Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №3 от 03.08.1996 стр. 12
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В // РМЖ. 1996. №3. С. 12

После знакомства с лекцией Вы узнаете:

После знакомства с лекцией Вы узнаете:

  • о специфических маркерах вирусов гепатита;
  • о патогенезе поражения печени при HBV-инфекции и роли эндогенного интерферона в этом процессе, а также о вирусах-мутантах;
  • о возможности одновременного инфицирования двумя и тремя вирусами гепатита;
  • о многосистемности поражения при HBV-и HCV-инфекции:
  • о принципах противовирусной терапии хронических вирусных заболеваний печени и причинах ее неэффективности.

 

Исследования последнего десятилетия с использованием иммунологических методов и методов молекулярной биологии (молекулярной гибридизации, полимеразной цепной реакции - ПЦР) значительно расширили представления о патологии, обусловленной вирусами гепатита. Этому в значительной мере способствовали идентификация вируса гепатита С (HCV) методом рекомбинантной ДНК (в 1989 г.) и разработка методики серологической диагностики этой инфекции. В 1995 г. группой исследователей лаборатории Abbott (Чикаго, США) на основании результатов изучения агента GB молекулярно-биологическим был клонирован и охарактеризован вирус гепатита G (относящийся к флавивирусам и сходный по характеристике с HCV) и также разработан метод серологической диагностики этой инфекции.
    В настоящее время известны следующие вирусы гепатита: A (HAV), В (HBV), С (HCV), D (HDV), Е (HEV), F (HFV) и G (HGV). Хронизация инфекции доказана для HBV, HCV, HDV (который существует в организме только при наличии HBV) и HGV. Для этих вирусов характерны одинаковые пути распространения (в том числе через кровь и ее продукты) и длительная персистенция в организме, что отличает их от HAV и HEV, которые, как полагают, не могут длительно персистировать. Однако в последние годы появились сообщения об отдельных случаях хронизации гепатита А, свидетельствующие о возможной персистенции HAV.
    Одним из важнейших открытий последних лет является установление факта репликации HBV и HCV
вне печени (в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения), в связи с чем пришлось отказаться от представления о гепатоцитах как единственном месте размножения этих вирусов. Это также способствовало пониманию патогенеза многосистемности поражения, наблюдаемого при данных инфекциях, что позволяет рассматривать вирусный гепатит не как болезни печени, а как инфекционное заболевание, или системную (генерализованную) инфекцию.
    Далее будут рассмотрены различные аспекты патологии, обусловленной вирусами гепатита, главным образом, на примере HBV-инфекции. Как из вестно, HBV был впервые идентифицирован 30 лет тому назад (Blumberg, 1965), однако его биология была расшифрована в последние 10 лет.
    Возбудитель гепатита В - крупный ДНК-содержащий вирус семейства гепаднавирусов. Его полный вирион - частица Дейна - имеет ядро, окруженное оболочкой. Ядро содержит частично сдвоенную циркулярную ДНК (ДНК HBV), ДНК-полимеразу, обеспечивающую воспроизведение вирусного генома и высокоспецифический полипептид - ядерный антиген (HBcAg); с ядром также связан е-антиген (HBeAg). На наружной оболочке вируса находится поверхностный антиген (HBsAg). Частицы HBsAg неоднородны. Они содержат общую детерминанту а и 4 различающихся детерминанты: d, у, w, г. Антигены HBV, антитела к ним, а также ДНК HBV и ДНК-полимераза являются специфическими маркерами данной инфекции.
    HBV передается через кровь и ее продукты, вмешательства с использованием игл (инъекции, татуировка, акупунктура и др.), сексуальные и семейные контакты. Группами высокого риска заражения являются больные, находящиеся на гемодиализе, медицинские работники, наркоманы. Большую роль в распространении HBV играет вертикальная передача от матери к плоду или новорожденному. Из общего числа носителей HBsAg в мире (более 300 млн) около 25% инфицируются HBV в перинатальном периоде. У хронических носителей HBsAg велик риск (25%) развития тяжелой болезни печени или гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Глобальное распространение HBV (а также HCV) представляет серьезную проблему для здравоохранения. В частности, с чисто экономической точки зрения, гепатит В является более значительной проблемой, чем СПИД, от которого больные умирают быстрее - до того, как успеет развиться длительное хроническое заболевание. От болезней печени, обусловленных HBV, в мире ежегодно умирают от 1 до 2 млн человек.
    Для распознавания инфекции, обусловленной вирусами гепатита, служат методы определения маркеров этих вирусов в сыворотке крови, тканях печени и других органов. В клинической практике используют определение сывороточных маркеров вирусов гепатита.
  Определен широкий спектр клинико-морфологических проявлений инфекции HBV, в патогенезе которых рассматриваются: репликация вируса в печени и вне ее, гетерогенность генотипов и мутации генома вируса; прямой цитопатический эффект вируса и вызванные им иммунологические нарушения.
    В патогенезе поражения органов при HBV-инфекции в качестве главной детерминанты рассматривается взаимоотношение факторов "хозяина" и вируса. Тонкие патогенетические механизмы этого сложного процесса недостаточно изучены, однако считается установленным, что факторы хозяина (вероятно, генетические) определяют тот или иной ответ на инфекцию: возможность ее персистенции, репликации, продукцию антигенов и характер иммунного ответа.
    HBV-инфекция сопровождается неспецифическим гуморальным, а также специфическим гуморальным и клеточным ответами.
   Последние включают иммунную реакцию на антигены вируса HBsAg, HBcAg, HBeAg и печеночноспецифический липопротеин. Установлено, что в иммунном ответе участвует также входящий в структуру HBV терминальный протеин.
    Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) обусловливают появление в печени, других органах и тканях лимфомакрофагальных инфильтратов, гранулематоза. Возможно сочетание реакций ГЗТ и иммунокомплексных реакций. С последними связывают развитие васкулитов.
    При инфицировании HBV наиболее полно изучено поражение печени. Может иметь место отсутствие иммунного ответа на экспозицию к HBV, что обусловлено наличием у ряда лиц иммунитета (повидимому, анти-HBV). У некоторых пациентов возникает состояние "здорового носительства", когда в печени обнаруживают большое количество HBsAg при отсутствии некроза гепатоцитов. В других случаях развивается острая атака, выраженность которой варьирует от безжелтушной до фульминантной. При разрешении острого вирусного гепатита В (ОВГ-В) из сыворотки крови исчезает HBsAg (через 46 недель после появления первых симптомов заболевания). Хронизация процесса сопровождается HBs-антигенемией. Наличие в анамнезе желтушной формы ОВГ лишь у 30-40% больных хроническими заболеваниями печени В (ХЗП-В) свидетельствует о большей склонности к хронизации "мягких", субклинических форм гепатита.
    Изучение патогенеза поражения печени при инфекции HBV показало, что этот вирус сам по себе не является цитотоксическим. Аизис инфицированных гепатоцитов, элиминация вируса и исход ОВГ-В зависят от иммунного ответа хозяина, при этом критически важной в детерминировании течения и исходов HBV-инфекции является система эндогенного интерферона (И(Р).
    При ОВГ-В активная репликация вируса приводит к повышению продукции эндогенного ИФ и его взаимодействию через систему HLA-антигенов с иммунной системой хозяина. В результате этого на поверхности гепатоцитов концентрируется HBcAg, который стимулирует иммунный ответ, что ведет к скоплению цитотоксических Т-клеток, лизирующих инфицированные гепатоциты. Наступает выздоровление.
    В патогенезе хронического гепатита В (ХГ-В) основное значение имеет отсутствие адекватного иммунного ответа на активную репликацию вируса, что может быть связано со снижением продукции ИФ или ингибицией клеточного ответа на ИФ терминальным протеином.
   Цитотоксические Т-клетки становятся неэффективными и деструкция гепатоцитов прогрессирует. Неэффективность иммунного ответа также может быть связана с нарушением иммунологической функции лимфоцитов и моноцитов, инфицированных HBV. В то же время, под влиянием "иммунного давления" на вирус возникают мутантные формы его генома, в частности, в области precore HBcAg, которые "избегают" иммунного надзора и не элиминируются.
    Хроническая HBV-инфекция разделяется на две фазы: активной репликации (HBeAg+) и интеграции (HBeAg-). Предполагалось, что сероконверсия HBeAg в HBeAb отражает прекращение репликации и благоприятный исход. Однако в дальнейшем было установлено, что у 10% HBeAb+ больных имеют место прогрессирование поражения печени и продолжающаяся репликация вируса (наличие ДНК HBV в сыворотке крови). У этих HBeAb+ носителей был выделен мутант, неспособный продуцировать HBeAg из-за дефектов в области precore и получивший обозначение HBeAg-отрицательный (HBeAg-) мутант.
    Показано, что у одних и тех же больных могут обнаруживаться смешанные вирусные популяции (дикий тип и мутант HBeAg). Так, при первом обследовании мутант HBeAg был обнаружен у 30% HBeAg+ больных и у 78% HBeAb+ больных. На протяжении последующих двух лет появление мутанта отмечено у 39% больных, имевших первоначально только дикий тип вируса. В некоторых случаях мутант полностью и необратимо заменяет дикий тип вируса. Сохраняя репликативную активность, мутант остается патогенным и влияет на ответ на ИФ, если его содержание превышает 20% общей виремии.
    Необходимо отметить, что пока не получено доказательств зависимости варианта поражения печени от специфического вирусного генотипа, так как один и тот же вирусный геном может обусловливать две разные болезни. Так, мутант HBeAg, "избегающий" иммунного надзора, обнаруживается у больных фульминантным гепатитом В и ХГ-В. При первоначальном инфицировании мутантом у нового хозяина может развиться фульминантный гепатит, которого не было у старого хозяина. Вышесказанное является подтверждением ведущей роли иммунного ответа хозяина в возникновении различных вариантов поражения печени при инфицировании одним и тем же вирусным генотипом.
    Одинаковые пути передачи инфекции вирусов гепатита В, С и D могут приводить к одновременной или последовательной инфекции в различных сочетаниях. Прежде всего речь идет о HDV - дефектном РНК-вирусе, для репликации которого требуется "содействие" HBV.
   HBV- и HDV-инфекции возникают одновременно или происходит суперинфицирование лиц, которые уже являются носителями HBV.
   Инфицирование HDV ведет к утяжелению поражения печени: так, сывороточные маркеры HDV обнаруживают у одной трети больных фульминантным гепатитом В, Появились сообщения об инфицировании ряда больных хроническими заболеваниями печени (ХЗП) тремя вирусами (В, С и D)
, при этом суперинфекция HCV и HDV у больных ХЗП-В наблюдается одновременно или последовательно. Эта тройная инфекция чаще имеет место у наркоманов, но не только у них. При изучении интерференции вирусов гепатита установлено, что HCV может подавлять репликацию HBV и HDV.
    Двойная инфекция (HBV и HCV) как при остром, так и при хроническом течении не является редкой, а взаимодействие этих вирусов может играть важную роль в развитии фульминантного гепатита, а также ГЦК у больных циррозом печени (ЦП). Показано, что на молекулярном уровне эти два вируса могут ингибировать друг друга, однако это сопровождается нарастанием степени поражения гепатоцитов.
    Интенсивно изучается коинфекция ВИЧ и HBV ( а также HCV и HDV). Как известно, возникновению эпидемии
СПИДа в США в начале 80-х годов предшествовало появление большого количества наркоманов и гомосексуалистов на протяжении 70-х годов и значительное увеличение заболеваемости ОВГ-В. Сывороточные маркеры HBV обнаруживают у 81-100% больных СПИДом. Представляет интерес проводимое на молекулярном уровне изучение интерференции ВИЧ и вирусов гепатита, а также влияния на них ряда препаратов, используемых для лечения СПИДа.
    Клинические проявления HBV-инфекции весьма разнообразны.
   Это касается как поражения печени, так и внепеченочных поражений. С HBV-инфекцией могут встретиться врачи разных специальностей. Клиническая картина ОВГ-В и ХГ-В может варьировать от бессимптомной болезни до фатальной печеночной недостаточности.
   Внепеченочные поражения наблюдаются в сочетании с поражением Определен широкий спектр клинико-морфологических проявлений инфекции HBV, в патогенезе которых рассматриваются: репликация вируса в печени и вне ее, гетерогенность генотипов и мутации генома вируса; прямой цитопатический эффект вируса и вызванные им иммунологические нарушения.
    В патогенезе поражения органов при HBV-инфекции в качестве главной детерминанты рассматривается взаимоотношение факторов "хозяина" и вируса. Тонкие патогенетические механизмы этого сложного процесса недостаточно изучены, однако считается установленным, что факторы хозяина (вероятно, генетические) определяют тот или иной ответ на инфекцию: возможность ее персистенции, репликации, продукцию антигенов и характер иммунного ответа.
    HBV-инфекция сопровождается неспецифическим гуморальным, а также специфическим гуморальным и клеточным ответами.
   Последние включают иммунную реакцию на антигены вируса HBsAg, HBcAg, HBeAg и печеночноспецифический липопротеин. Установлено, что в иммунном ответе участвует также входящий в структуру HBV терминальный протеин.
    Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) обусловливают появление в печени, других органах и тканях лимфомакрофагальных инфильтратов, гранулематоза. Возможно сочетание реакций ГЗТ и иммунокомплексных реакций. С последними связывают развитие васкулитов.
    При инфицировании HBV наиболее полно изучено поражение печени. Может иметь место отсутствие иммунного ответа на экспозицию к HBV, что обусловлено наличием у ряда лиц иммунитета (повидимому, анти-HBV). У некоторых пациентов возникает состояние "здорового носительства", когда в печени обнаруживают большое количество HBsAg при отсутствии некроза гепатоцитов. В других случаях развивается острая атака, выраженность которой варьирует от безжелтушной до фульминантной. При разрешении острого вирусного гепатита В (ОВГ-В) из сыворотки крови исчезает HBsAg (через 46 недель после появления первых симптомов заболевания). Хронизация процесса сопровождается HBs-антигенемией. Наличие в анамнезе желтушной формы ОВГ лишь у 30-40% больных хроническими заболеваниями печени В (ХЗП-В) свидетельствует о большей склонности к хронизации "мягких", субклинических форм гепатита.
    Изучение патогенеза поражения печени при инфекции HBV показало, что этот вирус сам по себе не является цитотоксическим. Аизис инфицированных гепатоцитов, элиминация вируса и исход ОВГ-В зависят от иммунного ответа хозяина, при этом критически важной в детерминировании течения и исходов HBV-инфекции является система эндогенного интерферона (И(Р).
    При ОВГ-В активная репликация вируса приводит к повышению продукции эндогенного ИФ и его взаимодействию через систему HLA-антигенов с иммунной системой хозяина. В результате этого на поверхности гепатоцитов концентрируется HBeAg, который стимулирует иммунный ответ, что ведет к скоплению цитотоксических Т-клеток, лизирующих инфицированные гепатоциты. Наступает выздоровление.
    В патогенезе хронического гепатита В (ХГ-В) основное значение имеет отсутствие адекватного иммунного ответа на активную репликацию вируса, что может быть связано со снижением продукции ИФ или ингибицией клеточного ответа на ИФ терминальным протеином.
   Цитотоксические Т-клетки становятся неэффективными и деструкция гепатоцитов прогрессирует. Неэффективность иммунного ответа также может быть связана с нарушением иммунологической функции лимфоцитов и моноцитов, инфицированных HBV. В то же время, под влиянием "иммунного давления" на вирус возникают мутантные формы его генома, в частности, в области precore HBeAg, которые "избегают" иммунного надзора и не элиминируются.
    Хроническая HBV-инфекция разделяется на две фазы: активной репликации (HBeAg+) и интеграции (HBeAg-). Предполагалось, что сероконверсия HBeAg в НВеАЬ отражает прекращение репликации и благоприятный исход. Однако в дальнейшем было установлено, что у 10% HBeAb+ больных имеют место прогрессирование поражения печени и продолжающаяся репликация вируса (наличие ДНК HBV в сыворотке крови). У этих HBeAb+ носителей был выделен мутант, неспособный продуцировать HBeAg из-за дефектов в области precore и получивший обозначение HBeAg-отрицательный (HBeAg-) мутант.
    Показано, что у одних и тех же больных могут обнаруживаться смешанные вирусные популяции (дикий тип и мутант HBeAg). Так, при первом обследовании мутант HBeAg был обнаружен у 30% HBeAg+ больных и у 78% HBeAb+ больных. На протяжении последующих двух лет появление мутанта отмечено у 39% больных, имевших первоначально только дикий тип вируса. В некоторых случаях мутант полностью и необратимо заменяет дикий тип вируса. Сохраняя репликативную активность, мутант остается патогенным и влияет на ответ на ИФ, если его содержание превышает 20% общей виремии.
    Необходимо отметить, что пока не получено доказательств зависимости варианта поражения печени от специфического вирусного генотипа, так как один и тот же вирусный геном может обусловливать две разные болезни. Так, мутант HBeAg, "избегающий" иммунного надзора, обнаруживается у больных фульминантным гепатитом В и ХГ-В. При первоначальном инфицировании мутантом у нового хозяина может развиться фульминантный гепатит, которого не было у старого хозяина. Вышесказанное является подтверждением ведущей роли иммунного ответа хозяина в возникновении различных вариантов поражения печени при инфицировании одним и тем же вирусным генотипом.
    Одинаковые пути передачи инфекции вирусов гепатита В, С и D могут приводить к одновременной или последовательной инфекции в различных сочетаниях. Прежде всего речь идет о HDV - дефектном РНК-вирусе, для репликации которого требуется "содействие" HBV.
   HBV- и HDV-инфекции возникают одновременно или происходит суперинфицирование лиц, которые уже являются носителями HBV.
   Инфицирование HDV ведет к утяжелению поражения печени: так, сывороточные маркеры HDV обнаруживают у одной трети больных фульминантным гепатитом В, Появились сообщения об инфицировании ряда больных хроническими заболеваниями печени (ХЗП) тремя вирусами (В, С и D), при этом суперинфекция HCV и HDV у больных ХЗП-В наблюдается одновременно или последовательно. Эта тройная инфекция чаще имеет место у наркоманов, но не только у них. При изучении интерференции вирусов гепатита установлено, что HCV может подавлять репликацию HBV и HDV.
    Двойная инфекция (HBV и HCV) как при остром, так и при хроническом течении не является редкой, а взаимодействие этих вирусов может играть важную роль в развитии фульминантного гепатита, а также ГЦК у больных циррозом печени (ЦП). Показано, что на молекулярном уровне эти два вируса могут ингибировать друг друга, однако это сопровождается нарастанием степени поражения гепатоцитов.
    Интенсивно изучается коинфекция ВИЧ и HBV ( а также HCV и HDV). Как известно, возникновению эпидемии СПИДа в США в начале 80-х годов предшествовало появление большого количества наркоманов и гомосексуалистов на протяжении 70-х годов и значительное увеличение заболеваемости ОВГ-В. Сывороточные маркеры HBV обнаруживают у 81-100% больных СПИДом. Представляет интерес проводимое на молекулярном уровне изучение интерференции ВИЧ и вирусов гепатита, а также влияния на них ряда препаратов, используемых для лечения СПИДа.
    Клинические проявления HBV-инфекции весьма разнообразны.
   Это касается как поражения печени, так и внепеченочных поражений. С HBV-инфекцией могут встретиться врачи разных специальностей. Клиническая картина ОВГ-В и ХГ-В может варьировать от бессимптомной болезни до фатальной печеночной недостаточности.
   Внепеченочные поражения наблюдаются в сочетании с поражением печени или как самостоятельные заболевания, чаще у женщин, причем может быть вовлечен один орган или развиться многосистемное заболевание.
    Выделяют две группы механизмов поражения органов при инфицировании HBV. Первая группа представлена патологией, обусловленной реакциями ГЗТ, сочетающимися с иммунокомплексными реакциями: ОВГ, ХГ, патология суставов, поражение скелетных мышц, миокардит, перикардит, поражение легких (фиброзирующий альвеолит, васкулиты, гранулематоз), панкреатит, гастрит; синдром и болезнь Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит.
    Вторая группа - патология преимущественно иммунокомплексного генеза, которая представляется чрезвычайно полиморфной. Она обусловлена, главным образом, васкулитами, развивающимися вследствие повреждающего воздействия иммунных комплексов, содержащих антигены HBV. В эту категорию входят синдром сывороточной болезни, кожные васкулиты, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, болезнь и синдром Рейно, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, полинейропатия, синдром Гийена - Барре, папулезный акродерматит детей (синдром Джонотти - Кристи), хронический гломерулонефрит.
    Особую группу при инфицировании HBV составляют патологии системы крови: иммунные цитопении, периферическая панцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, парциальная клеточная аплазия, моноклональная иммуноглобулинопатия, острые и хронические лейкозы, лимфосаркома. Эти заболевания связывают не только с инфицированием HBV органов кроветворения, но и с репликацией и последующей интеграцией этого вируса в клетки костного мозга, лимфатических узлов и селезенки, мононуклеарные клетки крови.
    Для больных ХЗП-В характерен широкий спектр изменений лабораторных показателей: помимо повышения уровня билирубина (как правило, незначительного) и нарастания активности аминотрансфераз сыворотки крови наблюдаются гипергаммаглобулинемия (в наших наблюдениях до 73 г/л), положительный LE-клеточный тест, наличие ревматоидного фактора, цитопении, лимфоцитоз, эозинофилия, высокая СОЭ.
    Следует отметить, что внепеченочные поражения и ряд указанных выше лабораторных показателей (выраженная гипергаммаглобулинемия, положительный LE-клеточный тест) расценивались ранее как признаки аутоиммунного (люпоидного) гепатита, этиология которого считается неизвестной. Однако в последующем было установлено наличие этих признаков у части больных вирусными ХЗП, а в настоящее время изучается (и в отдельных случаях установлена) роль вирусов гепатита А, В и вирусов герпеса в этиологии аутоиммунного гепатита.
    Частота хронизации ОВГ-В составляет 10%, а
при коинфекции или суперинфекции HDV достигает 70-70%, ХГ переходит в ЦП у 15-30% больных, при сочетании с HDV-инфекцией - у 70-80% (в том числе у 15% в течение 2 лет). Развитие ГЦК чаще наблюдается на фоне ЦП, однако имеет место и в отсутствие предшествующего поражения печени.
    Хроническая HBV-инфекция может долгое время протекать бессимптомно, в том числе у лиц, перенесших желтушную форму ОВГ. Первыми признаками хронизации могут быть печеночные (увеличение печени и/или селезенки, желтуха') и (или) внепеченочные симптомы. Клиническая картина ХЗП-В может видоизменяться или впервые определяться появлением признаков декомпенсированного ЦП или ГЦК. У больных с латентно протекающим ХЗП-В (чаще у мужчин в возрасте около 50 лет, до того считавшими себя здоровыми) могут "внезапно" появиться признаки декомпенсированного ЦП с резистентным асцитом, лихорадкой, абдоминальным болевым синдромом.
   Обследование выявляет ГЦК на фоне ЦП.
    По данным Клиники терапии и профзаболеваний им. Е.М.  Тареева, 33% больным с ХЗП-В ставятся ошибочные диагнозы, среди которых наиболее часто фигурируют: холецистит, "гепатохолецистит", геморрагический васкулит, ревматизм, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, заболевания системы крови. Отмечающееся до настоящего времени позднее распознавание ХЗП-В обусловлено их длительным латентным течением и неправильной оценкой внепеченочных поражений, которые могут являться первыми или наиболее яркими признаками хронизации инфекции.
    Современный уровень знаний о HBV и методические возможности выявления этой инфекции позволяют раньше рас познавать заболевания, обусловленные этим вирусом, что крайне важно для проведения успешного лечения. Представляется целесообразным всех впервые обращающихся за медицинской помощью или проходящих диспансеризацию лиц обследовать на наличие сывороточных маркеров HBV (HBsAg) и HCV (анти-HCV) . Не должны ос- таваться без внимания выявляемые увеличение печени и/или селезенки, "сосудистые звездочки", повышение активности аминотрансфераз сыворотки крови.
    При диспансеризации лиц, перенесших ОВГ, необходимо учитывать не только печеночные, но и внепеченочные признаки хронизации HBV-инфекции, а также возможность ее длительного бессимптомного течения.
    Больные с установленным диагнозом ХЗП-В подлежат диспансеризации с целью прослеживания динамики активности болезни, фаз развития вируса и определения показаний к противовирусной терапии, а также выявления признаков развития ГЦК (периодическое исследование (х-фетопротеина сыворотки крови, УЗИ у больных ЦП).
   Диспансеризация является обязательной для больных ХЗП-В, получающих или закончивших лечение противовирусными препаратами.
    Лечение ХЗП вирусной этиологии основывается на современной концепции их развития с учетом фазы вирусной инфекции (репликации, интеграции) и индуцированных вирусом иммунопатологических реакций. Главными целями лечения вирусных ХЗП являются подавление или элиминация вируса, достижение ремиссии болезни и снижение инфекционности. Для лечения используются нативные и рекомбинантные интерфероны, обладающие противовирусной, иммуномодулирующей и антилимфоцитарной активностью. Наиболее широко применяется рекомбинантный Ot-интерферон (ИФ-a2b, ИФ-a2a).
   В качестве показаний к лечению рассматриваются следующие.
  I. Наличие признаков активной репликации HBV, HCV, HDV:

а) при ХЗП, независимо от степени их активности;

б) в отсутствие ХЗП (для предупреждения развития патологии);

в) при внепеченочных заболеваниях, обусловленных вирусом гепатита (узелковый периартериит, гломерулонефрит, эссенциальная смешанная криоглобулинемия и др.), в том числе сочетающихся с ХЗП.

II. Предупреждение хронизации ОВГ, в частности гепатита С, которому свойственна высокая частота хронизации (60-75% и выше).
    При отборе больных для лечения противовирусными препаратами используется ряд критериев. Предикаторами наиболее благоприятного ответа на лечение являются: низкий уровень ДНК HBV, РНК HCV и HDV; высокая активность АлАт; короткая продолжительность болезни; приобретение болезни в зрелом возрасте; отсутствие ЦП.
    Противопоказания к лечению: декомпенсированный ЦП; развитие ГЦК; сопутствующие заболевания, в том числе алкоголизм. В последнее время перечень показаний увеличивается, в частности, предложена тактика лечения малыми дозами ИИ) больных декомпенсированным ЦП.

При рассмотрении вопроса о противовирусной терапии рекомендуется биопсия печени, которая позволяет составить более точное представление о характере поражения печени (степени активности и стадии болезни) и возможном прогнозе, а также определить сроки начала лечения (например, немедленно начать лечение при выявлении признаков формирования ЦП и возможность отложить его на некоторое время при невысокой активности ХГ).
Таблица 1. Серологические маркеры вирусов гепатита.

Вирус Серологические маркеры
HAV HAV Ab lgG, HAV Ab lgM*, HAV PHK*
HBV HBsAg, HBsAb, HbeAg*, HBeAb, HbcAb
lgG, HBcAb lgM*, HBV ДНК*
 
HCV HCV Ab lgG, HCV Ab lgM*, HCV PHK*
HDV HDV Ab lgG, HDV Ab lgM*, HDV РНК*
HEV HEV Ab lgG, HEV Ab lgM*, HEV PHK*
* Маркеры репликации.

    На практике судят о наличии репликации HBV, как правило, по обнаружению в сыворотке крови HBeAg, HBcAb и lgM. Однако при выявлении этих маркеров исключить репликацию невозможно и в таких случаях целесообразно исследование сыворотки на ДНК HBV методом ПЦР, который позволяет выявить репликацию даже в отсутствие HBsAg.
Таблица 2. Лечение интерфероном: дозы препарата, длительность их применения, частота положительных результатов.

  Тип гепатита Дозы ИФ Длительность лечения, мес Положительные результаты, %
ХГ-В 5 ME ежедневно

4

37-40

  10 ME3 раза в неделю    
ХГ-В 9 ME3 раза в неделю

6

19

Мутант НВеАg      
ХГ-D 5 ME ежедневно

12

21-50

  10 ME 3 раза в неделю    
ХГ-С 3 МЕ 3 раза в неделю

12-18

40-50
ОВГ-С 3 ME 3 раза в неделю

3

53

  10 ME ежедневно

До нормализации активности трансаминаз

83*

Ни у одного из нелеченых больных не отмечалось положительных результатов.

  Полный ответ на лечение характеризуется клиническим улучшением, нормализацией активности аминотрансфераз, исчезновением сывороточных маркеров репликации вирусов, а также снижением степени активности печеночного процесса по данным гистологического исследования. После прекращения лечения через определенные сроки могут наступать обострения (почти у половины больных), однако их частота, по данным последних лет, снижается при более длительных курсах лечения с применением больших доз. По данным Perrillo, при ХГ-В после успешной терапии обострения наступали у 513% респондеров, как правило, в первый год после окончания лечения, У большинства респондеров наблюдалось устойчивая ремиссия, даже при продолжительности наблюдения более 5 лет, а лица, у которых наступали обострения, обычно отвечали на второй курс лечения. Наиболее часто обострения наблюдаются при ХГ-D и ХГ-В с преобладанием мутанта HBeAg. В последнем случае частота обострений достигает 85% , если содержание мутанта превышает 20% общей виремии. Таким образом, прогрессирование болезни и ответ на И(Р не регулируются не только наличием или отсутствием мутанта HBeAg, но и его пропорцией в общей вирусной популяции. Становится очевидной необходимость как можно более раннего лечения больных ХГВ, до того, как мутант HBeAg достигнет значительного уровня.
    Лечение противовирусными препаратами ХЗП вирусной этиологии требует тщательного наблюдения за переносимостью препаратов и рядом лабораторных показателей, в том числе активностью аминотрансфераз. Установлено, что через 2-3 мес после начала лечения активность аминотрансфераз может нарастать, сопровождаясь исчезновением HBeAg и снижением уровня ДНК HBV. Этот феномен, отражающий цитолиз гепатоцитов и элиминацию вируса, наблюдается у 37% больных ХГ-В и рассматривается как признак благоприятно го ответа на лечение. Однако у некоторых больных это может сопровождаться резким ухудшением состояния, появлением желтухи, энцефалопатии, что требует временной отмены ИФ.
    К побочным эффектам ИФ относятся: гриппоподобный синдром (лихорадка, ознобы, миалгии, артралгии), утомляемость, ухудшение настроения и депрессия, алопеция, цитопении, гипо- или гипертиреоидизм, образование нейтрализующих антител к ИФ. Выраженность и устойчивость этих явлений может потребовать снижения дозы, а иногда изменения ритма введения препарата, и, как правило, эти явления поддаются коррекции или исчезают самостоятельно.
   Может иметь место появление аутоантител (антинуклеарных, к гладкой мускулатуре, тиреоидных микросомальных).
    Для лечения внепеченочных заболеваний, обусловленных HBV и HCV, также используются противовирусные препараты: при узелковом периартериите (в сочетании с кортикостероидами и плазмоферезом), гломерулонефрите, эссенциальной смешанной криоглобулинемии и др.
    Среди причин неэффективности лечения интерфероном HBVинфекции рассматриваются: ингибиция клеточного ответа на ИФ терминальным протеином (чем частично можно объяснить тот факт, что все больные отвечают на длительное лечение высокими дозами препарата); преобладание мутанта HBeAg в общей вирусной популяции; "недоступная" локализация вируса. Последняя обусловлена его внепеченочной репликацией: в мононуклеарных клетках периферической крови, лимфатических узлов, селезенки; в клетках костного мозга; в легких, миокарде, почках, экзокринных железах, сосудах различной локализации и др.
    Существуют и другие факторы, с которыми связывают недостаточную эффективность ИФ при лечении ХЗП: холестаз (результаты улучшаются при одновременном назначении урсодезоксихолевой кислоты); избыточное отложение железа в ткани печени (удаление железа с помощью повторных кровопусканий повышает эффективность лечения); образование антител к ИФ. Для повышения эффективности ИФ у больных ХГ низкой степени активности рекомендуется предварительный короткий курс лечения кортикостероидами с их быстрой отменой, что ведет к так называемому иммунному "рикошету", т.е.
   восстановлению иммунной компетенции, необходимой для гибели гепатоцитов и элиминации вируса.
    С целью повышения эффективности лечения используют также комбинацию нативного ИФ и цитокинов, действующих как иммуномодуляторы, а также препаратов с различными противовирусными механизмами действия (ИФ и рибавирин). Изучается эффективность при HBV-инфекции новых аналогов нуклеозидов, применяемых для лечения других вирусных инфекций, в частности ВИЧ.

 


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak