Применение карбамазепина при эпилепсии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 25.12.2005 стр. 1827
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Котов С.В., Рудакова И.Г., Белова Ю.А., Котов А.С. Применение карбамазепина при эпилепсии // РМЖ. 2005. №27. С. 1827

История применения карбамазепина (КБЗ) в клинической практике насчитывает более полувека. Впервые появившись в арсенале практикующих врачей в 1960-х годах в качестве антиэпилептического препарата (АЭП), КБЗ до сих пор не только не утратил своих позиций, но обнаружил новые свойства, позволившие значительно расширить область его применения. В современной медицине КБЗ (Сarbamazepine) используется как противоэпилептический, нейротропный и психотропный препарат.

КБЗ, производное трициклического иминостильбена, по химической структуре близок к трициклическим антидепрессантам. Механизмы действия КБЗ сих пор уточняются и до конца не известны. Противосудорожное действие этого препарата связывают с его способностью снижать спонтанную пароксизмальную активность нейронов головного мозга посредством блокирующего влияния на важнейшие механизмы эпилептогенеза. Подавляя чрезмерную активность натриевых каналов, КБЗ блокирует поток ионов натрия внутрь клеток и тем самым препятствует процессу гиперполяризации мембран нейронов и формированию спонтанной разрядной активности. Предполагают так же, что инактивация пресинаптических натриевых каналов вызывает опосредованное замедлением высвобождения в синаптическую щель нейромедиаторов торможение синаптической передачи. Способность КБЗ ослаблять влияние возбуждающих аминокислот, в частности важнейшего возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, еще одно из свойств этого препарата, связанных с противоэпилептической защитой.
Области применения
Клиницистам хорошо известно анальгезирующее действие КБЗ. Способность эффективно подавлять невралгические и нейропатические боли позволяют использовать КБЗ в лечении таких широко распространенных заболеваний как краниальные и постгерпетические невралгии, болевые формы нейропатий различного генеза (диабетической, токсической, инфекционно-аллергической и других). Комплексное воздействие КБЗ на различные звенья патогенеза формирования болевой системы, сочетание в одном препарате выраженных центральных анальгезирующих и активных психотропных эффектов позволяют с успехом использовать его в лечении комплексных болевых синдромов.
Мягкое нормотимическое и антипсихотическое действие КБЗ предопределили его применение не только в области психоневрологии, но и психиатрии. Психотропные свойства КБЗ используются в лечении биполярных аффективных расстройств и психозов, в том числе психоаффективных синдромов, часто развивающихся в рамках различных форм эпилепсии.
Таким образом, противоболевое, противосудорожное и психотропные свойства КБЗ определяют широкий диапазон его использования в различных областях медицины. Тем ни менее приоритетным направлением применения КБЗ остается эпилептология, где он на протяжении многих лет продолжает занимать одну из лидирующих позиций среди наиболее активных АЭП.
Появление на фармакологическом рынке большого количества дженериков КБЗ – не только отражение высокой востребованности, популярности и коммерческой значимости препарата, но и поиска более совершенных форм с улучшеными фармакокинетическими характеристиками. К последним можно отнести Актинервал, единственный в России препарат КБЗ, выпускающийся в микронизированной форме. Данная форма повышает растворимость, всасываемость, а следовательно и биодоступность, что отражается на клинической эффективности препарата (более быстрое наступление эффекта).
Применение в эпилептологии
В момент контакта врача с больным эпилепсией, особенно – первого контакта, перед ним встает вопрос о выборе наиболее эффективного для данного пациента АЭП. Особенно ответственным является выбор препарата стартовой терапии, поскольку неправильное решение на этом этапе может привести в дальнейшем к фармакологической резистентности не только к адекватному АЭП первой очереди выбора, но и новым АЭП или их комбинациям.
Спектр противоэпилептического действия КБЗ ограничен в основном парциальными формами эпилепсии, при которых он является АЭП первой очереди выбора, проявляя высокую эффективность в отношении как парциальных, так и вторично генерализованных тонико-клонических приступов. Распространенность криптогенных и симптоматических форм эпилепсии в популяции достаточно велика, особенно у подростков и взрослых.
Не уступая по эффективности фенитоину, который с 30-х годов прошлого века считался лидером в лечении парциальных эпилепсий, КБЗ обладает несравненно более низкой токсичностью и лучшей переносимостью.
Учитывая высокую распространенность парциальных, локализационно обусловленных форм эпилепсии (лобная, височная, теменная, затылочная) составляющую до 60% всех форм эпилепсии у детей и около 80% всех форм у взрослых, удельный вес КБЗ и его производных в общем объеме потребляемых АЭП составляет не менее 50%. При самой распространенной форме парциальной эпилепсии – височной КБЗ является препаратом первоочередного выбора.
По данным эпилептологического кабинета МОНИКИ, среди более 600 пациентов с парциальными формами эпилепсии, находящихся под динамическим наблюдением, КБЗ в рациональной монотерапии получают 33%, в комбинированной терапии труднокурабельных форм эпилепсии – 15% больных. Наиболее распространенные комбинации КБЗ – с вальпроатами (ВП) или топираматом, реже – с ламитриджином или барбитуратами.
Как видно из таблицы 1, оба препарата первой очереди выбора, КБЗ и ВП, проявляют одинаковую эффективность, позволяя достичь ремиссии у 2/3 больных. Существенно худшие результаты применения КБЗ в дуотерапии обусловлены тем, что предшествующие схемы назначения АЭП у этой группы больных (монотерапия КБЗ или ВП) уже показали наличие резистентности к АЭП. Тем не менее, у 1/3 таких пациентов удалось достичь ремиссии или значительного улучшения состояния при комбинации КБЗ с ВП или препаратом второй очереди.
При многих формах идиопатичексих генерализованных эпилепсий применение КБЗ противопоказано в связи с его способностью аггравировать (учащать) миоклонические, абсансные и атонические приступы и, тем самым, утяжелять течение миоклонических и абсансных форм эпилепсии.
Электрофизиологическим феноменом аггравации приступов является индуцированная КБЗ вторичная билатеральная синхронизация (ВБС), которая проявляется распространением фокальной эпилептиформной активности по коре обоих полушарий головного мозга и имитирует паттерн первично-генерализованного эпилептического приступа. Появление ВБС – абсолютное противопоказание к дальнейшему применению КБЗ. Лечение КБЗ требует динамического ЭЭГ-контроля, особенно при ухудшении общего психофизического состояния больного или учащении приступов. Наиболее достоверным методом выявления ВБС является видео-ЭЭГ-мониторинг.
Неоправданное применение КБЗ без учета формы эпилепсии и типа приступов может приводить к длительному персистированию эпилептических приступов при потенциально курабельных формах эпилепсии – детской абсансной эпилепсии, юношеской абсансной эпилепсии, юношеской миоклонической эпилепсии (синдроме Янца), миоклонических эпилепсиях раннего детского возраста, эпилептических энцефалопатиях у детей. С особой осторожностью следует применять КБЗ в лечении лобной эпилепсии. При этой локализационно обусловленной форме эпилепсии в связи с анатомическими особенностями лобных долей головного мозга фокальные приступы наиболее склонны к быстрой генерализации, под маской парциальных приступов могут протекать псевдоабсансы и миоклонические приступы, при которых КБЗ противопоказан и может так же вызывать ВБС.
Таким образом, КБЗ может быть назначен только после точного определения типа эпилептических приступов и только после точной диагностики формы эпилепсии.
Режим дозирования
Средняя терапевтическая дозировка КБЗ составляет для взрослых 20 мг/кг/сут., у детей – 30 мг/кг/сут. Кратность приема 2 раза в день при применении ретардных форм и 3-4 раза в день при применении традиционных форм. Индивидуальная доза выбирается в зависимости от противоприступной эффективности КБЗ, которая оценивается по частоте приступов, фиксируемых пациентом и/или его родственниками в дневнике учета приступов и при необходимости по данным ЭЭГ.
Суточные дозы КБЗ могут колебаться от 400 мг до 1800-2000 мг. В среднем терапевтическая сывороточная концентрация КБЗ составляет 3-12 мг/л. При этом взаимоотношения между сывороточной концентрацией препарата и его терапевтическим действием весьма вариабельны и индивидуальны и могут существенно выходить за указанные рамки.
Стартовая доза КБЗ составляет 1/4 от средней терапевтической дозировки (СТД) – то есть 5 мг/кг/сут. В течение 7-14 дней СТД увеличивается до 1/2 от СТД – до 10 мг/кг/сут. Далее в течение 2 недель следует ожидать терапевтического эффекта. При отсутствии достаточного клинического эффекта и при условии хорошей переносимости препарата следует предпринять дальнейшее наращивание дозы под контролем приступов. В течение следующих 2 недель доза увеличивается до 3/4 от СТД – до 15 мг/кг/сут. При недостаточной клинической эффективности предпринимается увеличение дозы до СТД. Через 2 месяца от начала лечения при недостаточной эффективности следует увеличить дозу до достижения клинического эффекта или появления побочных эффектов. Лишь при отсутствии эффекта при использовании вышеуказанной тактики лечения или появлении клинически значимых побочных эффектов, может быть констатирована резистентность приступов к КБЗ и предпринят переход к монотерапии другим АЭП первой очереди выбора или к комбинированной терапии.
Если принято решение о замене КБЗ на другой АЭП, процедура отмены КБЗ предполагает его постепенную отмену в среднем не быстрее, чем уменьшение суточной дозы на 100 мг 1 раз в 3 дня.
Фармакокинетика
При использовании КБЗ необходимо учитывать особенности его фармакокинетики. При пероральном приеме стандартных таблеток выравнивание концентрации препарата в плазме крови достигается в течение 4-8 часов, затем она довольно быстро снижается (период полураспада составляет 8-12 часов). Поэтому показано деление суточной дозы КБЗ не менее, чем на 3 приема в сутки, при использовании пролонгированных форм – 2 приема в сутки. Во время пикового повышения концентрации КБЗ одновременно повышается содержание его основного метаболита, продукта b-окисления КБЗ – 10,11-эпиксида, который с одной стороны обладает собственным противосудорожным действием, усиливая антиэпилептические свойства КБЗ, с другой – определяет появление дозозависимых токсических эффектов. В основном это нейротоксические симптомы в форме диплопии, нистагма, головокружения, атаксии, психомоторной заторможенности, сонливости, снижения памяти и рассеянности внимания и проявления системной токсичности: тошнота, рвота, гепатопатия, запоры, алопеция, прибавка веса, отеки, угнетение костномозгового кроветворения. Дозозависимые побочные эффекты КБЗ наблюдаются у 20-30% больных, особенно часто в начале терапии и являются одной из наиболее частых причин отмены препарата. Эти негативные проявления могут быть преодолены с помощью нескольких приемов: более медленное наращивание суточной дозы до терапевтической, большее дробление суточной дозы (более 3 раз в день), прием препарата после еды, использование форм КБЗ с замедленным высвобождением активного вещества. Последнее безусловно не только более эффективно, но и более удобно для больного.
Никогда не следует рассчитывать на уменьшение выраженности побочных эффектов лечения, используя малые – субтерапевтические дозы КБЗ, что, как правило, негативно отражается на качестве контроля приступов и ухудшает прогнозы терапии.
Наиболее перспективно и прогрессивно использование ретардных форм КБЗ с контролируемым высвобождением активного вещества. Тенденция последних десятилетий к переходу на лечение пролонгированными формами КБЗ обоснована более низким потенциалом дозозависимой токсичности этих препаратов. При пероральном приеме ретардных форм КБЗ абсорбция из ЖКТ, и, соответственно, концентрация препарата в крови повышаются постепенно без существенных флюктуаций, время достижения максимальных концентраций КБЗ и его потенциально токсичных метаболитов существенно увеличивается. Это позволяет использовать более высокие дозировки КБЗ и существенно увеличивать потенциал эффективности лечения эпилепсии. С другой стороны, использование микронизированной формы КБЗ («Актинервал» компании «Лабораториос Баго С.А.»), существенно повышающей характеристики биодоступности препарата позволит получить стабильный клинический эффект при более низких дозировках препарата, что, также, должно сказаться и на лучшей переносимости лечения.
Реакции идиосинкразии при применении производных КБЗ встречаются у 5-10% всех больных в основном в форме кожной сыпи, зуда и часто требуют отмены препарата.
Другая особенность фармакокинетики КБЗ связана с тем, что его метаболизм в основном осуществляется в печени, 75% препарата связывается с белками и лишь 1% выводится в неизмененном виде с мочой. КБЗ способен индуцировать микросомальные ферменты печени и опосредованно усиливать не только метаболизм других ферментоиндуцирующих средств, но свой собственный метаболизм (механизм самоиндукции). В связи с этим КБЗ может снижать концентрацию вальпроатов, этосуксимида, фенобарбитала, примидона, фенитоина, принимаемых одновременно в режиме комбинированной терапии. В свою очередь ферментоиндуцирующие препараты так же могут снижать концентрацию КБЗ. Феномен самоиндукции проявляется снижением плазменных концентраций и соответственно клинической эффективности КБЗ в начале лечения в режиме не только поли-, но и монотерапии (иногда несмотря на достаточно высокие принимаемые дозы препарата) с последующим значительным повышением плазменных концентраций с возможным появлением симптомов интоксикации. Медленное титрование препарата чаще всего позволяет избежать негативных проявлений, но в некоторых случаях может потребоваться контроль плазменный концентрации препарата, особенно в тех случаях, когда принимаемая доза достигла или значительно превышает СТД, а эффективность остается недостаточной. КБЗ, действуя через систему цитохрома Р-450, может оказывать влияние на метаболизм других лекарственных препаратов. В то же время, концентрация КБЗ может неуправляемо увеличиться под влиянием препаратов – ингибиторов цитохрома Р-450 (антибиотики, циметидин, антагонисты кальция и другие).
Возможные влияния КБЗ на концентрацию совместно применяемых препаратов следует учитывать при оценке эффективности антиэпилептической и сопутствующей терапии. Например, снижение концентрации пероральных контрацептивов у больной эпилепсией, вызванное влиянием карбамазепина, может привести к нежелательной беременности. В этом случае следует рекомендовать другие или комбинированные способы контрацепции.
Побочные эффекты терапии
Побочные эффекты при лечении КБЗ могут быть разделены на:
1. Эффекты дозозависимой токсичности (ранние, периода титрования)
2. Системной токсичности (хронические)
3. Эффекты идиосинкразии
Вопросы дозозависимой токсичности и способы ее преодоления были обсуждены выше.
Проявления системной токсичности, как правило, в большинстве случаев связаны с длительным приемом препаратов КБЗ и выражаются симптомами патологических отклонений со стороны различных органов и систем.
Отклонения в функционировании желудочно-кишечного тракта в форме проявлений гепатопатии (гипертрансаминаземии, тошноты, рвоты, снижения аппетита), диареи или запоров наблюдаются наиболее часто.
Возможны проявления гематотоксичности, связанные с угнетающим влиянием КБЗ на костномозговое кроветворение и проявляющиеся чаще лейкопенией, тромбоцитопенией, эозинофилией, редко – явлениями агранулоцитоза и апластической анемии.
Со стороны сердечно сосудистой системы возможны нарушения внутрисердечной проводимости с формированием AV блокады, усугубление симптомов ИБС и сердечной недостаточности, тромбоэмболического синдрома.
Возможные симптомы нарушения психического функционирования: депрессия, ажитация, психомоторное возбуждение, нарушение сна, очень редко – галлюцинации и обострение психозов.
Контроль побочных эффектов
Контроль побочных эффектов при использовании КБЗ необходим постоянно на протяжении всего лечения. Перед назначением КБЗ необходимо тщательно изучить соматический статус больного. Текущая патология печени, системы крови, имунной системы и сердца – основание для отказа от лечения КБЗ. Необходимо так же проводить исследование лабораторных показателей.
Эти параметры следует отслеживать как перед началом, так и в процессе терапии КБЗ. Первые 2 месяца терапии (период наращивания дозы) необходим контроль каждые 2 недели, затем в течение первого года лечения – 1 раз в 3 месяца, далее 1 раз в 6 месяцев.
В заключение следует сказать, что, несмотря на значительное число возможных побочных эффектов, КБЗ остается одним из наиболее эффективных и востребованных препаратов для лечения больных, имеющих чувствительные к этому препарату типы приступов и формы эпилепсии. Его потенциальная эффективность во многом зависит от учета особенностей клинического действия, фармакодинамики и соблюдения правил применения.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak