, сепсисе, терапевтической гемодилюции.
Терапевтическая эффективность препаратов ГЭК выражается в объемзамещающем действии, которая определяется способностью ГЭК связывать воду и удерживать ее в циркулирующей жидкости достаточно длительное время. Способность связывания воды для 1 грамма препарата ГЭК 200/0,5 составляет 12–14 мл. Это означает, что 100 г этого препарата (в 1 л 10% раствора) способно удержать в сосудистом русле дополнительно 1200–1400 мл воды, т.е. 120–140% от введенного объема. 60 г ГЭК (в 1 л 6% раствора) могут связать около 800–1000 мл воды, т.е. 80–100% введенного объема.
Составляющие основу ГЭК 200/0,5 субстанции расщепляются в сосудистом русле амилазой сыворотки и выводятся почками. Крупные молекулы могут накапливаться в клетках ретикуло–эндотелиальной системы. Токсическое поражение паренхиматозных органов отсутствует.
Внутривенное введение рассматриваемых растворов ГЭК 200/0,5 вызывает эффект гемодилюции, сопровождающийся снижением показателей гематокрита, снижением процентного содержания эритроцитов и снижением показателей агрегации эритроцитов. Одновременно уменьшается вязкость не только крови, но и плазмы. В результате улучшаются показатели реологии крови, восстанавливается микроциркуляция, уменьшается склонность к тромбообразованию, увеличивается сердечный выброс (рис. 3), повышается артериальное давление, центральное венозное давление и достоверно возрастают доставка и потребление кислорода тканями.
Таким образом, ГЭК 10% 200/0,5 рекомендуется для лечения гиповолемических состояний, при низком КОД (менее 20 мм рт.ст.), а также для возмещения объема циркулирующей жидкости и для гемодилюции; ГЭК 6% 200/0,5 – для возмещения объема циркулирующей жидкости при КОД ниже 26 мм рт.ст.
Фармакологическая и клиническая эффективность препаратов ГЭК 200/0,5 практически сопоставима по клинической эффективности с 5% раствором альбумина.
Применение препаратов ГЭК 200/0,5 обоснованно способствует снижению потребности в донорской крови, плазме и растворе альбумина, что позволяет уменьшить возможный риск инфицирования вирусами гепатита и ВИЧ.
Кроме того, доказано, что использование препаратов ГЭК 200/0,5 способствует снижению сроков лечения и расходов на инфузионную терапию.
Противопоказания при использовании растворов ГЭК 200/0,5:
• гипергидратация, гиперволемия
• декомпенсированная сердечная недостаточность
• поражение почек с олигоурией и анурией
• почечная недостаточность
• выраженные нарушения системы гемостаза
• выраженная тромбоцитопения
• недостаток фибириногена
• индивидуальная сенсибилизированность к крахмалу.
Побочные эффекты при использовании ГЭК 200/0,5:
1) переразведение крови с увеличением длительности кровотечения;
2) возникновение кожного зуда при длительном введении в высоких дозах;
3) в редких случаях анафилактические реакции;
4) накопление a–амилазы в сыворотке, без развития панкреатита.
Применение препаратов ГЭК у больных сахарным диабетом. В опытах in vitro, а также у двух групп с нормоволемией применение препаратов ГЭК не вызывало повышения уровня глюкозы. Выявлено, что использование ГЭК 200/0,5 при этой патологии, для гемодилюции эффективно при атеросклерозе периферических артерий и острой ишемии головного мозга. Гемодилюция у больных сахарным диабетом при применении ГЭК 200/0,5 улучшает следующие показатели: сердечный выброс, давление перфузии, снижает гематокритное число, вязкость плазмы, агрегацию тромбоцитов. В результате улучшается перфузия ишемических органов и тканей, возрастает доставка к ним кислорода и питательных веществ, что способствует улучшению функционального статуса.
Использование ГЭК при панкреонекрозе. Учитывая изменение активности сывороточной амилазы у больных с панкреонекрозом, введение ГЭК 200/0,5 должно быть ограниченным, а использование «Hetastarch» нецелесообразным.
ГЭК в инфузионной терапии черепно–мозговой травмы. Применение ГЭК позволяет стабилизировать объем циркулирующей крови, увеличить давление церебральной перфузии и провести профилактику вторичных ишемических поражений, однако наиболее оправдано применение ГЭК 200/0,5 у этой категории больных, на этапе оказания первой медицинской помощи.
Применение ГЭК в сердечно–сосудистой хирургии. Наиболее часто при хирургических вмешательствах на сердце ГЭК 200/0,5 применяют как до начала экстракорпорального кровообращения, так в процессе и после эсктракорпорального кровообращения.
Применение ГЭК при плазмозамещающей терапии в неотложной медицине. Проведение инфузионной терапии на догоспитальном этапе имеет ряд важных особенностей, которые необходимо учитывать при выборе плазмозаменителя:
1 – быстрое наступление волемического эффекта;
2 – продолжительность действия в течение 3–4 часов;
3 – возможность безопасного введения больших количеств раствора на фоне продолжающегося кровотечения;
4 – отсутствие неблагоприятного воздействия на функцию паренхиматозных органов;
5 – отсутствие необходимости определения группы–крови и резус фактора;
6 – пластиковая упаковка;
7 – невысокая цена.
Активное внедрение в практику современных плазмозаменителей является обязательным условием для качественного и рационального подхода к проведению инфузионно–трансфузионной терапии на догоспитальном этапе.
В связи с этим необходимо отметить, что применение декстранов для коррекции гиповолемии на догоспитальном этапе должно быть резко снижено вследствие их побочных эффектов.
Поэтому на сегодняшний день наиболее часто для коррекции гиповолемии на догоспитальном этапе применяют искусственные коллоиды, например, ГЭК 200/0.5. Применение коллоидов (например, ГЭК 200/0,5) в комплексной терапии острой кровопотери (по Reisigl, 1994) представлено в таблице 1.
Выводы
1. Препараты на основе гидрооксиэтилкрахмалов, природные по своей структуре, являются высокоэффективными плазмозамещающими растворами.
2. Различные молекулярная масса и пространственная форма молекулы (изомеризация) ГЭК влияют на клинические проявления плазмозаменителей и диктуют необходимость избирательного применения.
3. Препарат ГЭК 200/0,5 наиболее выгодно сочетает в себе преимущества плазмозаменителя с минимальными побочными эффектами и возможностью безопасного применения при неотложных состояниях в работе практического врача.

Литература
1. Барышев Б.А. «Современные кровезаменители», методические рекомендации // Сп.б., 2006 год.
2. Жданов Г.Г. «Основы инфузионной терапии и гемотрансфузии», монография // Москва 2002 год.
3. Молчанов И.В. «Растворы ГЭК современные и эффективные плазмозамещающие средства инфузионной терапии», монография // Москва 1998 год.
4. Lacy J.H. et al., «Use of plasma volume expanders in myocardial revascularisation», Drugs, v. 44. p–720–727, 1992
5. Treib J. et al., «Coagulation disorders caused by hydroxuethyl starch», J.Thromb.Haemost., v. 78, p. 974–983, 1997

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak