Пневмония как осложнение гриппа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 17.01.2006 стр. 90
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Александрова М.А., Яковлев С.В. Пневмония как осложнение гриппа // РМЖ. 2006. №2. С. 90

Грипп – острое респираторное вирусное заболевание, вызываемое вирусами гриппа А и В, является наиболее массовой инфекцией человечества и характеризуется поражением верхних и/или нижних дыхательных путей. Основными симптомами гриппа являются: высокая температура, боли в мышцах и суставах, сухой (в ряде случаев – влажный) кашель, насморк, боль в горле, слабость.

Наибольшее эпидемическое значение имеют вирусы гриппа А и В, вызывающие ежегодные эпидемии, экономический ущерб от которых исчисляется миллиардами долларов. Непредсказуемость эпидемий обусловлена антигенной изменчивостью вирусов гриппа А, приводящей к частичному или полному изменению групповых и штаммовых детерминант – гемагглютинина и нейраминидазы [1].
Между тем в последнее десятилетие сложилась уникальная ситуация, суть которой заключается, с одной стороны, в многолетнем присутствии в человеческой популяции вируса гриппа А (H3N2), играющего доминирующую роль в эпидемическом процессе при одновременной циркуляции вирусов А (H1N1) и В, с другой стороны – в отсутствии новых пандемических вирусов [2].
Грипп и ОРВИ занимают первое место по частоте и количеству случаев в мире и составляют 95% всех инфекционных заболеваний. Ежегодно в мире заболевает до 500 млн. человек, 2 млн. из которых умирают. В России ежегодно регистрируют от 27,3 до 41,2 млн. заболевших гриппом и другими ОРВИ.
В 1997 г. в РФ зарегистрировано 7,6 млн. случаев гриппа. Грипп в структуре инфекционных и паразитарных болезней составил 19,7%. Если считать, что в течение года грипп переносят в среднем 1–2 раза, то каждый шестой–седьмой россиянин бывает вовлечен в эпидемический процесс. Цифры эти, однако, сильно преуменьшены из–за неполной регистрации гриппа и ОРВИ.
В 2000 году в России грипп поразил 8% населения. 38 человек умерли. В Москве погибло 14 человек, из них 4 ребенка.
Более точные методы выявления гриппозных заболеваний с помощью выборочных медицинских обходов и опросов постоянных групп населения показали, что, по опыту США, в среднем на одного человека приходится около 3 случаев заболеваний гриппом или ОРЗ.
Смертность при гриппе
Грипп вызывает высокую смертность, особенно вирусы типа А (H3N2) и А (H1N1). У людей старше 60 лет общий показатель смертельных исходов достигал 75,9 на 100 тыс. случаев, что значительно выше, чем показатель среди детей – 2,7 на 100 тыс. человек. В течение эпидемического года смертность растет. Например, в 1989–90 гг. в Великобритании умерло 26 тыс. человек, а в США – 55 тыс. Как показали отчеты, в США за период 1972–1981 гг. в среднем в каждый эпидемический год от осложнений, связанных с гриппом, умирали 20 тыс. человек а иногда эта цифра превышала 50 тыс. (табл. 1).
Показатели смертности от гриппа в мире составляют 0,01–0,2%, а средние ежегодные потери достигают в масштабах разных стран десятков тысяч человек, включающих в основном детей первых лет жизни (до 2–х лет) и пожилых людей (старше 65 лет). Смертность среди лиц 5–19 лет составляет 0,9 на 100 тыс. человек, среди лиц старше 65 лет – 103,5 на 100 тыс. человек.
Наибольшие жертвы грипп собирает среди пожилых групп населения, страдающих хроническими заболеваниями сердечно–сосудистой системы и легких, сахарным диабетом, заболеваниями почек, гемоглобинопатиями (лица «высокого риска»).
Наибольшее количество смертных случаев от гриппа связано не непосредственно с этим заболеванием, а с осложнениями после гриппозной инфекции. Чаще всего это осложнения, касающиеся заболеваний легких и сердца (в частности, пневмония). Всего в общей структуре смертности смерть от гриппа и его осложнений составляет 40%.
Потери от пандемий гриппа значительно уступают в настоящее время масштабам прошлых десятилетий. Пандемия гриппа 1918–1920 годов (печально известная «испанка») унесла, по самым скромным подсчетам, более 20 млн. жизней, т.е. в 2 раза больше, чем первая мировая война, а по данным 1998 года эти потери оцениваются в 40–50 млн. человек.
Исследование, проводимое в течение 22 лет в Нидерландах, показало, что от гриппа умирают только 5% людей до 60 лет, 12%, 29% и 54% соответственно среди 60–69–летних, 70–79–летних и в группе 80–летних, т.е. это выше в 3–6 раз, чем средний показатель летальных исходов при гриппе.
Зависимость смертельных исходов
от состояния здоровья пациентов
По сообщениям о смертельных случаях в результате осложнений после гриппа можно сделать вывод, что 50% из них – это пациенты с заболеваниями сердечно–сосудистой системы и 25% – пациенты с заболеваниями легких.
Исследование, проведенное в Великобритании среди людей старше 65 лет, проживающих в домах престарелых, показало, что в период эпидемии 1989–90 гг., смертность была в 8 раз выше среди лиц с сопутствующими заболеваниями (иногда с тремя и более). Смертность у больных с сердечными и легочными заболеваниями в 27 и 31 раз выше соответственно у проживающих в домах престарелых, чем у других пожилых людей.
Эпидемиология
Источник инфекции – больной человек, в том числе и с атипичными формами без выраженной лихорадки и интоксикации. Заражение происходит воздушно–капельным путем. Грипп протекает в виде эпидемий (от небольших вспышек до пандемий). Ведущую роль в эпидемическом процессе играет антигенная изменчивость вируса, особенно вируса А. К новому антигенному варианту возбудителя у населения отсутствует иммунитет, что является причиной быстрого распространения инфекции. В межэпидемический период вирус сохраняется в организме человека, определяя спорадическую заболеваемость, а также в организме животных и птиц.
Активация вирусом всей системы протеолиза и повреждение клеток эндотелия капилляров приводит к повышенной проницаемости сосудов, проявляется повышением проницаемости сосудов, ломкостью их стенок, нарушением микроциркуляции. Эти изменения обусловливают появление у больных кровотечений, кровоизлияний в жизненно важные органы (головной мозг). Вирус, попадая в кровь, также вызывает угнетение кроветворения и иммунной системы. Развивается вторичный иммунодефицит, в результате которого развиваются различные бактериальные осложнения.
Вирус гриппа, размножаясь в респираторном тракте, вызывает метаплазию реснитчатого эпителия, физиологической функцией которого является очищение дыхательных путей от пыли, бактерий и т.д. Если мерцательный эпителий разрушается, он уже не может в полной мере выполнять свои защитные функции, и бактерии с большей легкостью проникают в легкие. Таким образом, появляется опасность развития бактериальной суперинфекции.
К редким осложнениям гриппа относятся: синдром Рейе, который встречается практически исключительно у детей (в основном после заболевания гриппом В) после употребления салицилатов (в том числе ацетилсалициловой кислоты) и проявляется сильной рвотой, которая может привести к коме в связи с отеком мозга. Осложнения со стороны сердечно–сосудистой системы чаще встречаются у лиц пожилого возраста. Может развиться миокардит и перикардит (воспалительное заболевание мышц сердца, которое может привести к сердечной недостаточности). После гриппа типа В могут развиться мышечные осложнения, выражающиеся в миозите и других мышечных заболеваниях. Такие осложнения чаще бывают у детей и выражаются в мышечных болях в течение нескольких дней. Также происходит повышение миоглобина в моче (миоглобинурия), что может вызвать острое нарушение функции почек. В отдельных случаях возможны миелитические симптомы и явления полирадикулонейропатии [2]. Диапазон клинических проявлений со стороны нервной системы при гриппе достаточно широк: от легких функциональных расстройств до серозных менингитов и тяжелых менингоэнцефалитов. Даже при легких и неосложненных формах наблюдаются вегетативно–сосудистые нарушения и симптомы внутричерепной гипертензии [3].
Однако основным осложнением гриппа является пневмония, которая чаще всего встречается у пациентов группы риска.
Частота пневмоний колеблется от 15% при гриппе А (H1N1) до 26–30% при гриппе А (H3N2) и В [3].
Пневмония подразделяется на «первичную» вирусную пневмонию, вторичную бактериальную пневмонию и на сочетание обеих.
В первом случае вирус гриппа поражает легкие, вызывая тяжелую пневмонию. Подозрение на пневмонию должно возникать, когда существующие симптомы нарастают вместо того, чтобы исчезать. Может наблюдаться высокая температура, диспноэ, цианоз [4].
Первичная вирусная пневмония – это редкое осложнение, характеризующееся высокой смертностью. Она возникает в случае, если грипп вызван вирусом высочайшей вирулентности. При этом развиваются «молниеносные» смертельные геморрагические пневмонии, продолжающиеся не более 3–4 дней. Истинная первичная гриппозная пневмония может наблюдаться прежде всего у больных, страдающих хроническими заболеваниями сердца и легких, которые сопровождаются застойными явлениями в легких.
Вторичная бактериальная пневмония – одно из наиболее частых осложнений гриппа, при котором смертность составляет около 25% из всех грипп–ассоциированных смертей [5].
Вирус гриппа воздействует на реснитчатый эпителий, приводя к уменьшению размера клеток и потере ресничек [6]. На модели мышей выявлен синергизм между вирусом гриппа и S. рneumoniae, уровень активности нейроминидазы коррелировал с увеличением адгезии и инвазии S. рneumoniae [7]. Это может быть предрасполагающим фактором для бактериальной инфекции легких (вторичная бактериальная пневмония) и увеличения смертности.
Этиология
Наиболее частые возбудители – Streptococcus pneumoniae [8]. Staphylococcus aureus, необычный возбудитель для внебольничной пневмонии – второй по частоте встречаемости микроорганизм; Haemophilus influenzae также может осложнять грипп [7,8]. Когда уровень выявления этих патогенов сравнили в год эпидемии гриппа с годом, когда ее не было, значимо увеличился только уровень золотистого стафилоккока (19 против 6%) [7].
Клиника
В связи с тем, что основными возбудителями пневмонии при гриппе являются пневмококки и стафилококки, следует провести сравнительный анализ особенностей их течения.
На кафедре госпитальной терапии № 2 ММА имени И.М. Сеченова было проведено исследование по сравнению стафилококковой и пневмококковой пневмоний. Из 170 случаев внебольничной пневмонии у 27 больных бактериологическое исследование мокроты не проводили.
S. aureus выделен у 13 (9,2%) больных, S. pneumoniae – у 35 (25%) больных; в 6 (4,2%) случаях выделены грамотрицательные микроорганизмы. Возбудитель из мокроты не выделен у 88 больных (62%) (рис. 1). Анализ чувствительности S. aureus показал, что 92,3% штаммов были чувствительны к оксациллину, т.е. были метициллин–чуствительными.
Сравнительный анализ течения внебольничной стафилококковой пневмонии и внебольничной пневмонии пневмококковой этиологии включал большое количество признаков (наиболее значимые из них приведены в таблице 2).
Стафилококковая инфекция достоверно (р=0,012) чаще встречалась у лиц старших возрастных групп (средний возраст больных составил 59±7,6 лет при стафилококковой инфекции и 46±5,5 лет при пневмококковой). Пневмония, обусловленная стафилококкоками, более часто, чем пневмококковая, характеризовалась тяжелым течением, которое наблюдалось в 46 и 14,3% случаев соответственно (p=0,047). Почти вдвое чаще у больных стафилококковой пневмонией отмечены различные фоновые заболевания (76,9 и 47% соответственно). Анализ фоновой патологии показал, что наиболее часто внебольничная пневмония стафилококковой этиологии была ассоциирована с острой респираторной вирусной инфекцией (31%), хронической алкогольной интоксикацией (31%) и травмой грудной клетки (23%). Реже у больных стафилококковой пневмонией наблюдался сахарный диабет (15,4%), хроническая сердечная недостаточность (15,4%), эпилепсия (7,7%). Среди названных состояний достоверные различия в частоте встречаемости в сравнении с пневмококковыми пневмониями наблюдались только в случае острой респираторной вирусной инфекции (р=0,038). Сахарный диабет и хроническую сердечную недостаточность более часто обнаруживали при внебольничной стафилококковой пневмонии, чем при пневмонии пневмококковой этиологии (табл. 2).
Клиническая симптоматика внебольничной стафилококковой пневмонии не имела достоверно значимых отличий от пневмококковой пневмонии. Продуктивный кашель с выделением гнойной мокроты отмечали в 75% случаев стафилококковой и 48,4% пневмококковой инфекции (p=0,2), боль в грудной клетке при дыхании – в 63,6 и 67,6% случаев соответственно (p=1,0), кровохаркание – в 25 и 14,7% случаев соответственно (p=0,4). Среди данных объективного обследования были выявлены достоверные различия по ряду показателей. Так, доля пациентов с выраженной дыхательной недостаточностью (частота дыхания более 30 в 1 мин.) при стафилококковой пневмонии составила 15,4%, в то время как при пневмококковой пневмонии таких больных не отмечено (p=0,03); артериальную гипотонию (АД менее 100/60 мм рт.ст.) наблюдали в 38,5 и 5,7% случаев соответственно (р=0,01), выраженную тахикардию (ЧСС свыше 110 в 1 мин.) – у 31 и 5,7% больных (р=0,038).
Рентгенологические данные при стафилококковых и пневмококковых внебольничных пневмониях характеризовались сходными изменениями (наличие инфильтрации, ее протяженность, локализация). Однако билатеральное поражение достоверно чаще наблюдали при стафилококковой пневмонии (38,5 и 5,7% соответственно, р=0,01).
Лейкоцитоз являлся частым лабораторным признаком как при стафилококковой, так и при пневмококковой пневмонии, без достоверного уровня различий (0,9). Между тем гипохромная анемия оказалась характерной особенностью стафилококковой пневмонии (75%) в отличие от пневмококковой (38,7%).
Осложнения при внебольничной стафилококковой пневмонии встречались в 61,5% случаев и в 34,3% – при пневмококковой, однако различия оказались недостоверными (р=0,1). Течение стафилококковой пневмонии чаще осложняли: артериальная гипотония (38,5%), эксудативный плеврит (31%), бактериемия (23%), реже – сепсис (15,4%), азотемия (15,4%), абсцесс легкого (7,7%) и менингит (7,7%). Сравнительная характеристика некоторых осложнений внебольничных пневмоний стафилококковой и пневмококковой этиологии представлена на рисунке 1.
Средняя длительность антибактериальной терапии в стационаре в случае стафилококковой пневмонии составила 15,7±4,6 сут., пневмококковой – 12,0±3,0 сут. Анализ режимов антибактериальной терапии внебольничных стафилококковых пневмоний показал различную клиническую эффективность антимикробных препаратов. Так, при выделении штаммов S. aureus, чувствительных к метициллину (MSSA), эффект во всех случаях был достигнут при назначении оксациллина, цефалоспоринов I и III поколения (цефазолин, цефотаксим, цефтриаксон), линкомицина, эритромицина. Ни в одном случае назначения ампициллина, гентамицина или ципрофлоксацина положительного клинического эффекта не наблюдали [12].
Антибиотикорезистентность
В настоящее время появились данные, позволяющие отнести Россию к группе стран c благоприятной эпидемиологической обстановкой. По данным российского многоцетрового исследования ПеГАС–I, частота выделения пенициллинрезистентных пневмококков (Pen–R–пневмококки) в стране в среднем составляет 9%. Из них только 2% имеют минимальную подавляющую концентрацию (МПК) [14]. Однако ситуация в регионах не столь однозначна. Свидетельством этому служат результаты трехлетнего мониторинга в Москве (табл. 3) и данные, полученные у военнослужащих на Дальнем Востоке (Pen–R 23%: R – 16%, I – 84%) [14,15]. (R – резистентый, I – умеренно резистентный).
Распространение устойчивых к пенициллину, макролидам и другим, реже применяемым при лечении респираторной инфекции препаратам, микроорганизмов поставило вопрос о целесообразности широкого применения этих препаратов. Результаты клинических и эпидемиологических исследований позволили сделать вывод, что влияние устойчивости к пенициллину на эффективность антибиотика не следует рассматривать однозначно. К настоящему времени накопилось достаточно данных, подтверждающих эффективность терапии высокими дозами Амосина® (амоксициллина) или пенициллина внебольничной пневмонии (ВП), вызванной пневмококком с МПК к пенициллину 2 мг/л и более.
R. Pallares и соавт. было выполнено ретроспективное исследование, позволившее с большей определенностью взглянуть на проблему лечения ВП, вызванных Pen–R–пневмококками [16]. В результате этого исследования появился вывод, что при наличии положительной динамики после начала пенициллинотерапии и несмотря на выделение пневмококков с МПК<2 мг/л терапию можно продолжать. Доказательств преимущества цефалоспоринов перед пенициллином, назначаемым в дозе 150 тыс. – 200 тыс. ЕД на 1 кг массы тела в сутки, при инфекции, вызванной S. pneumoniae с МПК<2 мг/л, не существует [16–19]. Более того, имеются сообщения об эффективности, например, 10–дневного стандартного курса Амосина® (амоксициллина) при лечении S. pneumoniae (МПК 4 мг/л) пневмонии [20].
Диагностика
Всегда нужно учитывать то, что пневмония в любое время может осложнить течение гриппа.
В первые дни уловить начало пневмонии трудно, так как в этот период в клинической картине доминируют симптомы тяжелого гриппа: сильная головная боль, разбитость, многократная рвота, носовые и иные кровотечения, мучительный кашель, боль за грудиной, осиплость голоса и др. Физикальные проявления пневмонии скудны, но о ее присоединении могут говорить одышка, цианоз, тахикардия, ознобы, гнойная мокрота с примесью крови, боль в боку при дыхании и кашле. В более поздние сроки (после третьего дня болезни) о возникновении этого осложнения свидетельствуют быстрое ухудшение общего состояния на фоне стихания проявлений гриппозной инфекции, новая лихорадочная волна (реже парадоксальное снижение температуры тела, не соответствующее тяжелому состоянию больных), усиление кашля, появление крови в мокроте, плевральные боли, одышка, цианоз и др. Продолжительность лихорадки при гриппе более 5 суток может свидетельствовать о наличии осложнений [4].
Для выявления пневмонии необходимо проведение физикального обследования с выявлением респираторных симптомов (кашель, одышка, боли в груди, крепитация, притупление перкуторного звука), симптомов интоксикации (лихорадка, ознобы, головная боль, общемозговая симптоматика), изменений в лабораторных показателях (нейтрофильный лейкоцитоз или лейкопения, анемия).
Важным диагностическим исследованием является рентгенография органов грудной клетки. Диагностика пневмонии практически всегда предполагает обнаружение очагово–инфильтративных изменений в легких в сочетании с соответствующей симптоматикой инфекции нижних дыхательных путей. Ценность рентгенографии органов грудной клетки состоит не только в самом факте визуализации инфильтрации легочной ткани, т.е. в верификации диагноза пневмонии (как правило, при наличии соответствующих клинических признаков), оценке динамики патологического процесса и полноты выздоровления. Изменения на рентгенограмме (распространенность инфильтрации, наличие или отсутствие плеврального выпота, полости деструкции), как правило, соответствуют степени тяжести заболевания и могут служить «помощником» в выборе антибактериальной терапии [21].
После того как установлен клинико–рентгенологический (или при недоступности рентгенологического исследования органов грудной клетки – только клинический) диагноз пневмонии, следует сосредоточить усилия на этиологической диагностике заболевания. Для установления этиологии заболевания целесообразно проведение бактериоскопического (окрашенный по Граму мазок) и бактериологического исследования мокроты. Такое исследование является обязательным в стационаре и не обязательным в поликлинике. Однако никакое диагностическое исследование не должно быть причиной задержки с введением первой дозы антибиотика.
К сожалению, существуют объективные и субъективные ограничения бактериологических методов исследования, поэтому в 25–60% случаев этиологию пневмонии установить не удается.
Лечение
Учитывая то, что основную этиологическую роль в развитии постгриппозной пневмонии играют пневмококки и стафилококки, которые обладают чувствительностью к группе пенициллинов, для лечения нетяжелой пневмонии у пациентов до 60 лет без сопутствующих заболеваний предпочтение отдается Амосину® (амоксициллину) или макролидам внутрь. У пациентов старше 60 лет и/или с сопутствующими заболеваниями рекомендуется использовать препараты амоксициллина/клавуланата или цефуроксима аксетила внутрь.
У госпитализированных пациентов с нетяжелой пневмонией предпочтение отдается парэнтеральному введению антибактериальных препаратов – это группа аминопенициллинов, цефалоспоринов II и III поколений. У госпитализированного пациента с пневмонией тяжелого течения целесообразно назначение комбинированной терапии, состоящей из b–лактама и нового макролида, или монотерапии респираторными фторхинолонами, по рекомендациям IDSA от 2003 г.
Пневмония является частым и опасным осложнением гриппа, особенно среди пациентов групп высокого риска, в связи с чем необходимо более тщательное наблюдение и контроль за назначением антимикробных препаратов, чтобы свести к минимуму риск неадекватной стартовой эмпирической антибиотикотерапии.

Литература
1. Webster R.Y., Bean W.J., Yorman O. et al. Evolution and Ecology of influenza A viruses. Microbiol. Reviews, 1992: 152–79.
2. Лещинская Е.В., Мартыненко И.Н. Острые вирусные энцефалиты у детей. Медицина, 1990.
3. Ващенко М.А., Тринус Е.К. Поражение нервной системы при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях. Киев, Здоровье, 1977.
4. Колобухина Л.В. Клиника и лечение гриппа. РМЖ 9, (16–17), 2001.
5. Медицинская микробиология (под ред. В.И. Покровского и О.К. Поздеева). М.: Гэотар Медицина, 1999.
6. Martin, CM, Kunin, CM, Gottlieb, LS, et al. Asian influenza A in Boston, 1957–1958. Arch Intern Med 1959; 103:516.
7. Simonsen, L. The global impact of influenza on morbidity and mortality. Vaccine 1999; 17 Suppl 1:S3.
8. Treanor, JJ. Influenza virus. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed. Mandell, GL, Bennett, JE, Dolin, R, (Eds), Churchill Livingstone, Philadelphia, PA 2005, p.2060.
9. Peltola, VT, Murti, KG, McCullers, JA. Influenza virus neuraminidase contributes to secondary bacterial pneumonia. J Infect Dis 2005; 192:249.
10. Schwarzmann, SW, Adler, JL, Sullivan, RJ Jr, Marine, WM. Bacterial pneumonia during the Hong Kong influenza epidemic of 1968–1969. Arch Intern Med 1971; 127:1037.
11. Bisno, AL, Griffin, JP, Van Epps, KA, et al. Pneumonia and Hong Kong influenza: a prospective study of the 1968–1969 epidemic. Am J Med Sci 1971; 261:251.
12. Дворецкий Л.И., Яковлев С.В., Каминский В.В. Внебольничные пневмококковые пневмонии. Инфекции и антимикробная терапия. 3(5), 2001.
13. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2002; 4 (3): 267–77.
14. Grudinina SV, Sidorenko SV, Rezvan SP et al. In: 43rd ICAAC Abstracts, American Society for Microbiology. 2003, Sept 14–17; p. 132.
15. Martynova AV, Turcutyuicov VB, Strizhak IV, Andryukov BG. Abstracts and posters of ISAAR International Conference. Seul, Corea; 2003 July 16–18. Poster ST 01.
16. Pallares R, Liares J, Vadillo M et al. N Engl J Med 1995; 333: 474–80.
17. Pallares R, Capdevila O, Linares J et al. Am J Med 2002; 113 (2): 120–6.
18. Pallares R, Viladrich PF, Linares J et al. Microb Drug Resist 1998; 4 (4): 339–47
19. Gress TW, Yingling KW, Stanek RJ et al. Infect Dis Clin Pract 1996; 5: 435–9.
20. Tan TQ, Mason EO, Barson WJ et al. Pediatrics 1998; 102 (6): 1369–76.
21. Синопальников А.И. Диагностика и лечение внебольничной пневмонии. Consilium medicum, 06(4), 2004.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak