Применение b–адреноблокатора бисопролола (Конкор) в кардиологической практике

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 10.10.2005 стр. 1293
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Теплова Н.В., Евсиков Е.М., Теплова Н.Н. Применение b–адреноблокатора бисопролола (Конкор) в кардиологической практике // РМЖ. 2005. №19. С. 1293

К настоящему времени накоплен большой опыт применения b–адреноблокаторов в клинической практике. В прошлом году исполнилось 40 лет с начала терапевтического использования первого b–адреноблокатора – пропранолола. На сегодняшний день создано много новых препаратов, относящихся к этому классу лекарственных средств.

Опираясь на результаты исследований, Нобелевский комитет в 1988 году охарактеризовал создание b–адреноблокаторов, как «величайший прорыв в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 200 лет назад».
Применение в кардиологии блокаторов b–адренорецепторов подтвердило теоретические предпосылки их создателей о необходимости торможения стимулирующего действия катехоламинов на сердце и сосуды для лечения стенокардии напряжения, нарушений сердечного ритма, артериальной гипертензии. Препараты этого класса относятся к жизненноважным лекарственным средствам, а J.W. Black – научный руководитель исследований по созданию b–адреноблокаторов в 1988 году был удостоен Нобелевской премии за работы в этой области. Изучение клинической эффективности b–адреноблокаторов доказало, что они способствуют снижению заболеваемости и смертности у больных артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, а также безопасны и эффективны в лечении нарушений ритма сердца и хронической сердечной недостаточности.
К основному механизму действия b–адреноблокаторов относится то, что они являются конкурентными антагонистами катехоламинов, то есть норадреналина (основного медиатора симпатической нервной системы) и адреналина (основного гормона мозгового слоя надпочечников) в отношении b–адренергических рецепторов. b–адреноблокаторы неоднородны по своим фармакологическим эффектам, а объединяет препараты этого класса наличие конкурентного антагонизма в отношении b1–адренорецепторов. Отличаются они друг от друга способностью одновременно блокировать b2–адренорецепторы (неселективные b–адреноблокаторы) и наличием или отсутствием собственной (внутренней) симпатомиметической активности, то есть способности наряду с блокадой стимулировать b–адренорецепторы. Некоторые из новых b–адреноблокаторов обладают конкурентным антагонизмом в отношении b–адренорецепторов. Неселективные b–адреноблокаторы в равной степени воздействуют на оба типа b–адренорецепторов. Селективная блокада b1–адренорецепторов является относительным и дозозависимым свойством, то есть по мере увеличения дозы селективных b–адреноблокаторов соотношение заблокированных b1– и b2–адренорецепторов сокращается. К неселективным b–адреноблокатором относятся: пропранолол, надолол, соталол, карведилол, окспренолол, тимолол, лабеталол и другие. Подгруппа b1–селективных b–адреноблокаторов: атенолол, метопролол, небиволол, бисопролол, талинолол, эсмолол и другие. b–адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью не оказывают существенного влияния на ЧСС в состоянии покоя (это свойство расценивалось, как достоинство данной подгруппы b–адреноблокаторов). Однако опыт показал, что препараты с собственной симпатомиметической активностью (пиндолол, окспренолол, талинолол) не снижают риск сердечно–сосудистой смерти, вероятно, именно отрицательный хронотропный эффект b–адреноблокаторов улучшает прогноз больных, перенесших инфаркт миокарда. Некоторые b–адреноблокаторы (лабеталол, пиндолол, целипролол, карведилол и другие) обладают вазодилатирующими свойствами. Кроме основных, существуют еще и второстепенные фармакологические эффекты b–адреноблокаторов, среди них описаны следующие: торможение секреции ренина юкстагломерулярным аппаратом почек; торможение образования ангиотензина II в сосудистой стенке; перестройка барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса на другой уровень системного АД; стимуляция образования простациклина эндотелием сосудистой стенки; усиление секреции предсердного натрийуретического фактора в ответ на физическую нагрузку. Вероятно, некоторые из этих процессов и формируют антигипертензивное действие b–адреноблокаторов. Кроме того, следует отметить такие эффекты, как усиление моторики ЖКТ, расслабление сфинктера мочевого пузыря, уменьшение секреции слезных желез и другие.
Фармакокинетические различия b–адреноблокаторов в значительной мере определяются их растворимостью в жирах и воде. Жирорастворимые (липофильные) b–адреноблокаторы (метопролол, окспренолол, карведилол, тимолол и другие) быстро и практически полностью всвсываются в желудочно–кишечном тракте, метаболизируются в печени и хорошо проникают через биологические мембраны, гематоэнцефалический барьер. Эти механизмы требуют уменьшения доз или кратности приема липофильных b–адреноблокаторов у больных со сниженным печеночным кровотоком (больных с хронической сердечной недостаточностью, циррозом печени у пожилых лиц). Также следует учитывать, что лекарственные препараты, которые уменьшают (циметидин, хлорпромазин) или увеличивают (барбитураты, рифампицин, курение, алкоголь) активность микросомальных ферментов печени, соответственно замедляют или ускоряют элиминацию липофильных b–адреноблокаторов. Известно, что повышение тонуса блуждающего нерва под влиянием липофильных b–адреноблокаторов, проникающих через гематоэнцефалический барьер, играет основную роль в формировании их антифибрилляторного эффекта. Напротив, именно проникновением липофильных b–адреноблокаторов через гематоэнцефалический барьер объясняют повышенную частоту побочных явлений со стороны центральной нервной системы (общая слабость, сонливость, бессонница, галлюцинации, депрессия). Липофильные b–адреноблокаторы обычно имеют короткий период полувыведения и должны назначаться 2–3 раза в сутки. В последние годы созданы пролонгированные формы липофильных b–адреноблокаторов, назначаемых однократно в сутки. Водорастворимые (гидрофильные) b–адреноблокаторы (атенолол, соталол, надолол) в отличие от липофильных имеют более продолжительный период полуэлиминации, хуже проникают через гематоэнцефалический барьер, биологические мембраны, частично и неравномерно всасываются в ЖКТ, мало метаболизируются в печени и выводятся в основном почками (поэтому при почечной недостаточности необходима коррекция их дозы).
Некоторые b–адреноблокаторы растворяются как в жирах, так и в воде (бисопролол, ацебуталол, пиндолол и другие). Жиро– и водорастворимые b–адреноблокаторы имеют два пути элиминации – печеночный метаболизм и почечная экскреция. Сбалансированный клиренс этих b–адреноблокаторов объясняет низкую вероятность их взаимодействия с другими лекарственными препаратами и безопасность применения у больных с умеренной печеночной или почечной недостаточностью.
b–адреноблокаторы успешно применяются для лечения артериальной гипертензии, всех форм ишемической болезни сердца (стабильной и нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда), различных нарушений сердечного ритма, гипертрофической кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности, а также используются для вторичной профилактики после перенесенного инфаркта миокарда и хирургической реваскуляризации миокарда.
Противопоказаниями к применению b–адреноблокаторов являются – атрио–вентрикулярная блокада II–III степени (в том случае, если не имплантирован искусственный водитель ритма), острая сердечная недостаточность, брадикардия с ЧСС менее 50 в минуту, артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 100 мм рт.ст.), бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких, синдром слабости синусового узла.
В настоящее время доказано, что в основе антиишемического действия b–адреноблокаторов лежит их способность снижать потребление кислорода миокардом за счет уменьшения ЧСС, сократительной способности миокарда и системного артериального давления. В то же время увеличение продолжительности перфузии миокарда в диастолу в результате снижения ЧСС способствует улучшению доставки кислорода к миокарду. При терапии ишемической болезни сердца позитивными являются такие эффекты, как антиаритмическая, в том числе и антифибрилляторная активность, антиагрегантное действие b–адреноблокаторов. Теоретическая польза применения b–адреноблокаторов при ИБС подтверждена результатами крупных клинических исследований, доказавших как высокую антиангинальную эффективность, так и положительное влияние этого класса лекарственных препаратов на прогноз больных. Так, у больных, перенесших инфаркт миокарда, снижение риска внезапной смерти составляет в среднем 25% на фоне терапии b–адреноблокаторами. Современное лечение b–адреноблокаторами претерпевает определенную эволюцию. Со времени их внедрения в 60–х годах XX века в клиническую практику синтезировано большое количество соединений этого класса с высокой избирательной активностью к b–адренергическим рецепторам, что позволяет успешно использовать их в качестве гипотензивных и антиангинальных средств.
Новым шагом на пути оптимизации антиишемической и гипотензивной терапии является использование b–адреноблокаторов пролонгированного действия, которые позволяют поддерживать стабильную концентрацию препарата в крови в состоянии покоя и при физической нагрузке в течение 24 часов после однократного приема. Вышеперечисленным требованиям отвечает новый пролонгированный кардиоселективный b–адреноблокатор бисопролол (препарат Конкор, фармацевтическая компания «Никомед»). Доказаны хорошая переносимость, гипотензивная и антиангинальная эффективность Конкора, а также его способность повышать толерантность к физической нагрузке при курсовой терапии у больных ишемической болезнью сердца.
Применение b–адреноблокаторов, особенно бисопролола (Конкор), улучшает прогноз ишемической болезни сердца. Применение бисопролола показало, что у больных с ИБС лечение сопровождается значительным уменьшением летальности, а также улучшением общего состояния больных. Бисопролол (Конкор) способствует повышению толерантности к физической нагрузке в большей степени, чем атенолол и метопролол, вызывает значимое повышение физической нагрузки и дозозависимое действие на переносимость физической нагрузки, улучшает качество жизни и имеет незначительное количество побочных эффектов. При отсутствии противопоказаний b–адреноблокаторы рекомендуется назначать всем пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, однако терапевты и кардиологи неоправданно не используют эти препараты из–за боязни развития побочных эффектов терапии. Результаты целого ряда крупных эпидемиологических исследований, проведенных в городских стационарах и госпиталях, показали, что терапию b–адреноблокаторами получают всего от 21 до 34% больных, перенесших инфаркт миокарда. Для профилактики ИБС предпочтительным считается назначение b1–селективных липофильных b–адреноблокаторов без внутренней симпатомиметической активности, в том числе и пациентам с относительными противопоказаниями к их применению или повышенным риском развития побочных эффектов терапии.
При лечении артериальной гипертензии b–адреноблокаторы широко используются наряду с тиазидными диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами кальция как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами этих классов. Основные ограничения при использовании b–адреноблокаторов в лечении артериальной гипертензии связаны с опасениями развития негативных метаболических эффектов (увеличение инсулинорезистентности, проатерогенных сдвигов липидного спектра крови), ухудшения течения сопутствующих ХОБЛ, заболеваний периферических артерий. Лучшим выбором, особенно для больных с сопутствующей патологией, являются b1–селективные b–адреноблокаторы, так как риск развития нежелательных эффектов при этом минимален. Для лечения артериальной гипертензии предпочтительнее использовать препараты длительного действия.
Результаты многочисленных клинических исследований демонстрируют высокую эффективность b–адреноблокаторов в лечении наджелудочковых и желудочковых аритмий, а также в коррекции ЧСС у больных с синусовой тахикардией, а также и с фибрилляцией предсердий. Особенно важное значение b–адреноблокаторы приобрели в связи с их способностью предотвращать развитие жизнеопасных желудочковых аритмий у больных с высоким риском внезапной смерти (перенесенный инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность). Мета–анализ результатов лечения данной категории пациентов показал, что применение b–адреноблокаторов приводит к снижению риска смерти от сердечно–сосудистых причин на 30–50%.
b–адреноблокаторы (Конкор и др.) являются препаратами выбора в лечении гипертрофической кардиомиопатии. При обструктивной форме гипертрофической кардиомиопатии не показаны препараты с вазодилатирующими свойствами и внутренней симпатомиметической активностью. Для профилактики возникновения жизнеопасных желудочковых аритмий (основной причины смерти больных гипертрофической кардиомиопатией) длительно назначаются большие дозы препаратов.
В настоящее время количество больных хронической сердечной недостаточностью увеличивается во всех развитых странах. Это связано как с увеличением продолжительности жизни пациентов, так и со снижением летальности больных с осложненным течением острого инфаркта миокарда. Согласно рекомендациям ведущих кардиологов России к основным группам препаратов, используемых при лечении хронической сердечной недостаточности, следует относить ингибиторы АПФ, диуретики, сердечные гликозиды, b–адреноблокаторы, антагонисты альдостерона. История применения b–адреноблокаторов в лечении хронической сердечной недостаточности является зеркальным отражением «истории с кардиостимуляторами». Именно за их способность «ослаблять» сократимость b–адреноблокаторы долгое время были абсолютно противопоказаны к применению у больных хронической сердечной недостаточностью. Однако благодаря результатам завершившихся многоцентровых клинических исследований по применению карведилола (US CARVEDILOL TRIAL, COPERNICUS), бисопролола (CIBIS II), метопролола (MERIT–HF) было показано, что препараты этой группы снижают риск смерти больных с хронической сердечной недостаточностью и улучшают их прогноз.
b–адреноблокаторы противодействуют неблагоприятным повреждающим эффектам избыточной и длительной активации симпатической нервной системы при хронической сердечной недостаточности, а благодаря торможению секреции ренина они снижают также патологическую активность ренин–ангиотензин–альдостероновой системы. В настоящее время завершено более 20 плацебо–контролируемых клинических исследований по изучению эффективности и безопасности применения b–адреноблокаторов в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне систолической дисфункции левого желудочка как ишемического, так и неишемического генеза. Доказано существенное улучшение прогноза пациентов с хронической сердечной недостаточностью в результате длительного лечения селективными препаратами – бисопрололом, карведилолом, метопролола сукцинатом.
Первым оказалось исследование по использованию метопролола у больных с дилатационной кардиомиопатией и симптомами хронической сердечной недостаточности.
Затем на арене клинических испытаний появился другой кардиоселективный b–адреноблокатор – бисопролол (Конкор). Этот препарат имеет одну из наиболее высоких степеней селективности, мягкий профиль клинического действия и достаточный период полувыведения из организма для применения один раз в сутки.
В 1994 году было проведено двойное слепое многоцентровое Европейское исследование CIBIS. В этом исследовании 641 больной с выраженной хронической сердечной недостаточностью (III–IV ФК) к терапии ингибиторами АПФ, сердечными гликозидами и диуретиками рандомизированно получал бисопролол (2,5–5 мг/сут.) и плацебо в течение 2 лет с контролем за заболеваемостью и смертностью. В этом исследовании бисопролол оказался первым b–адреноблокатором, подтвердившим теоретические предпосылки. Риск смерти больных, получавших бисопролол, снизился на 20%. И хотя эти изменения не достигли достоверности, расчеты показали, что применение в течение года бисопролола у 1000 больных хронической сердечной недостаточностью любой этиологии позволяет спасти дополнительно 20 жизней. Риск госпитализаций в результате декомпенсации хронической сердечной недостаточности достоверно снижался. Были выявлены группы и подгруппы, в которых терапия могла быть более успешной – это пациенты с ЧСС более 80 в минуту, более тяжелой хронической сердечной недостаточностью (низкая фракция выброса) и при хронической сердечной недостаточности неишемической этиологии.
Анализируя результаты исследования CIBIS, можно было предположить, что лишь недостаточное число пациентов, включенных в протокол, позволило достичь статистически значимого различия в показателях смертности пациентов.
Целью исследования CIBIS II было определение воздействия бисопролола на общую смертность. Вторичные задачи включали оценку влияния бисопролола на сердечно–сосудистую смертность, число госпитализаций, необходимость прекращения терапии. Все эти вопросы адресовались больным с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (III–IV ФК), находившимся на постоянной терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и при необходимости – сердечными гликозидами.
В протокол было включено 2647 больных. Средняя продолжительность лечения составила 1,4 года. Главным достижением протокола CIBIS II оказалось безусловное достижение первичной цели исследования. Впервые в одном крупном, правильно спланированном исследовании была доказана способность кардиоселективного b–адреноблокатора бисопролола снижать общую смертность у больных хронической сердечной недостаточностью. Снижение риска смерти составило 32% и оказалось высокодостоверным. Уменьшение риска внезапной смерти составило 45%. Снижение общего числа госпитализаций по любым причинам составило 15%, особенно существенно снизилось число госпитализаций, связанных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности. Риск декомпенсации, требующей госпитального лечения, снизился под влиянием бисопролола на 30%.
Немаловажно, что бисопролол переносился так же хорошо, как и плацебо, а частота вынужденной отмены препарата ставила 15%. Положительный эффект бисопролола отмечен во всех группах больных, и что особенно важно – у больных с ишемической этиологией хронической сердечной недостаточности. В этой группе снижение риска смерти составило 39% и оказалось даже выше, чем у пациентов, не имеющих ишемической болезни сердца.
Еще раз можно повторить, что CIBIS II – первое крупное исследование, доказавшее положительное влияние кардиоселективного b–адреноблокатора (бисопролола) на прогноз течения заболевания у больных с выраженной хронической сердечной недостаточностью независимо от характера заболевания, приведшего к развитию декомпенсации.
Итоги исследования CIBIS II вместе с результатами по использованию некардиоселективного b–адреноблокатора карведилола и формы метопролола с длительным высвобождением позволяют констатировать способность различных представителей класса b–адреноблокаторов продлевать жизнь больным хронической сердечной недостаточностью.
Согласно действующим рекомендациям Европейского Общества кардиологов, лечение хронической сердечной недостаточности следует начинать с ингибитора АПФ, дозу которого следует постепенно увеличивать до максимально переносимой, а затем постепенно добавлять b–адреноблокатор, постепенно увеличивая его дозу. Однако такой порядок применения препаратов определяется лишь «историей» исследований средств лечения хронической сердечной недостаточности. Остается открытым вопрос: какой препарат следует применять первым?
Этот вопрос изучался в третьем исследовании применения бисопролола при сердечной недостаточности CIBIS III. В этом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность и безопасность двух схем лечения хронической сердечной недостаточности – с начальным применением бисопролола или эналаприла. В обоих случаях начальная монотерапия сопровождалась комбинированным применением двух препаратов. Целью исследования являлось подтверждение того, что одна схема лечения, по крайней мере, не хуже другой. В исследование было включено 1010 больных с хронической сердечной недостаточностью II–III степени по классификации NYHA, которые имели фракцию выброса левого желудочка менее 35% и ранее не получали терапии ингибиторами АПФ или b–адреноблокаторами.
Основными регистрируемыми показателями в исследовании CIBIS III была общая смертность и число госпитализаций по любой причине. Дополнительно регистрируемые показатели – общая смертность и число госпитализаций по любой причине к моменту окончания фазы монотерапии, а также частота досрочного добавления второго препарата из–за плохого контроля симптомов хронической сердечной недостаточности.
Результаты исследования CIBIS III убедительно показали равноценность использования в начале лечения как b–блокатора (Конкора), так и ингибитора АПФ (эналаприла). Как известно, именно первые полгода терапии больного при хронической сердечной недостаточности являются критическими. Однако в течение 1 года после исследования результат явно сместился в сторону b–блокатора. В группе, получавшей первичную монотерапию Конкором, была зафиксирована на 30% более низкая смертность, чем в параллельной группе.
Американская и Европейская Ассоциации кардиологов (American Heart Association, the European Society of Cardiology) высоко оценили результаты проведенного исследования, отметив конкретность и доказательность полученных выводов.
Таким образом, бисопролол (Конкор) – первый высокоселективный b1–блокатор, доказавший свою эффективность по снижению общей смертности больных с ХСН любой этиологии в нескольких широкомасштабных многоцентровых исследованиях.
Для удобства титрования дозы при лечении больных хронической сердечной недостаточностью создана специальная форма препарата – Конкор КОР (2,5 мг). Все основные формы препарата – Конкор 5 мг, 10 мг и Конкор Кор 2,5 мг включены в Федеральную программу льготного лекарственного обеспечения.
Таким образом, b–адреноблокаторы становятся полноправным четвертым классом препаратов, рекомендованных для лечения хронической сердечной недостаточности, которые должны использоваться совместно с традиционной терапией ингибиторами АПФ, диуретиками и гликозидами. Необходимо подчеркнуть, что b–адреноблокаторы назначаются дополнительно к ингибиторам АПФ и диуретикам, а не вместо них.
Влияние b–адреноблокаторов на выживаемость подтверждено при исследовании более 7000 больных хронической сердечной недостаточностью. Соблюдены все правила медицины, основанные на неопровержимых доказательствах, необходимых при регистрации новых показаний к применению лекарственных средств.
Можно сказать, что игнорирование применения b–адреноблокаторов при лечении хронической сердечной недостаточности нельзя считать оправданным. Очевидно, что неназначение этих препаратов декомпенсированным больным однозначно повышает риск более ранней смерти от хронической сердечной недостаточности.
В заключение хочется отметить, что селективный b–адреноблокатор бисопролол (Конкор) – первый препарат данной группы, эффективность которого была подтверждена в крупномасштабных исследованиях хронической сердечной недостаточности, имеющих основной целью регистрацию общей смертности. Применение Конкора позволило значительно снизить смертность и общее число госпитализаций больных хронической сердечной недостаточностью, кроме того, он оказывал благоприятное действие на больных из групп высокого риска (тяжелая хроническая сердечная недостаточность III–IV ФК, сахарный диабет, почечная недостаточность, у пожилых больных). Конкор имеет хорошую переносимость, а также высокую селективность к b1–рецепторам во всем терапевтическом диапазоне доз и в течение всего срока его применения. Конкор не влияет на метаболизм жиров и глюкозы, а его биодоступность составляет около 90%. Бисопролол (Конкор) выводится из плазмы крови двумя одинаково активными путями: 50% метаболизм до неактивных метаболитов, 50% выведение неизмененного вещества через почки. Конкор – специальная оригинальная форма бисопролола 5, 10 мг для лечения больных хронической сердечной недостаточностью.
Результаты проводимых клинических исследований дадут новую пищу для размышлений, но в практической деятельности необходимо пользоваться правилами «медицины доказательств» и не вызывающими сомнения фактами. Поэтому при выборе препарата для комплексного лечения больных сердечно–сосудистыми заболеваниями с точки зрения эффективности и безопасности в настоящее время преимущество должно быть отдано кардиоселективным препаратам, и в первую очередь – бисопрололу (Конкор).

Литература
1. Агеев Ф.Т. Бета–блокатор бисопролол в лечении ХСН.// Журнал сердечная недостаточность. – 2002.– т. 3, № 1 (11)– с.44.
2. Агеев Ф.Т. Применение бета–блокаторов после инфаркта миокарда// Рус. Мед. Журнал. – 1999.–, № 5– с.733–736.
3. Арутюнов Г.П., Рылова А.К, Бета–блокаторы в клинической практике. // Журнал сердечная недостаточность. – 2001.– т. 2, № 2 – с.92–94.
4. Арутюнов Г.П. Бета–блокаторы и сердечная недостаточность..// Журнал сердечная недостаточность. – 2002.– т. 3, № 1 (11)– с.27–28.
5. Рекомендации Европейского общества Кардиологов. Рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности. // Журнал сердечная недостаточность. – 2001.– т. 2, № 6 – с.251–277.
6. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков.// Сердечная недостаточность.– 2000.–Т.1.– № 1.– С. 4–6.
7. Bristow M.R. Beta–adrenergic receptor blocade in chronik heart failure.// Circulation/– 2000/101. 558–69.
8. Gould P.A., Kaye D.M. Clinical treatment regimens for chronic heart failure.// Expert opin. Pharmacother/– 2002. 3. 1560–76.
9. Maisch B., Borst U., Gerhards W., Wanger G.. Effect of bisoprolol on cardiac performance in coronary heart disease// eur.J. Clin Pharmacol.– 1999. 36. 217–22.
10. Reduced costs with bisoprolol treatment for heart failure:an economic analisis of the second Cardiac Insufficiency Bisoprolol Studi (CIBIS 11).// Eur. J. Heart/ Fail/2004/

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak