string(5) "18897"

Медикаментозная терапия СД 2 типа показана в случае неэффективности диетотерапии и изменения образа жизни пациента, что позволяет снизить массу тела пациента за счет низкокалорийной диеты и увеличения физических нагрузок. Потеря излишней массы тела сопровождается повышением чувствительности к инсулину, что снижает потребность в инсулине, необходимом для преодоления инсулинорезистентности. Добиться компенсации углеводного обмена только лишь за счет изменения образа жизни и низкокалорийной диеты при манифестации диабета можно только у 15–30% пациентов. Однако если в течение первых 3–х месяцев не удается достигнуть желаемого результата, целесообразно перейти на прием лекарственных сахароснижающих препаратов, не отменяя при этом немедикаментозных средств лечения
В таблице 1 представлены группы существующих на сегодняшний день сахароснижающих препаратов, применяемых при лечении СД 2 типа, из которой видно, что воздействовать одновременно на оба дефекта, обусловливающих развитие сахарного диабета – инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина – можно только с помощью препаратов сульфанилмочевины (ПСМ), которые используются в терапии сахарного диабета с середины 50–х годов ХХ столетия. Полувековая история применения этих препаратов последовательно ставила перед учеными и клиницистами целый ряд научно–практических вопросов, которые до сих пор нельзя назвать практически решенными. За счет каких механизмов ПСМ осуществляют стимуляцию секреции инсулина и почему их сахароснижающая активность различна? Почему часть пациентов совершенно не отвечает на ПСМ, а другие хорошо компенсируются на фоне приема этих препаратов? Какие механизмы лежат в основе экстрапанкреатического механизма действия ПСМ? Почему пациенты, ранее хорошо отвечавшие на терапию ПСМ, позднее теряют чувствительность к этим препаратам? Можно ли с помощью препаратов сульфанилмочевины предотвратить развитие сахарного диабета 2 типа и его осложнений? Не усугубляет ли применение ПСМ риск сердечно–сосудистой летальности при сахарном диабете 2 типа?
Ответить на эти вопросы можно, исходя из механизма действия препаратов сульфанилмочевины, их химической структуры и, безусловно, опираясь на последние достижения молекулярной биологии, которые не только дали нам ответы на многие вопросы, но и поставили новые.
Механизм действия препаратов сульфанилмочевины
Хорошо известно, что ПСМ могут оказывать сахароснижающий эффект только при сохраненной способности инсулярного аппарата к секреции гормона. ПСМ оказывают стимулирующий эффект на секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны b–клетки, которые интегрированы в структуру АТФ–зависимых К+–каналов плазматических мембран [1]. Роль КАТФ–каналов в процессе регуляции инсулиновой секреции является ключевой. При поступлении в b–клетку глюкозы и при ее окислении повышается концентрация АТФ, что сопровождается закрытием КАТФ–каналов, что ведет к изменению мембранного потенциала. Деполяризация мембраны сопровождается открытием вольтаж–зависимых Са++–каналов и вхождением ионов Са++ в клетку. В результате повышается концентрация внутриклеточного Са++, являющегося сократительным микроэлементом, благодаря чему происходит сокращение внутриклеточных миофибрилл и стимулируется секреция инсулина путем экзоцитоза. При взаимодействии ПСМ с рецепторами b–клетки происходит закрытие КАТФ–каналов и инициируется вся цепь вышеописанных событий, заканчивающаяся секрецией синтезированного ранее и накопленного в b–клетке инсулина (рис. 1). Благодаря тому, что ПСМ повышают чувствительность b–клеток к глюкозозависимому инсулинотропному полипептиду (GIP), стимуляция секреции инсулина происходит в соответствии с уровнем глюкозы, вследствие чего восстанавливается нормальная кривая инсулиновой секреции и, в частности, 1 фаза, необходимая для снижения посталиментарной гликемии.
Чтобы ответить на вопрос, почему различные препараты сульфанилмочевины имеют различную сахароснижающую активность, рассмотрим боле детально структуру КАТФ–каналов и сопоставим ее с химической структурой ПСМ. Результаты современных исследований по изучению регуляции секреции инсулина представляют КАТФ–канал, как композицию двух типов субъединиц – порообразующей субъединицы Kir6.x. и регуляторной субъединицы, способной связывать сульфамочевину и потому названной рецептором сульфанилмочевины – SUR. Эти субъединицы стереохимически объединены в соотношении 4:4, образуя октаометрический комплекс из 4 пороформирующих субъединиц (Kir 6.2) и 4 регуляторных SUR субъединиц (рис. 2). Описано 2 гена, кодирующих порообразующую субъединицу Kir6.1 и Kir6.2, равно как и 2 гена, кодирующих SUR 1 и SUR 2. Электрофизиологические исследования показали, что различные комбинации Kir.X и SUR присутствуют в разных тканях. Kir 6.2 экспрессируются в b–клетках, сердце, мозге и скелетной мускулатуре, а Kir 6.1 формируют пору КАТФ–канала в гладкой мускулатуре, хотя существуют данные, что в гладкой мускулатуре могут присутствовать и Kir 6.2, и Kir 6.1 субъединицы, формируя пору КАТФ–канала с различными свойствами. SUR 1 образуют регулирующую субъединиицу в b–клетках и некоторых видах нейронов, SUR 2A – в сердечной и скелетной мускулатуре, SUR 2B – в гладкой мускулатуре. Порообразующая Kir 6.2 субъединица состоит из 2 трансмембранных доменов, связанных между собой, а регулирующая SUR субъединица – из 17 трансмембранных доменов, объединенных в три группы, и 2 внутриклеточных нуклеотидсвязывающих доменов (рис. 2). Поскольку до сих пор не найдено АТФ–связывающих участков на Kir 6.2– субъединице, считается, что именно SUR субъединица и, в частности, ее нуклеотид–связывающие домены ответственны за метаболическую регуляцию КАТФ–канала. Именно благодаря связыванию аденозина с нуклеотид–связывающим доменом SUR при повышении концентрации АТФ в клетке происходит инактивация КАТФ–канала и пора закрывается, что обусловливает деполяризацию мембраны, и, напротив, при снижении концентрации АТФ происходит открытие КАТФ–канала и реполяризация мембраны.
Каким же образом препараты сульфанилмочевины ингибируют КАТФ–канал? Как показали исследования последних лет, SUR 1 субъединица КАТФ–канала b–клетки связывает с высокой константой сродства препараты сульфанилмочевины, однако эта константа различна для разных ПСМ (рис. 3). Самой слабой константой обладает препарат 1 генерации – толбутамид, самой высокой – глибенкламид. По–видимому, этим фактом и объясняются различия в сахароснижающей активности препаратов, поскольку чем выше сродство препарата к рецептору, тем длительнее его ингибирующее влияние на КАТФ–канал и тем сильнее будет стимулироваться секреция инсулина за счет поступления в b–клетки ионов Са++. Вместе с тем было показано, что, помимо сульфанилмочевины, SUR 1 связывает еще и производные бензойной кислоты, содержащие в своей структуре так называемую бензамидную группировку (рис. 4). Бензамидная группировка связывается с SUR c более низкой константой сродства, вот почему новая группа сахароснижающих препаратов, так называемых «секретогенов» – стимуляторов секреции инсулина действует на стимуляцию секреции инсулина значительно слабее и эффект их действия заканчивается быстрее. С другой стороны, учитывая особенности химической структуры глибенкламида, содержащего и сульфанилмочевинную и бензамидную группировку (рис. 4), становится ясно, почему до сего времени глибенкламид остается «золотым стандартом», с которым сравнивают активность любого нового сахароснижающего препарата: соединяясь с двумя связывающими местами на SUR, глибенкламид наиболее быстро и мощно способствует закрытию КАТФ–канала, стимулируя деполяризацию мембраны, повышение внутриклеточного Са++ и секрецию инсулина.
Вместе с тем стимуляция секреции инсулина, вызываемая ПСМ, может способствовать повышению аппетита, а следовательно, и прибавке веса у пациентов, усугубляя тем самым инсулинорезистентность и увеличивая потребность в инсулине для преодоления этого барьера. Есть ли в таком случае смысл применять ПСМ у лиц с ожирением? Эти вполне резонные сомнения были развеяны исследованиями, подтвердившими «экстрапанкреатический» эффект действия ПСМ. Было показано, что ПСМ повышают чувствительность периферических тканей к инсулину за счет повышения числа инсулиновых рецепторов и их сродства к гормону даже в условиях гиперинсулинемии [2]. Повышение чувствительности к инсулину связывают с вызываемым ПСМ возрастанием активности рецепторной тирозинкиназы, инициирующей биологический эффект гормона [3], что проявляется повышением активности гликогенсинтетазы в мышечной ткани [4], снижением печеночной продукции глюкозы [5], повышением утилизации глюкозы в периферических тканях.
Таким образом, восстанавливая чувствительность к инсулину в периферических тканях, с одной стороны, и способность к адекватной секреции инсулина в зависимости от уровня гликемии – с другой, ПСМ влияют на ключевые звенья патогенеза ИНСД. Поэтому длительное лечение препаратами сульфанилмочевины сопровождается снижением уровня инсулина – в сравнении с его концентрацией до начала терапии, на фоне снижения гликемии и инсулинорезистентности.
Кардиотоксичность
или кардиопротективность?
Сахарный диабет, как известно, повышает риск смерти от сердечно–сосудистых заболеваний в 4 раза, и в первую очередь это касается ИНСД, поскольку характерная для него гиперинсулинемия и инсулинорезистентность способствуют прогрессированию атеросклероза. Компенсация углеводного обмена способствует предотвращению прогрессирования сосудистых осложнений, в том числе и макроангиопатий [6]. Как уже упоминалось, гипогликемизирующий эффект ПСМ, связанный со стимуляцией секреции инсулина, заключается в их способности закрывать КАТФ–каналы плазматической мембраны b–клетки и способствовать (за счет деполяризации мембраны) открытию вольтаж–зависимых Са++–каналов, благодаря чему повышается концентрация внутриклеточного Са++ и инициируется выброс инсулина. Однако КАТФ–каналы присутствуют на плазматических мембранах многих тканей, таких как гладкая и скелетная мускулатура, мозговые и миокардиальные клетки. Естественно предположить возможность негативного влияния вызываемого производными сульфонилмочевины закрытия КАТФ–каналов и повышения концентрации внутриклеточного Са на состояние миокарда, особенно в условиях ишемии. В условиях гипоксии или ишемии миокарда снижение внутриклеточного содержания АТФ приводит к открытию КАТФ–каналов. Выход ионов К+ из клеток миокарда инициирует реполяризацию клеточной мембраны, предотвращая вхождение ионов Са++, укорачивая потенциал действия и амплитуду сокращений миокардиоцита, что эффективно снижает потребность миокарда в кислороде и риск последующего его повреждения. Кроме того, открытие К+–каналов снижает сосудистую резистентность, повышает коронарный кровоток и снабжение миокарда кислородом [7]. Таким образом, КАТФ–каналы играют протективную роль в отношении повреждения миокарда при ишемии, и вероятность негативного влияния ПСМ на состояние миокарда достаточно велика.
Современные исследования, выявившие различные типы КАТФ–каналов в разных тканях и различную чувствительность их к различным ПСМ, всколыхнули новую волну публикаций, посвященных возможному негативному воздействию ПСМ на сердечно–сосудистую систему и, в первую очередь, на сердечно–сосудистую летальность. Подобные публикации впервые появились в середине 70–х годов ХХ столетия, но были опровергнуты проведенными в те годы клиническими и экспериментальными исследованиями, выявившими более низкую чувствительность кардиомиоцитов к ПСМ по сравнению с b–клетками и даже доказавшими антиаритмический эффект глибенкламида по сравнению с гликлазидом [8].
На чем же основаны вновь возродившиеся инсинуации о кардиотоксичности одних ПСМ по сравнению с другими? Последние достижения в изучении структуры КАТФ–каналов свидетельствуют, что и SUR 1 и SUR 2 субъединицы канала имеют бензамид–связывающие места, но только SUR 1, входящий в структуру КАТФ–канала b–клетки, способен связывать сульфанилмочевинную группировку (рис. 5). Логичный вывод из этих открытий – препараты, имеющие в своей структуре бензамидную группировку, помимо сульфанилмочевинной, будут связываться с SUR КАТФ–канала не только на b–клетке, но и на кардиомиоците и гладкомышечной клетке сосудистой стенки; и, напротив, препараты, не имеющие в своей структуре бензамидной группировки, не способны связываться с SUR 2A КАТФ–канала, локализованного в этих тканях (рис. 5). Таким образом, вновь вернулись к тому, что препараты глибенкламида, имеющего в своей структуре бензамидную группировку, могут обладать кардиотоксическим эффектом, способствуя сокращению миокарда за счет стимулированного ими вхождения Са++ внутрь кардиомиоцита и вызывая тем самым ишемию. Самым резонным ответом на этот вопрос является то, что в условиях сокращения миокарда КАТФ–каналы кардиомиоцита закрыты, следовательно, глибенкламид никак не может усугубить ишемию, поскольку нельзя закрыть уже закрытые каналы. Во–вторых, эффективность ПСМ зависит от состояния обмена в клетке [1]. В условиях ишемии метаболизм миокарда замедлен, поэтому чувствительность к препаратам снижена и даже терапевтические концентрации ПСМ не в состоянии полностью закрыть КАТФ–каналы. И, наконец, одной из основных причин гибели больных в остром периоде инфаркта миокарда является развитие желудочковой аритмии и фибрилляции за счет снижения концентрации внутриклеточного К+ при ишемии. В этом отношении глибенкламид обладает наиболее выраженным антиаритмическим эффектом, по сравнению с другими ПСМ, включая гликлазид, как наиболее аритмогенный препарат, и глимепирид, который практически не связывается в миокарде [9,10]. Антиаритмический эффект глибенкламида обусловлен его способностью закрывать АТФ–зависимые К+–каналы и предотвращать чрезмерную потерю К+–клетками миокарда при выраженной ишемии.
Подтверждением вышеизложенного являются результаты ретроспективного анализа летальности при остром инфаркте миокарда, проведенного в Австралии по оценке 56 715 историй болезни [11]. Уровень летальности составил 12% у пациентов без сахарного диабета и 28,1% у пациентов с сахарным диабетом (р<0,001), при этом не было получено данных о наличии побочных эффектов в зависимости от получаемой сопутствующей терапии. Частота развития фибрилляции желудочков, послужившей причиной смерти у пациентов, страдавших сахарным диабетом и получавших глибенкламид, была аналогична таковой у пациентов без сахарного диабета (11,8% и 11,0% соответственно), однако была меньше, чем у пациентов, принимавших гликлазид (18%, p<0,05) и инсулин (22,8%, p<0,05) (рис. 6).
Таким образом, подводя итог возможному влиянию глибенкламида на сердечно–сосудистую систему, можно заключить, что препарат обладает, скорее, кардиопротективным эффектом, поскольку его мягкое воздействие на КАТФ–каналы миокардиоцитов не усугубляет ишемию миокарда у больных с ИБС, с одной стороны, и предотвращает чрезмерную потерю К+ и, следовательно, аритмию при ишемии – с другой. Все это позволяет рекомендовать глибенкламид при лечении больных ИНСД, страдающих ишемической болезнью сердца.
Вместе с тем ни в данном австралийском исследовании, ни в исследовании UKPDS [6,11] не было получено данных, которые позволили бы утверждать, что наличие ИБС может влиять на выбор режима терапии диабета или на выбор препарата сульфанилмочевины, именно в связи с отсутствием четкой взаимоствязи между риском сердечно–сосудистой летальности и применением того или иного ПСМ.
Характеристика и сравнение различных препаратов сульфанилмочевины
Итак, общепризнанно, что производные сульфанилмочевины (ПСМ) имеют общий механизм действия, который реализуется через их связывание с SUR 1– субъединицей КАТФ–канала на b–клетке, что сопровождается стимуляцией секреции инсулина, и через активацию тирозинкиназы инсулинового рецептора периферических тканей, что приводит к повышению чувствительности последних к действию инсулина и, в конечном итоге, к восстановлению нормальных экстрапанкреатических и панкреатических «плюс–минус» взаимоотношений. Вместе с тем различия в химической структуре ПСМ не могут не влиять на фармакодинамические и фармакокинетические свойства различных препаратов сульфанилмочевины. В первую очередь различия в химической структуре влияют на способность ПСМ связываться с b–клеткой, а сахароснижающая активность препарата сульфанилмочевины зависит от степени сродства к SUR–субъединице КАТФ–канала. Наибольшая константа сродства к SUR 1 отмечается, как указывалось выше, у глибенкламида, в связи с чем он остается «золотым стандартом» для определения сахароснижающей активности всех новых препаратов сульфанилмочевины, появляющихся на рынке. Подобная глибенкламиду степень сродства к SUR 1 выявлена на сегодняшний день только у глипизида.
Вместе с тем, являясь слабыми кислотами, ПСМ могут быть гидрофильными, как хлорпропамид, либо липофильными, как глибенкламид и глипизид. Это, безусловно, оказывает влияние на их биодоступность, что имеет важное значение, поскольку от скорости растворения и всасывания, способа транспортировки (в свободном или связанном с белками плазмы состоянии), зависит эффективность действия препарата, а следовательно, его доза и степень токсичности, поскольку метаболизируются препараты сульфанилмочевины в печени (хотя и не все – в частности, хлорпропамид практически не метаболизируется, с чем связывают его токсичность для печени), а выделяются почками или гепато–биллиарной системой через кишечник в различной пропорции [12]. Длительность действия препарата сульфанилмочевины зависит не только от скорости растворения и всасывания, но и от времени приема препарата, что обусловливает способность влиять на секрецию инсулина в зависимости от приема пищи. Вместе с тем длительность действия, скорость, путь и форма выведения препарата оказывают влияние не только на степень активности, но и на выраженность побочных эффектов препарата, в частности, и на гипогликемические состояния. Однако не следует думать, что эффективность препарата, длительность его действия и выраженность побочных эффектов взаимосвязаны. Например, гликвидон, имеющий наиболее длительный (после хлорпропамида) период полувыведения (24 часа), тем не менее является далеко не самым активным препаратом сульфанилмочевины. В то же время глибенкламид имеет короткий период полувыведения (2–10) часов, но демонстрирует значительно большую длительность действия (до 24 часов) и большую частоту гипогликемических состояний, чем другие ПСМ (табл. 2).
Какие препараты сульфанилмочевины, когда,
как и в каких дозах применять?
Как уже говорилось, к настоящему времени нет клинических исследований, убедительно доказывающих какие препараты сульфанилмочевины наиболее предпочтительны при лечении сахарного диабета 2 типа, а также какие дозы каких средств должны назначаться для достижения оптимального контроля гликемии при различных уровнях гипергликемии.
Первым показанием для назначения ПСМ является невозможность достижения адекватного гликемического контроля при сахарном диабете 2 типа с помощью немедикаментозных способов лечения. Вместе с тем хроническая гипергликемия при СД 2 типа развивается постепенно, клинические сиптомы болезни манифестируют обычно спустя несколько лет после развития заболевания. Поэтому очень часто уже при манифестации сахарного диабета наблюдаются специфические для диабета сосудистые осложнения, а риск сердечно–сосудистых нарушений повышен уже на стадии нарушения толерантности к углеводам. Вот почему так важно выявлять сахарный диабет как можно раньше и начинать интенсивное лечение. Нельзя забывать о том, что хроническая гипергликемия за счет феномена глюкозотоксичности ухудшает секреторные возможности b–клеток и влияет на чувствительность к инсулину, запуская тем самым «порочный круг». И, напротив, снижая гипергликемию при помощи ПСМ, мы восстанавливаем секреторные возможности b–клеток и снижаем инсулинорезистентность. Между тем подключение ПСМ при неэффективности диетотерапии и расширении физических нагрузок не отменяет последние. Более того, неуспех медикаментозного лечения чаще всего бывает обусловлен именно несоответствием диетотерапии и дозы ПСМ, назначаемой пациенту.
Стремясь к достижению компенсации углеводного обмена, мы преследуем три основные цели:
1. Снять клиническую симптоматику за счет коррекции метаболических нарушений;
2. Улучшить самочувствие и качество жизни пациента;
3. Предотвратить развитие диабетических сосудистых осложнений.
Симптомы диабета, такие как жажда и полиурия, исчезают уже при снижении гликемии натощак < 10 ммоль/л. Улучшение самочувствия и качества жизни достигается при уровне глюкозы плазмы натощак <7,5–8,0 ммоль/л. Предупредить развитие хронических сосудистых осложнений можно только при длительном и постоянном поддержании нормогликемии (глюкоза плазмы натощак <7,0 ммоль/л, уровень HbA1С< 6%), а также нормального липидного спектра крови и артериального давления.
Начинать лечение необходимо с определения минимальной эффективной дозы препарата сульфанилмочевины, в силу того, что малейшая передозировка стимулирующего секрецию инсулина средства неизбежно вызовет повышение аппетита и, как следствие, нарастание массы тела, инсулинорезистентности и гипергликемии. Титровать дозу препарата от меньшей к большей необходимо постепенно, с интервалом в 1–2 недели, учитывая необходимость накопления эффективной концентрации препарата в зависимости от времени полувыведения. Наиболее четкой титрации дозы можно достичь, используя препараты, производимые по новой технологии «Флексидоза» компанией «Лабораториос Баго» (Аргентина), которые в настоящее время зарегистрированы в России и выходят на фармацевтический рынок страны.
Что такое «Флексидоза»? Данная технология производства обеспечивает гомогенность формы активного вещества, содержащегося в таблетке. Благодаря этой технологии при разламывании таблетки по рассчитанным определенным образом насечкам, обеспечивается одинаковое содержание действующего вещества в каждой части. Таким образом, значительно точнее и проще обеспечивается титрация и определение минимальной эффективной дозы препарата сульфанилмочевины.
На нашем рынке в настоящее время зарегистрированы 2 наиболее эффективных препарата сульфанилмочевины, выпускаемые по технологии «Флексидоза» фармацевтической кампанией «Баго».
Глиданил (глибенкламид 5 мг в таблетке «Флексидоза») – наиболее широко применямый препарат сульфанилмочевины II поколения, остающийся «золотым стандартом» сравнения для всех вновь появляющихся пероральных сахароснижающих препаратов с 1969 года. Обусловлено это тем, что глибенкламид обладает самой высокой константой сродства к SUR 1 субъединице КАТФ–канала b–клетки, связываясь с ней как сульфанилмочевинной, так и бензамидной группировкой. Биодоступность глибенкламида составляет от 24 до 69%, а максимальной концентрации в крови он достигает между 4–6 часом после перорального приема. Период полувыведения составляет от 10 до 12 часов, сахароснижающий эффект сохраняется в течение 24 часов. Глибенкламид циркулирует в крови на 99% в связанном с белками плазмы состоянии, его окисленные метаболиты выводятся почками и кишечником примерно в равных соотношениях (50% и 50%). Используя форму «Флексидоза» при применении этого наиболее активного ПСМ, можно добиться максимального сахароснижающего эффекта, сведя до минимума риск развития гипогликемии благодаря тому, что каждая из четырех частей таблетки содержит всего 1,25 мг.
Глемаз (глимепирид 4 мг в таблетке «Флексидоза») – сравнительно новый препарат сульфанилмочевины, который некоторые авторы относят к препаратам III поколения. После приема внутрь 4 мг максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2,5 часа, период полувыведения составляет 5–8 часов, а длительность действия достигает 24 часов. Обладает абсолютной биодоступностью. Активных метаболитов не обнаружено. Выводится почками на 60% и через ЖКТ – 40%. Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание, повышение дозы до максимальной увеличивает период полувыведения. Максимальная суточная доза – 8 мг. Глимепирид имеет значительно меньшую константу сродства к SUR 1 субъединице КАТФ–канала b–клетки, в связи с чем его способность стимулировать секрецию инсулина заметно уступает глипизиду и глибенкламиду. Однако сахароснижающий эффект препарата практически не уступает глибенкламиду, как это было продемонстрировано в ряде клинических исследований, что объясняют более выраженным экстрапанкреатическим эффектом действия глимепирида [15]. Было показано, что глимепирид комплексируется со связывающим пептидом молекулярной массой в 65 kD в отличие от других ПСМ, связывающихся с белком 140 kD в SUR1 субъединице КАТФ–канала b–клетки, что обеспечивает избирательный выброс инсулина из b–клетки только в ответ на прием пищи. Поскольку каждая из четырех частей таблетки «Флексидоза» содержит всего 1 мг, а действует препарат в течение 24 часов, можно достичь максимального эффекта при однократном приеме препарата, используя мягкую титрацию дозы от 1 до 4 мг.
Побочные эффекты
Самым частым побочным эффектом применения ПСМ являются гипогликемические состояния, особенно опасные у больных преклонного возраста, когда длительные гипогликемические реакции могут ошибочно расцениваться, как цереброваскулярные инсульты, либо провоцировать острые сердечно–сосудистые катастрофы. Для предупреждения этих осложнений следует избегать применения длительнодействующих препаратов у пациентов преклонного возраста, у больных с почечной недостаточностью или у пациентов, принимающих препараты, способные (влияя на фармакокинетику или фармакодинамику) взаимодействовать с ПСМ, провоцируя гипогликемические реакции. Наиболее опасны в этом отношении ацетилсалициловая кислота и алкоголь. В таблице 3 представлены препараты, которые могут взаимодействовать с ПСМ, влияя на их эффективность.
Токсичность.
Большая часть из перечисленных ниже побочных эффектов ПСМ развиваются в первые 2 месяца терапии, что позволяет избегать подобных осложнений при тщательном наблюдении:
1. Кровь: агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга.
2. Кожа: крапивница, пурпуры, фотодерматит, синдром Стивенса–Джонсона, узловатая эритема, мультиформная эритема.
3. ЖКТ: тошнота, рвота, диспептические расстройства.
4. Печень: повышение трансаминаз, холестаз, грануломатозный гепатит.
5. Легкие: возможны диффузные легочные реакции.
6. Почки: задержка жидкости (хлорпропамид).
7. Сосудистые реакции: алкогольное покраснение, тахикардия, головная боль (хлорпропамид).
Противопоказания.
• Сахарный диабет 1 типа и все коматозные состояния
• Беременность
• Тяжелые инфекции, стрессы, травмы
• Почечная и печеночная недостаточность
• Наличие серьезных побочных реакций на препараты сульфанилмочевины в анамнезе.
Заключение
Препараты сульфанилмочевины играют основную роль в лечении сахарного диабета 2 типа у лиц с нормальной и избыточной массой, достижение компенсации углеводного обмена у которых невозможно немедикаментозными способами лечения. Эффективно влияя на оба основных звена патогенеза сахарного диабета 2 типа – инсулинорезистентность и нарушенную секрецию инсулина, они не только позволяют нормализовать метаболические нарушения и улучшить качество жизни пациентов, но и предупредить прогрессирование осложнений сахарного диабета, что приводит к снижению риска сердечно–сосудистой летальности, как это было убедительно продемонстрировано в исследовании UKPDS [6], где было показано, что снижение HbA1C на 0,9% приводит к снижению риска развития:
– любого осложнения или смерти, связанной с СД, на 12%;
– микроангиопатии – на 25%;
– инфаркта миокарда – на 16%;
– экстракции диабетической катаракты – на 24%;
– ретинопатии в течение 12 лет – на 21%;
– альбуминурии в течение 12 лет – на 33%.
Препараты сульфанилмочевины могут применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными сахароснижающими средствами: ингибиторами кишечных глюкозидаз, метформином, сенситайзерами и фоновой инсулинотерапией.
Полувековой опыт применения препаратов сульфанилмочевины в клинической практике позволяет эффективно использовать эти средства дифференцированно – в зависимости от поставленных целей достижения компенсации, выраженности метаболических нарушений, возраста пациентов и наличия сопутствующей патологии.

Литература
1. Ashcroft F.M., Gribble F.M./Diabetologia (1999)43:903–919
2. Simonson D.S./ Am. J. Med. (1998) 89 (Suppl 2A):47–50
3. Kolterman O.G., Gray R.S., Shpiro G. et al /Diabetes (1984) 33: 346–354
4. Tankova T., Koev D. and Karapeeva M. In IY International symposium of Insulin Receptors and Insulin Action. Verona 1990: S204
5. Nyomba B.L., Freymond D. et al./ Metab. Clin. Exp. (1990) 39: 1204–1210
6. UKPDS 33/Lancet (1998) 352: 837–853
7. Nicols C.G., Ripoll C., Lederer W.J. / Circ. Res (1991) 68:281–287
8. Leibovitz G., Cerasi E. /Diabetologia (1996) 39: 503–514
9. Pogatsa G., Koltai M.Z., Ballagi–Pordany G. / Curr. Ther. Res. (1993) 53:329–339
10. Bijlstra P.J. et al. /Diabetologia (1995) 38(Suppl.1):A43
11. Davis T.M. et al. / Diadetes Care (1998) 21(4): 637–640.
12. Lebovitz H.E., Melander A. / International Textbook of Diabetes Mellitus edited by R.G. Alberty M.M., DeFronzo R.A., Keen H., Zimmet P. (1992) John Wiley&Sons LTD:734–772
13. Melander A. et al. /Drugs (1989) 37: 58–72
14. Волковой А.К., Недосугова Л.В., Рудько И.А., Балаболкин М.И. /Сахарный диабет (2000) №3: 23–2