Преимущества комбинированной терапии артериальной гипертонии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 23.02.2006 стр. 217
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Джаиани Н.А. Преимущества комбинированной терапии артериальной гипертонии // РМЖ. 2006. №4. С. 217

Артериальная гипертония (АГ) в настоящее время по-прежнему остается самым распространенным и социально значимым сердечно-сосудистым заболеванием и одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения во всем мире. Данные отечественных эпидемиологических исследований, в том числе ЭПОХА-АГ, показывают, что стабильно повышенное артериальное давление (АД) имеют до 40% взрослого населения России, и по этому показателю АГ опережает все другие болезни системы кровообращения вместе взятые, а Россия – все другие страны. Однако социальная значимость этого заболевания определяется не столько рекордно большой распространенностью, сколько высоким риском развития осложнений АГ, главными из которых являются мозговой инсульт и инфаркт миокарда. По данным ВОЗ, частота смертельных инсультов в нашей стране достигает в среднем 230 и 140 случаев на каждые 100 тыс. мужского и женского населения соответственно, что ставит Россию на первое место в списке самых неблагополучных по этому показателю стран [1]. Распространенность АГ увеличивается с возрастом и превышает 50-60% среди лиц пожилого и старческого возраста. Адекватное снижение АД и жесткий контроль за его уровнем являются важнейшими условиями снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Необходимость длительной, по существу пожизненной терапии АГ вне зависимости от стадии и степени тяжести в настоящее время не вызывает сомнений, так как даже при небольшом уменьшении АД можно достигнуть весьма значительного снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Расчеты показывают, что при снижении АД всего на 13/6 мм рт.ст. можно уменьшить риск развития мозгового инсульта в среднем на 40% и инфаркта миокарда – на 16%.

Классификация уровней АД согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов [2] представлена в таблице 1.
Ключевым моментом в современных стандартах ведения АГ является определение степени риска АГ, основанное на степени повышения АД, оценке факторов риска и изменениях органов-мишеней и ассоциированных с АГ клинических состояниях. Стратификация риска сердечно-сосудистых осложнений при АГ приведена в таблице 2.
Стратификация риска АГ имеет огромное клиническое значение. К примеру, у мужчины 65 лет с уровнем АД 145/90 мм рт.ст., страдающего сахарным диабетом и стенокардией, риск развития сердечно-сосудистых осложнений в 20 раз превышает таковой у мужчины 45 лет с такими же цифрами АД.
Степень риска определяет тактику ведения пациентов с АГ (табл. 3) [3].
В группах среднего и низкого риска началу лекарственной терапии предшествует оценка эффективности немедикаментозного лечения АГ. Рекомендуемая продолжительность немедикаментозной терапии до назначения антигипертензивных препаратов в группе среднего риска составляет 6 месяцев, в группе низкого риска – 12 месяцев. Необходимо отметить, что немедикаментозная программа снижения АД должна быть рекомендована всем пациентам, независимо от тяжести АГ и необходимости лекарственной терапии.
В настоящее время различают непосредственные, промежуточные и конечные цели лечения АГ. Непосредственной целью является достижение целевого уровня АД, по возможности не ухудшая качество жизни больного. Промежуточная цель – предотвращение возникновения морфологических и функциональных изменений в органах-мишенях или их регресс. И, наконец, конечной целью служит уменьшение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшение долгосрочного прогноза пациентов с АГ.
Снижая АД, необходимо добиваться целевых уровней АД, весьма различных для пациентов с различными сопутствующими заболеваниями (табл. 4).
Современная антигипертензивная терапия должна воздействовать на различные системы, с помощью которых происходит регуляция АД в организме человека: симпато-адреналовую, ось ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС), обмен кальция, натрий-объем [4]. Влияние на любую из них позволяет добиться уменьшения АД, и согласно результатам мета-анализа BPLTTC-2003 (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration) четыре класса антигипертензивных препаратов, воздействующих на различные системы – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретики, b-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов показали одинаковую эффективность в отношении профилактики развития сердечно-сосудистых событий. В этот мета-анализ вошли результаты 14 крупных рандомизированных контролируемых исследований, результаты которых опубликованы в 2000-2003 гг. (AASK, ABCD-N, ALLHAT, ANBP2, CONVINCE, ELSA, IDNT, JMIC-B, LIFE, NICOLE, PROGRESS, RENAAL, SCOPE, SHELL) [5].
Каким же образом можно достичь целевого АД?
Результаты многочисленных рандомизированных и популяционных клинических исследований показывают, что нормализация АД в обычных условиях и в режиме монотерапии достигается лишь у 9-30% пациентов, однако применение двух лекарственных препаратов и более увеличивает шансы нормализации и адекватного контроля за АД до 70-90%.
Последняя редакция Национальных рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии 2004 года предлагает два варианта начала терапии – низкодозовую терапию или сразу же комбинированную терапию в малых дозах (рис. 1).
При этом количество препаратов в составе комбинированной терапии зависит от исходного уровня АД и сопутствующих заболеваний. Например, при АГ 1-й степени и отсутствии осложнений достижение целевого уровня АД возможно примерно у 50% больных при использовании даже монотерапии. При АГ 2 и 3-й степени и наличии осложнений (например, сахарный диабет, диабетическая нефропатия) в большинстве случаев может потребоваться комбинация из 2 или 3 препаратов. Монотерапия базируется на поиске оптимального для больного препарата и предполагает переход на комбинированную терапию только в случае отсутствия эффекта последнего. Низкодозовая комбинированная терапия уже на старте лечения направлена на подбор эффективной комбинации препаратов с различным механизмом действия.
Стратегия монотерапии требует от врача кропотливого поиска оптимального для больного антигипертензивного препарата с частой сменой препаратов и их дозировки, что лишает уверенности в успехе как врача, так и больного и в конечном итоге ведет к низкой приверженности к лечению. Это особенно актуально для больных с мягкой и умеренной АГ, большинство из которых не испытывают дискомфорта от повышения АД и не имеют отчетливой мотивации к лечению.
Многочисленные клинические исследования показали, что монотерапия способна эффективно контролировать уровень АД лишь у 40-50% больных [6,7]. Это связано с многофакторностью АГ, множеством патогенетических механизмов, участвующих в ее реализации, трудностью подбора самого препарата и его эффективных доз, увеличением частоты побочных эффектов при необходимости наращивания дозы и в целом низкой приверженностью пациентов к лечению. Уровень успешного контроля АД в повседневной клинической практике во многих странах остается достаточно низким и лишь в США, Франции и Бельгии достигает своего максимального значения у 27-34% пациентов, получающих эффективное лечение заболевания. В России этот показатель, к сожалению, составляет около 8% [8].
Согласно результатам ряда исследований (в частности, исследования HOT – Нypertension Optimal Treatment) от 35 до 70% пациентов, страдающих АГ, нуждаются в назначении комбинированной гипотензивной терапии [9,10,11,12].
C учетом гетерогенности патогенеза АГ, различных механизмов действия лекарственных средств, применяющихся в качестве монотерапии, комбинированные препараты оказываются более предпочтительными для контроля АД у большего числа пациентов. Синергизм действия препаратов, входящих в состав комбинаций, позволяет применять их в низких дозах, при этом добиваясь лучшего гипотензивного эффекта, чем у полнодозовой монотерапии. Повышенный интерес к низкодозовым комбинациям неслучаен: при условии применения подобных препаратов заведомо достигается не только потенцирование гипотензивного эффекта и увеличивается число больных, отвечающих на терапию, но и, что не менее важно, снижается риск побочных явлений. К примеру, совместное использование тиазидного диуретика и b-блокатора: применение тиазидного диуретика приведет к активации высвобождения ренина почками, что ограничит гипотензивный эффект препарата, в то время как применение a-блокатора будет способствовать замедлению высвобождения ренина и сохранению полученного гипотензивного эффекта. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ, а также в VII докладе ОНК США [2,13] низкодозовая комбинированная гипотензивная терапия рекомендуется для оптимального контроля АД и увеличения приверженности пациентов проводимому лечению. Следовательно, наиболее оправданным с современной точки зрения является подход к лечению АГ комбинированной терапией.
Таким образом, на успех лечения АГ влияют факторы, относящиеся не только к лекарственному средству, но и к пациенту (табл. 5). Комбинированное использование антигипертензивных средств позволяет добиться улучшения эффективности и безопасности лечения, уменьшения его стоимости, частоты приема препаратов, количества посещений врача, времени, необходимого для подбора эффективного режима. Все это значительно повышает приверженность пациента к лечению и, таким образом, улучшает его клинические исходы.
В отличие от предшествующих в новых рекомендациях в качестве наиболее вероятной рекомендована комбинация не диуретика и b-адреноблокатора, а ингибитора АПФ и диуретика. Кроме того, предлагается ранее не упомянутая комбинация антагониста кальция и диуретика и отмечается, что довольно эффективными являются также комбинации агонистов имидазолиновых рецепторов с диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция дигидропиридинового ряда и блокаторами рецепторов ангиотензина.
Эффективными комбинациями гипотензивных препаратов являются [14]:
1. Рациональные комбинации:
а) диуретик + иАПФ,
б) диуретик + b-блокатор,
в) АК + b-блокатор,
г) АК + иАПФ.
2. Возможные рациональные комбинации:
а) диуретик + антагонист к рецепторам ангиотензина II (AРAII);
б) диуретик + антагонист имидазолиновых рецепторов.
3. Менее рациональные комбинации гипотензивных препаратов:
а) АК + диуретик,
б) b-блокатор + иАПФ
Нерациональные комбинации гипотезнивных средств:
а) b-блокатор + АК (верапамил или дилтиазем),
б) иАПФ + калийсбергающий диуретик,
в) АК +b1-блокатор,
г) АК + антагонист имидазолиновых рецепторов,
д) иАПФ + антагонист имидазолиновых рецепторов.
Требуют уточнения эффективности следующие сочетания:
а) АК + AРAII,
б) дигидропиридиновый и недигидропиридиновый АК,
в) иАПФ + a-блокатор,
г) b-блокатор + a-блокатор.
Таким образом, неблагоприятные эффекты назначения препаратов какой-либо группы можно нивелировать или полностью исключить одновременным назначением представителя другого класса антигипертензивных средств.
В настоящее время одной из наиболее рациональных комбинаций для лечения АГ является сочетание ингибитора АПФ и диуретика. Диуретик + ингибитор АПФ – высокоэффективная комбинация, обеспечивающая воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию ренин-ангиотензиновой системы. Эффективность продемонстрирована при низко-, нормо- и высокорениновой АГ. Частота контроля АГ при использовании данной комбинации повышается до 80%. Ингибиторы АПФ устраняют гипокалиемию, гипомагниемию, дислипидемию, нарушения углеводного обмена, которые могут развиваться при монотерапии диуретиками.
Вазоактивное гормоноподобное вещество ангиотензин II (AT II) играет важную роль в регуляции АД, функции почек и сердечно-сосудистой системы. Содержание AT II часто выше в тканях (сердце, сосуды, почки), чем в системной циркуляции. Повышение уровней тканевого AT II является признаком артериальной гипертонии, сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных заболеваний. AT II образуется с участием АПФ – металлопротеиназы с содержанием цинка, регулирующего баланс между вазоконстрикцией и задержкой натрия, индуцированными AT II, с одной стороны, и вазодилатацией и натрийуретическими свойствами, характерными для брадикинина, с другой стороны. Так как АПФ играет ключевую роль в формировании артериальной гипертонии и индуцируется почти во всех экспериментальных моделях (перегрузка объемом; атеросклеротические бляшки; инфаркт миокарда; ремоделирование после инфаркта; сердечная недостаточность, старость) блокада РААС является универсальной стратегией лечения АГ. Фармакологическое действие ингибиторов АПФ преимущественно связано с блокадой образования AT II. Кроме этого, происходит повышение содержания брадикинина, особенно в тканях. Как ингибирование образования AT II, так и повышение содержания брадикинина сопряжены с благотворными эффектами ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ являются менее специфичными в блокаде AT II по сравнению с блокаторами рецепторов к AT I, однако они также оказывают профилактическое действие в отношении сердечно-сосудистых заболеваний вследствие повышения биодоступности брадикинина. Последнее как бы компенсирует неполную блокаду AT II. С фармакологической точки зрения константа Михаэлиса для инактивации брадикинина и образования AT II такова, что блокирование АПФ неизменно ведет к снижению содержания AT II и повышению содержания брадикинина. В настоящее время для ингибиторов АПФ характерны не только высокая эффективность при различных кардиоваскулярных заболеваниях – уменьшение заболеваемости и смертности при инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, инсульте, сахарном диабете, диабетической и недиабетической нефропатии, но и благоприятный профиль безопасности и переносимости [15,16,17].
Ингибиторы АПФ обладают рядом эффектов, которые связаны не столько со снижением АД, сколько с уменьшением риска возникновения ассоциированных с гипертонией осложнений. На фоне терапии этими веществами происходит регресс гипертрофии левого желудочка, восстановление нарушенной геометрии мелких артериол, в том числе в сердце и головном мозге, наблюдается нефропротективное действие (как при диабетической, так и при недиабетической нефропатии) [16,17].
Следует отметить, что ингибиторы АПФ значительно различаются между собой по своей химической структуре, мощности, биодоступности, продолжительности действия, распределению, выведению и сродству к тканевому АПФ. Эналаприл является одним из наиболее изученных ингибиторов АПФ, и выводы о высокой эффективности и благоприятном профиле безопасности относятся к нему в полной мере.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики используются при лечении АГ значительно дольше, чем другие антигипертензивные препараты. В 1956 г. был синтезирован первый, эффективный при приеме внутрь тиазидный диуретик – хлортиазид. В 1957 г. был создан более мощный тиазидный диуретик – гидрохлортиазид, который быстро вытеснил хлортиазид из клинической практики. В 1959 г. появился тиазидоподобный диуретик хлорталидон, в 1974 г. – индапамид. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики имеют некоторые важные преимущества перед другими классами антигипертензивных препаратов, благодаря которым они на протяжении более четырех десятилетий широко используются при лечении различных форм АГ. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики более эффективны у лиц пожилого и старческого возраста, которые составляют большую часть больных ГБ. У больных пожилого возраста диуретики превосходят по антигипертензивной эффективности b-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ.
Диуретики более эффективны при низкорениновой объемозависимой АГ, которая часто встречается у лиц пожилого и старческого возраста и больных сахарным диабетом или ожирением.
Даже в низких дозах тиазидные и тиазидоподобные диуретики обладают достаточно высокой антигипертензивной активностью, которая не уступает таковой b-адреноблокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и a1-адреноблокаторов. В многочисленных исследованиях показано, что при лечении тиазидными диуретиками систолическое АД снижается в среднем на 10-20 мм рт.ст., а диастолическое АД – на 5-15 мм рт.ст. Тиазидные диуретики вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных АГ, причем в этом отношении они не уступают или даже превосходят ингибиторы АПФ.
Наряду с натрий- и диуретическим действием тиазидные и тиазидоподобные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих препаратов) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее (гипокальцийурическое) действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их особенно полезными при лечении АГ у больных с сопутствующим остеопорозом. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики усиливают эффективность антигипертензивных препаратов, относящихся к четырем другим основным классам, возможно, за исключением антагонистов кальция дигидропиридинового ряда.
Наиболее рациональными, как указывалось выше, являются комбинации диуретиков с ингибиторами АПФ. В комбинации с ингибиторами АПФ и блокаторами АТ I-ангиотензиновых рецепторов тиазидные и тиазидоподобные диуретики способны контролировать АД у 70-80% больных с мягкой и умеренной формами АГ.
В 60-80-е годы прошлого века при лечении АГ использовались высокие дозы тиазидных диуретиков (50-200 мг гидрохлортиазида в день или эквивалентные дозы других диуретиков), которые вызывали значительные нарушения водно-электролитного баланса, а также пуринового, углеводного и липидного обмена. Не удивительно поэтому, что тиазидные диуретики были не столь популярными в качестве антигипертензивных средств, как b-адреноблокаторы, антагонисты кальция или ингибиторы АПФ, которые, как известно, гораздо лучше переносятся, чем высокие дозы диуретиков. К тому же оставались сомнения в способности диуретиков предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ.
В 90-е годы отношение к тиазидным диуретикам, как к антигипертензивным препаратам, коренным образом изменилось. Это было связано с несколькими причинами. Оказалось, что хорошего антигипертензивного эффекта можно достигнуть при назначении небольших доз диуретиков (менее 50 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в день или эквивалентные дозы других диуретиков), которые редко вызывают гипокалиемию и нарушают метаболизм глюкозы и липидов.
Сравнительные исследования показали, что антигипертензивная эффективность низких и высоких доз тиазидных диуретиков примерно одинакова, однако в низких дозах (<25 мг гидрохлортиазида в день или эквивалентные дозы других препаратов) диуретики гораздо лучше переносятся и не вызывают существенных электролитных расстройств и метаболических нарушений. Более того, низкие дозы диуретиков, по-видимому, более эффективны в качестве средств для профилактики сердечно-сосудистых осложнений при АГ, чем высокие. В настоящее время для длительной терапии рекомендуется использовать лишь низкие дозы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. В низких дозах диуретики не вызывают существенных нарушений углеводного и липидного обмена. Уровни мочевой кислоты достоверно повышаются при лечении диуретиками, однако подагра развивается редко и почти исключительно у мужчин.
Инсулинорезистентность развивается чаще при использовании более высоких доз диуретиков и обычно в связи с гипокалиемией. Своевременное выявление гипокалиемии и ее коррекция с помощью добавления ингибитора АПФ позволяют предотвратить развитие инсулинорезистентности при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками. Таким образом, наличие сахарного диабета у больных АГ не может служить ограничением для использования тиазидных и тиазидоподобных диуретиков в низких дозах.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики составляли основу антигипертензивной терапии в большинстве исследований. В этих исследованиях, включая завершенное исследование ALLHAT (2003 г.), диуретики оказались непревзойденными в плане профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ, причем их низкие дозы, по-видимому, более эффективны, чем высокие.
По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики рекомендуется использовать для начальной терапии у большинства больных с неосложненной АГ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с одним или несколькими антигипертензивными препаратами (ингибиторами АПФ, блокаторами АТ I-ангиотензиновых рецепторов, b-адреноблокаторами, антагонистами кальция).
Тиазидоподобный диуретик с вазодилатирующими свойствами индапамид обладает некоторыми преимуществами перед гидрохлортиазидом и хлорталидоном. Во-первых, он сохраняет свое диуретическое и антигипертензивное действие при нарушении функции почек. Во-вторых, оказывает меньшее влияние на метаболизм глюкозы и липидов, что дает основание предполагать, что он больше подходит для лечения АГ у больных сахарным диабетом, метаболическим синдромом или атерогенными дислипидемиями. Наряду с этим индапамид вызывает регресс гипертрофии ЛЖ, улучшает качество жизни пациентов с АГ.
В дозах, используемых при АГ (0,625-2,5 мг/сут.) индапамид действует, прежде всего, как артериальный вазодилататор. При его применении в дозе 2,5 мг/сут. суточный объем мочи почти не изменяется. Антигипертензивное действие индапамида выражено больше, чем у других представителей этой группы. В дозе 2,5 мг/сут. он снижает систолическое АД в среднем на 9-33 мм рт.ст., а диастолическое – на 3-23 мм рт.ст [18].
Для оценки клинической эффективности комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом в Российской Федерации было спланировано и проведено многоцентровое исследование ЭПИГРАФ (Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной комбинированной Фармакотерапии) [19]. Целью исследования служила оценка эффективности и безопасности применения комбинации диуретика индапамида и иАПФ эналаприла в комплексном лечении стабильной АГ II–III степени. Всего в исследование было включено 550 больных с АГ. Все пациенты после периода отмывки получали 2,5 мг индапамида в день. В зависимости от уровня систолического артериального давления (САД) были сформированы три группы по приему эналаприла: группа 1 – артериальное давление (АД) 160-170 мм рт.ст. (124 пациента), группа 2 – АД 170-180 мм рт.ст. (328 пациентов) и группа 3 – АД свыше 180 мм рт. ст. (98 пациентов). Период активной терапии составил 12 недель. Доза эналаприла могла быть увеличена в любой из групп наблюдения для достижения целевого уровня АД. Среднее значение достигнутого АД составило 137,8/83,1 мм рт.ст. Было доказано, что комбинация индапамида с эналаприлом высокоэффективна и безопасна в лечении АД. Кроме того, показана эффективность этой комбинации препаратов вне зависимости от пола и возраста, причины АГ, однако эффективность приема в подгруппах была разной.
В настоящее время комбинация эналаприла и индапамида доступна в виде препаратов Энзикс, Энзикс дуо и Энзикс дуо форте (Hemofarm, Сербия и Черногория), разработанных специально для контроля АД в зависимости от его исходных значений.
Таким образом, комбинация ингибитора АПФ эналаприла и тиазидоподобного диуретика индапамида – эффективная и хорошо переносимая терапия больных АГ, обладающая биохимическим нейтралитетом и минимальным набором нежелательных явлений. Использование этих двух препаратов с синергичным гипотензивным действием позволяет достигать адекватного снижения уровня АД, в том числе и за счет блокады компенсаторных контррегуляторных механизмов. К тому же эта комбинация безопасна у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями функции почек.

Литература
1. Shkolnikov V et al. Changes in life expectancy in Russia in the mid-1900s. Lancet 2001; 357: 917–21.
2. Guidelines for management of arterial hypertension. European Society of Hypertension. European Society of cardiology. J Hypertens. 2003; 21; 1011-1053.
3. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты диагностики и дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения. Под. Ред. Члена-корреспондента РАМН, Заслуженного деятеля науки РФ, профессора В.С. Моисеева, 2000. С. 14-15.
4. Бойцов С.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно-сосудистых осложнений и патогенеза. Consilium Medicum 2004; Приложение, выпуск 2; 23-26.
5. Mac Mahon S. Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration – Second cycle of analyses. Abstracts of the 13th meeting of hypertension. June 13-17, 2003; Milan, Italy.
6. Carretero OA, Oparil S. Essential hypertension. Part I: definition and etiology: Circulation 2000; 101: 329–35.
7. Carretero OA, Oparil S. Essential Hypertension. Part II: Treatment: Circulation 2000; 101: 446–453.
8. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157: 2413–46.
9. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351: 1755–62.
10. Herpin D, Mallion JM, Benkritly A et al. Etude HOT; efficacite et tolerance a 36 mois. Arch Mal Coeur Vaiss 1998; 91: 1043–8.
11. Staessen JA, Fagard R, Thijs L et al., for the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757–64.
12. Wiklund I, Halling K, Ruden-Bergsten T, Fletcher A. on behalf of the HOT Study Group. Does lowering the blood pressure improve the mood Quality of life results from the Hupertension Optimal Treatment (HOT) Study. Blood Pressure 1997; 6: 357–64.
13. The Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high Blood pressure (The JNS 7 report). JAMA 2003; 289 (19).
14. Арутюнов Г.П., Розанов А.В. Артериальная гипертензия. 2003; 9:218-221.
15. Mancia G. Blood pressure variability: mechanisms and clinical significance. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16; 1-6.
16. Pfeffer M., Pfeffer I. Reversing cardiac hypertrophy in hypertension. N Engl J Med 1990; 322; 1388-1390.
17. Vakili B., Okin P., Devereux R. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. Am Heart J. 2001; 141; 334-341.
18. Преображенский Д.В., Сидоренков Б.А., Маренич А.В., Шатунова И.М. Диуретики в лечении артериальной гипертензии. Consilium Provisorum 2002; 1; 30-34.
19. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. - от имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной комбинированной Фармакотерапии (ЭПИГРАФ). Первые результаты российского многоцентрового исследования. Сердце 2003, 2; №4.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak