Применение инфликсимаба при болезни Бехчета (собственные наблюдения)

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Болезнь Бехчета (ББ) – хроническое рецидивирующее мультисистемное воспалительное заболевание, относится к васкулитам неизвестной природы и неуточненного патогенеза [1]. Симптоматика заболевания многообразна. Наряду с типичной триадой – рецидивирующий афтозный стоматит, язвы гениталий, задний увеит – в процесс вовлекаются суставы, кожа, сосуды, кишечник, центральная нервная система. Среди вышеперечисленных наиболее серьезным является воспалительное поражение сосудистого тракта глаза, что приводит к снижению остроты зрения, а со временем к его полной потере [2]. Лечение больных ББ – сложная проблема, особенно это касается рефрактерных форм увеита. В Кохрановском обзоре [3] представлен анализ результатов испытаний разных препаратов у 679 пациентов ББ. Указывается недоказанность различных видов терапии ББ: колхицина, циклофосфамида (ЦФ), глюкокортикоидов (ГК) и других препаратов, подтверждена эффективность азатиоприна и циклоспорина А (Цс А) при поражении глаз. Рецензенты обзора заключают, что для окончательного суждения необходимы рандомизированные плацебо–контролируемые двойные слепые исследования по сравнительной эффективности различных препаратов у больных ББ.


Недавно были опубликованы данные, согласно которым в сыворотке больных ББ повышена концентрация фактора некроза опухоли–альфа (ФНО–a) и растворимых ФНО–рецепторов, особенно в активную фазу болезни [4,5,6].
Повышение уровня ФНО–a у пациентов ББ [7] послужило основанием для использования моноклональных антител к ФНО–a при этом заболевании [8]. По данным экспериментальных исследований, ФНО–a, являясь провоспалительным цитокином, вызывал увеит в эксперименте у животных [9], тогда как введение антител к ФНО–a подавляло развитие аутоиммунного увеоретинита у мышей [10].
Инфликсимаб (химерные моноклональные антитела к ФНО–a) был с успехом применен при резистентном увеите [11,12]. К 2002 году более 80 пациентов ББ из 10 стран получили терапию инфликсимабом [13–18]. Установлено, что инфликсимаб эффективен в отношении почти всех проявлений ББ. В 2001 г. Sfikakis P. и соавт. [12] применили однократную инфузию инфликсимаба в дозе 5 мг/кг у пяти пациентов с рецидивирующим панувеитом и отметили быстрое (в пределах первых 24 часов) подавление воспаления глаза за счет уменьшения количества клеток и выпота (на 50%) в стекловидном теле; острота зрения существенно повышалась. В 2003 г. эти же авторы [19] применили препарат уже у 24 больных ББ; 18 из них делали двухкратные инфузии инфликсимаба и 6 – однократные.
Ниже приводятся результаты применения инфликсимаба у двух больных ББ, наблюдаемых в ГУ Институте ревматологии РАМН.
Материал и методы
В исследование были включены двое больных с ББ, у которых рецидивирующий афтозный стоматит сочетался с генерализованным увеитом, резистентным к комбинированной терапии (ГК, ЦФ, Цс А). У больных было получено информированное согласие на лечение инфликсимабом («Ремикейд», фармацевтическая компания Schering–Plough). Последний вводился в виде трех внутривенных инфузий из расчета от 4 до 5 мг/кг веса больного: после первой инфузии препарат вводился на 2 и 6 неделях.
Наряду со стандартным обследованием, у больных были исключены вирусные и бактериальные инфекции. В процессе лечения для оценки динамики глазных изменений больные наблюдались у окулиста.
Случай 1. Пациент Г., азербайджанец, 38 лет. Болен в течение 2 лет (с февраля 2003 г.), отмечает прогрессирующее снижение остроты зрения преимущественно левого глаза.
При обращении к окулисту диагностирован нейроувеит неясной этиологии. Острота зрения правого глаза = 1,0, левого = 0,2, не корригирует. В стекловидном теле клетки 2+, диск зрительного нерва (ДЗН) гиперемирован, границы стушеваны, перипапиллярная сетчатка отечна. В макулярной зоне кистовидный отек. Проведен курс лечения, включающий местную и системную ГК–терапию, а также антибактериальную терапию. На фоне лечения процесс купирован, острота зрения левого глаза повысилась до 1,0.
В октябре 2003 г. появилась папулопустулезная сыпь на спине; в ноябре – афтозный стоматит – афты резко болезненные (не мог говорить, есть) размером 6–8 мм в диаметре, до 5–6 штук одновременно, сохранявшиеся по 10 дней, непрерывно рецидивирующие. В Институте ревматологии РАМН поставлен диагноз ББ: увеит, рецидивирующий афтозный стоматит, папулопустулез кожи, положительный тест патергии, носительство HLA B5–антигена. В МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца поставлен диагноз субактивного увеита обоих глаз. На фоне системной и местной ГК терапии, а также ЦФ отмечена положительная динамика: купирование афтозного стоматита и увеита (повышение остроты зрения, резорбция клеток в стекловидном теле, резорбции макулярного отека).
ЦФ был отменен в связи с появлением дискомфорта со стороны желудочно–кишечного тракта (изжога, вздутие), изменением функции печени (повышение уровня трансаминаз, g–ГТП, щелочной фосфатазы). Рецидивирующее течение болезни послужило основанием для назначения Цс А в дозе 3,2 мг/кг/сут. Однако больной периодически самостоятельно отменял Цс А, что приводило к обострению увеального процесса со снижением остроты зрения до светоощущения на левом глазу, появлению множества болезненных крупных афт. Повторное назначение Цс А с увеличением дозы до 4,9 мг/кг/сут. не привело к стабилизации состояния: увеит не был купирован, язвы в ротовой полости сохранялись постоянно. Длительное местное и системное назначение ГК привело к медикаментозному кушингоиду и артериальной гипертензии.
Резистентность к вышеперечисленной терапии послужила основанием к назначению инфликсимаба по 300 мг (4,2 мг/кг, последнее введение 24.04.2005), перед этим двухкратно внутривенно введен метилпреднизолон по 500 мг. По окончании курса инфликсимаба удалось уменьшить дозу Цс А до 3,2 мг/кг/сут. и метилпреднизолона с 12 до 8 мг/сут.
На фоне комплексной терапии с применением инфликсимаба отмечено:
1) купирование увеита, что сопровождалось повышением остроты зрения;
2) после первой инфузии больной отметил исчезновение стоматита, который практически не рецидивировал и спустя 2 месяца после последней инфузии; больной образно выразился, «что он забыл, как это можно жить без язв во рту»;
3) снижена доза Цс А, не требуется дополнительных введений ГК.
Случай 2. Пациент О., армянин, 46 лет. В 1986 г. в возрасте 27 лет – высыпания узловатой эритемы на голенях, бедрах, в подмышечных областях. Спустя 3 года стал рецидивировать афтозный стоматит – по 2–3 афты на щеках, губах, языке, размером до 1,5 см, очень болезненные, сохраняющиеся по 10–14 дней; рецидивы стоматита – 1 эпизод в 2–3 месяца (около 6–8 раз в год). На мошонке и половом члене по 1–3 болезненные язвы – с 1991 г. С того же времени рецидивирует артрит правого коленного сустава, затем присоединились артриты других суставов с удалением синовиальной жидкости и введением кеналога. Больному ставились различные диагнозы: ревматоидный артрит, синдром Рейтера, болезнь Вегенера. Присоединение увеита произошло через 10 лет от появления первых симптомов заболевания – в 1996 г: жалобы на ощущение «помутнения, паутины перед глазом». По месту жительства поставлен диагноз: увеит обоих глаз. Лечение при обострении включало ГК системно и местно, противовирусные препараты. В дальнейшем зрение продолжало снижаться, были эпизоды полной потери зрения.
В 2001 г. рецидив увеита, протекающего с гипопионом, с этого времени обострения 1 раз в 1–2 месяца. Получал лечение по месту жительства, включающее местное и системное применение ГК. В 2003 г. обратился в МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца, где поставлен диагноз – ББ, генерализованный увеит с окклюзивным ангиитом обоих глаз. При осмотре: острота зрения правого глаза = 0,01, не корригирует, левого =правильная светопроекция. Роговица прозрачная, слева задние синехии. В стекловидном теле обоих глаз клетки свежие и старые до 3+. Глазное дно за флером, офтальмоскопируется ДЗН, по ходу крупных сосудов полосы сопровождения, муфты. Лечение: местная и системная ГК–терапия. После проведенной терапии процесс был купирован, повысилась острота зрения. Позже у пациента отмечались рецидивы увеита с прогрессирующим снижением остроты зрения.
В 2003 г. пациент госпитализирован в ГУ Институт ревматологии РАМН. Диагноз ББ: генерализованный увеит, ангиит сетчатки, рецидивирующий афтозный стоматит, язвы гениталий, узловатая эритема, папулопустулез, артриты, артралгии; носительство HLA–B51 антигена.
Лечение, включающее пульс–терапию ГК и метилпреднизолон внутрь, внутривенное введение ЦФ, существенного эффекта не дало. Продолжено применение ГК и ЦФ по 1200 мг в месяц (суммарная доза составила 13000 мг), что способствовало исчезновению язв слизистой рта и гениталий, но сохранялись артриты коленных суставов. Уменьшение дозы преднизолона (менее 10 мг/сут.) вызывало обострение увеита, в дальнейшем – обострения увеита с ангиитом, рецидивы которого отмечались каждые 2–3 месяца.
Повторная госпитализация в ГУ Институт ревматологии РАМН зимой 2004 г. Vis OD=0,08; Vis OS=0,01, не корригирует. Проведена терапия: метилпреднизолон внутривенно суммарно 2750 мг, пероральная доза метилпреднизолона 12 мг/сут., дипроспан парабульбарно. В связи с рефрактерным течением ангиита сетчатки был назначен инфликсимаб. Проведено три инфузии препарата (последнее введение 24.02.2005 г.) – по 400 мг (5,1 мг/кг).
На фоне комплексного лечения достигнута ремиссия увеита с ангиитом, повысилась острота зрения, в стекловидном теле клетки потеряли свою активность. На глазном дне по ходу сосудов сохраняются полосы сопровождения, в макулярной зоне выраженный эпиретинальный фиброз. Параллельно исчезли и внеглазные проявления.
Включение инфликсимаба в комплексную терапию позволило достигнуть ремиссии увеального процесса и снизить дозу ГК и цитостатиков.
Обсуждение
Нами получен первый опыт применения инфликсимаба у двух больных ББ (с рефрактерным увеитом у обоих и непрерывным афтозным стоматитом у одного из них), показавший, что этот препарат был эффективным в обоих случаях. Это касалось улучшения зрительных функций и отсутствия рецидивов увеита спустя 2–4 месяца после лечения инфликсимабом. У обоих пациентов сохраняется ремиссия заболевания. Наши результаты совпадают с данными Wechsler B. и соавт. [20], которые показали эффективность препарата у 4 больных с рефрактерным панувеитом. Так же, как и другим авторам [21], нам удалось снизить дозу ГК.
В первом случае был выраженный результат и в отношении афтозного стоматита. Спустя 2 месяца после последнего введения инфликсимаба афты во рту появляются крайне редко, мелкие, безболезненные, с быстрым обратным развитием. Аналогичный результат в отношении кожно–слизистого синдрома приводят другие авторы [12,18].
Сегодня оптимальная схема применения инфликсимаба еще не уточнена. Так, Gul A. и соавт. [22] указывают, что препарат эффективен в лечении резистентного увеита при ББ, снижает тяжесть и частоту обострений, но ремиссию обеспечивает только у 31% больных. Поскольку обострения увеита наблюдались в основном в конце 8–недельного интервала, авторы полагают, что время между инфузиями должно быть уменьшено.
Другая проблема заключается в выборе наиболее оптимальной дозировки. Во всех исследованиях применяется одна и та же дозировка инфликсимаба, т.е. 5 мг/кг. В одной лишь работе японских авторов Ohno S. и соавт. [2] приводится сопоставление двух дозировок инфликсимаба – 5 мг/кг у 7 больных ББ и 10 мг/кг – у 6. Выбор более высоких дозировок, возможно, был обусловлен тем, что частота поражения глаз в Японии высокая, составляет 70% среди всех больных ББ и 10% из них не контролируется терапией. Авторы не получили различий при использовании разных доз инфликсимаба, но считают, что препарат должен назначаться по схеме 0–2–6 недели, а далее каждые 8 недель в течение года для достижения полной ремиссии увеоретинита. Со временем становится очевидным, что необходимо долгосрочное применение инфликсимаба у больных с активным течением заболевания.
Особого внимания заслуживает проблема безопасности терапии инфликсимабом. При том, что подчеркивается хорошая переносимость инфликсимаба и практически отсутствие серьезных побочных эффектов, по мере накопления данных стали появляться сообщения о необычных симптомах в период применения препарата. Так, в 2004 г. Yucu A. с соавт. [23] сообщили о появлении узловатой эритемы (множественные узлы) у двух больных ББ на фоне лечения инфликсимабом (у одного – на 30–й день после 4–й инфузии, у второго – через 3 дня после 3–его вливания препарата). В группе больных, получавших инфликсимаб в высокой дозе (10 мг/кг), у одного больного развилось инфекционное осложнение [2]. Об отмене инфликсимаба через 2 месяца его применения в связи с туберкулезом у одного больного из 8 с ББ сообщили Accorinti M. с соавт. [24].
У наших больных мы не наблюдали побочных эффектов терапии: ни лихорадки, ни каких–либо аутоиммунных проявлений, включая антитела к ДНК и антинуклеарный фактор. Таким образом, инфликсимаб оказался эффективным и безопасным у больных ББ, рефрактерных к другой терапии.

Литература
1. George R., Chan C., Whitcup S., Nussenblatt H. Ocular immunopatology of Behcet’s disease. Surv.Ophthalmol., 1997, 42, 157–162.
2. Ohno S, Nakamura S, Hori S, Shimakawa М., Kawashima H, Mochizuki М., Sugita S, Ueno S, Yoshizaki K, Inaba G. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in Behcet’s disease with refractory uveoretinitis. J Rheumatol. 2004 Jul; 31(7):1362–8.
3. Saenz A, Ausejo M, Shea B, Wells G, Welch V, Tugwell P. Pharmacotherapy for Behcet’s syndrome (Cochrane Review). From The Cochrane Library, Issue 2, 2004.
4. Mege J., Dilsen N., Sangueldolce V. et al. Overproduction of monocyte derived tumor necrosis factor alpha, interleukin (IL) 6, IL–8 and increased neutrophil superoxide generation in Behcet’s disease. J.Rheumat., 1993, 20, 1544–1549.
5. Sayinalp N., Ozcebe O.I., Ozdemir O. et al. Cytokines in Behcet’s disease. J.Rheumatol., 1996, 23, 321–322.
6. Turan B, Gallati H, Erdi H, Gurler A, Michel BA, Villiger PM. Systemic levels of the T cell regulatory cytokines IL–10 and IL–12 in Behcet’s disease: soluble TNFR–75 as a biologic marker of disease activity. J Rheumatol 1997, 24:128–132.
7. Calamia KT. TNF and anti–TNF agents in Behcet’s disease Arthritis Res Ther 2003, 5(Suppl 2):6  
8. Misumi M, Hagiwara E, Takeno M, Takeda Y, Inoue Y, Tsuji T, Ueda A, Nakamura S, Ohno S, Ishigatsubo Y. Cytokine production profile in patients with Behcet’s disease treated with infliximab. Cytokine. 2003 Dec 7; 24(5):210–8.
9. Makamura S., Yamakawa T., Sugita M. et al., The role of tumor–necrosis factor alpha in the induction of experimental autoimmune uveoretinitis in mice. Invest.Ophthalm.Vis.Sei, 1994, 35, 3884–89
10. Sartani G. Anti–tumor necrosis factor alpha therapy suppresses the induction of experimental autoimmune uveoretinitis in mice by inhibiting antigen priming. Invest.Ophthalmol.Vis.Sci, 1996, 37: 2211–18.
11. Banares A, Abasalo L, Macarron P et al.: Treatment of refractory posterior uveitis with anti–TNF–alpha (Infliximab). Arthritis Rheum 2001; 44: S90–227.
12. Sfikakis P., Theodossiadis P., Katsiari C., Kaklamanis P., Markomichelakis N. Effect of infliximab on sight–threatening panuveitis in Behсet’s disease. Lancet. 2001 Jul 28; 358(9278): 295–6.
13. Sfikakis P. Behcet’s disease: a new target for anti–tumour necrosis factor treatment. Ann Rheum Dis. 2002 Nov; 61 Suppl 2:ii 51–53.
14. Goossens P., Verburg R., Breedveld F.: Remission of Behcet’s syndrome with tumour necrosis factor alpha blocking therapy [concise report]. Ann Rheum Dis 2001, 60, 6: 637
15. Hassard P., Binder S., Nelson V., Vasiliauskas E. Anti–tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy for gastrointestinal Behсet’s disease: a case report. Gastroenterology. 2001 Mar; 120(4):995–9
16. Robertson I., Hickling P. Treatment of recalcitrant orogenital ulceration of Behcet’s syndrome with infliximab. Rheumatology (Oxford) 2001,40:473–474
17. Rozenbaum М., Rosner I., Portnoy E. Remission of Behсet’s syndrome with TNF alpha blocking treatment. Ann Rheum Dis., 2002, 61 (3): 283–284.
18. Travis S., Czajkowski M, McGovern D., Watson R., Bell A. Treatment of intestinal Behсet’s syndrome with chimeric tumour necrosis factor alpha antibody. Gut. 2001 Nov;49(5):725–8.
19. Sfikakis P., Markomichelakis N. Infliximab for severe ocular inflammation in patients with Behcet’s disease. Arthritis Res Ther 2003, 5(Suppl 3):156.
20. Wechsler B., Sable–Fourtassou R., Bodaghi B. et al. Infliximab in refractory uveitis due to Behсet’s disease. Clin.Exp.Rheum., 2004, 22 (Suppl. 34) S14–S16.
21. Falappone P., Iannone F., Scioscia C., Grattagliano V., Covelli М., Lapadula G. The treatment of recurrent uveitis with TNF–alpha inhibitors. Reumatismo. 2004 Jul–Sep; 56(3):185–9.
22. Gul A., Tugal–Turkun I., Mudun B. et al. Efficacy of infliximab in treatment of uveitis resistant to the combination of azatioprine and cyclosporine in Behсet’s disease: result of an open label trial. S118.
23. Yucu A., Kart–Koseoglu H., Akova Y et al. Failure of infliximab treatment and occurrence of erythema nodosum during therapy in two patients with Behcet’s disease. Rheumatology, 2004, 43: 394–96.
24. Accorinti M., Paroli M., Pirraglia M. et al. Anti–TNF б therapy for Behсet’s disease. J.Clin.Exp.Rheum., 2004: Suppl.34. S118.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak