Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли–альфа при болезни Бехчета (обзор литературы)

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 29.04.2005 стр. 532
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Алекберова З.С., Елонаков А.В. Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли–альфа при болезни Бехчета (обзор литературы) // РМЖ. 2005. №8. С. 532

Признание роли фактора некроза опухоли–альфа (ФНО–a) в патогенезе воспалительных ревматических заболеваний расширило область применения препаратов, направленных против ФНО–a. [1]. Самый большой клинический опыт накоплен в отношении инфликсимаба, представляющего собой химерные моноклональные антитела к ФНО–a – одному из центральных медиаторов воспаления при заболеваниях человека [2]. В последние годы появились сведения, касающиеся применения инфликсимаба не только при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, псориатическом артрите, болезни Стилла, но и при других ревматических заболеваниях, среди которых и болезнь Бехчета (ББ).

ББ – хроническое воспалительное заболевание, при котором поражаются многие органы. Наряду с характерной триадой (рецидивирующий афтозный стоматит, язвы гениталий и поражение глаз) наблюдаются и другие симптомы, такие как тромбозы, узловатая эритема, поражение желудочно–кишечного тракта, псевдофолликулиты и другие. Среди вышеперечисленных наиболее серьезным является увеоретинит, который ведет к снижению, а со временем – к полной потере зрения [3]. Поэтому лечение ББ остается одной из сложных проблем клинической ревматологии.
Об этом свидетельствует недавно опубликованный Кохрановский обзор [4], где представлен анализ результатов испытаний препаратов у 679 пациентов ББ. Отмечается недостаточная очевидность и доказанность различных видов терапии ББ: с применением колхицина, циклофосфамида и глюкокортикоидов (ГК) при поражении глаз; азатиоприна и колхицина при артрите; ацикловира и интерферона при стоматите. Подтверждена эффективность азатиоприна и циклоспорина при патологии глаз и бензатин–пенициллина – при артрите. Вместе с тем для окончательного суждения необходимы рандомизированные плацебо–контролируемые двойные слепые исследования по сравнительной эффективности различных препаратов у больных ББ.
Этиология ББ неизвестна, но современные представления о медиаторах воспаления позволили обсуждать патогенетическую роль ФНО–a при ББ, концентрация которого оказалась повышенной у пациентов, особенно в активную фазу болезни [5].
Повышение уровня ФНО–a у наблюдаемых пациентов ББ послужило основанием для использования моноклональных антител к ФНО–a при этом заболевании [6]. Нельзя не упомянуть и предшествующие работы японских исследователей, в которых ФНО–a, являясь провоспалительным цитокином, вызывал увеит в эксперименте у животных [7], тогда как введение антител к ФНО–a подавляло развитие аутоиммунного увеоретинита у мышей [8].
Согласно данным Sfikakis P. [9], к 2002 году более 80 пациентов ББ из 10 различных стран получили терапию антителами к ФНО–a. В основном это были данные, основанные на применении инфликсимаба у небольшого числа больных в краткосрочных исследованиях [10,11,12,13,14]. И хотя указывалось, что инфликсимаб эффективен в ликвидации почти всех проявлений ББ, большинство исследователей сосредоточили свое внимание на использовании препарата при глазной патологии, как наиболее прогностически неблагоприятном и торпидном признаке ББ (табл. 1). Большим числом собственных наблюдений располагает группа авторов из Афин (Греция). Если в 2001 г. Sfikakis P. и соавт. [15] проводили однократные инфузии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг пяти пациентам с рецидивирующим панувеитом и при этом отмечали быстрое уменьшение воспаления глаза в пределах первых 24 часов, то в 2003 г. эти же авторы [16] применили препарат у 24 больных ББ; 18 из них делали двухкратные инфузии инфликсимаба и 6 – однократные. И вновь в первый день терапии инфликсимабом фиксировалось существенное повышение остроты зрения, уменьшение количества клеток и на 50% выпота в стекловидном теле. В пределах последующих двух недель острое воспаление глаза разрешилось у большинства больных.
В таблице 1 сведены некоторые данные, касающиеся применения инфликсимаба не менее чем у трех больных ББ.
Falappone P. и соавт. [19] оценили эффективность у 3 больных увеитом, резистентным к предшествующей терапии (ГК локально и системно, метотрексат, циклоспорин, сульфасалазин). Помимо стабилизации процесса, авторы подчеркивают возможность уменьшения дозы циклоспорина на 30% и отмены других вышеназванных препаратов.
Со временем становится очевидным, что необходимо долгосрочное применение инфликсимаба у больных с активным течением заболевания. Gulli S. и соавт. [22] приводят наблюдение за 54–летней больной, длительность болезни у которой составила 35 лет. Уже после первой инфузии инфликсимаба (5 мг/кг) состояние больной улучшилось, к 8 дню зажили язвы гениталий, исчез стоматит и артрит. Ретинит полностью разрешился к 10 дню. Инфузии инфликсимаба повторялись на 2, 6, 14, 22 неделях и далее – через каждые 8 недель. Обострений кожно–слизистых, суставных и глазных проявлений за все время введения препарата не было.
Подробно оценивается эффективность инфликсимаба в работе Wechsler В. и соавт. [17]. Четырем больным ББ с рефрактерным к терапии панувеитом инфликсимаб назначался по 5 мг/кг (максимальная доза 400 мг) на 0–2–6 неделе и далее каждые 8 недель. В работе детально описывается поражение глаз, и, что представляется особенно важным, авторы дают дефиницию панувеита (большинство исследователей пользуются термином «увеит»). При переднем увеите в процесс вовлекаются радужка и цилиарное тело, при заднем увеите наблюдается васкулит сетчатки, очаговые некрозы сетчатки, папиллит и отек макулы. Сочетание переднего и заднего увеита плюс поражение стекловидного тела рассматривается, как панувеит. Унификация понятий в оценке глазной патологии представляется нам необходимой при сопоставлении эффективности инфликсимаба в разных исследованиях (к примеру, известный японский офтальмолог Ohno S. [3] применяет термин «увеоретинит»).
Согласно данным Wechsler В. и соавт. [17] инфликсимаб оказался эффективным у всех больных с панувеитом: повысилась острота зрения, снизилась активность процесса, которая ранее сохранялась в течение 48–96 месяцев. Сроки наблюдения в среднем составили 15 месяцев, и если имели место обострения, то они были расценены как слабые. Удалось снизить дозу преднизолона с 45 до 11 мг/сут. Эта работа интересна еще и в методическом плане: больным до назначения инфликсимаба проводилась пульс–терапия метилпреднизолоном (по 1 г 3 дня внутривенно), а по окончании инфузий добавлялся метотрексат в дозе 7,5 мг в неделю (возможно, по аналогии с ревматоидным артритом).
В исследованиях Gul А. и соавт. [20] оценено влияние инфликсимаба на частоту рецидивов увеита и прогноз в отношении зрения у больных с резистентной к другой терапии глазной патологии. 13 больных ББ имели 22 рецидива панувеита или васкулита сетчатки в течение 6 месяцев до применения инфликсимаба, последний назначался по 5 мг/кг в 0–2–6 и 14 недели. Период от 0 до 22 недели авторы определили, как «период инфузии», от 25 до 54 недели – как «период наблюдений». Больные продолжали получать азатиоприн (2 мг/кг) и ГК без изменений дозировок (отменен лишь циклоспорин). При оценке эффективности результаты оказались следующими: среднее число обострений увеита в «период инфузий» было достоверно меньшим по сравнению с 6 месяцами до назначения инфликсимаба (2,5±0,06 и 0,92±0,76 соответственно). Все обострения между 0–22 неделями были слабыми и не ухудшали зрения. Половина обострений пришлась на 14 неделю и у 3 больных на 22 неделю; 40 обострений наблюдались после 22 недель наблюдения. Серьезных побочных эффектов на терапии инфликсимабом не было. В заключение авторы указывают, что инфликсимаб эффективен в лечении резистентного увеита при ББ, снижает тяжесть и частоту обострений, но ремиссию обеспечивает только у 31% больных. Поскольку обострения увеита наблюдались в основном в конце 8–недельного интервала, авторы полагают, что время между инфузиями должно быть уменьшено.
Наряду с такими частыми осложнениями при ББ, как катаракта, макулопатия, атрофия зрительного нерва, задние синехии [23], у части больных развивается неоваскуляризация сетчатки, отягчающая зрительный прогноз. Именно это осложнение получило обратное развитие у 50–летнего больного ББ через 8 месяцев лечения инфликсимабом [24].
Как следует из приведенных выше данных, во всех исследованиях применяется одна и таже дозировка инфликсимаба, т.е. 5 мг/кг. Лишь в одной работе японских авторов Ohno S. и соавт. [3] приводится сопоставление двух дозировок инфликсимаба – 5 мг/кг у 7 больных ББ и 10 мг/кг – у 6. Выбор более высоких дозировок, возможно, был обусловлен тем, что частота поражения глаз в Японии высокая, составляет 70% среди всех больных ББ и 10% из них не контролируется терапией. Авторы не отметили различий при использовании разных доз инфликсимаба, но считают, что препарат должен назначаться по схеме 0–2–6 недели, а далее каждые 8 недель в течение года для достижения полной ремиссии увеоретинита.
Среди других тяжелых проявлений ББ, при которых ипользовался инфликсимаб – желудочно–кишечные нарушения, частота которых доходит до 26%. Hassard P. и соавт. [11] применили инфликсимаб у одного больного ББ с желудочно–кишечными симптомами, который получил 4 дозы препарата в течение 6–месячного периода. Отмечено быстрое регрессирование желудочно–кишечных и внекишечных признаков болезни. Колоноскопия, выполненная через 10 недель после первого вливания препарата, показала эндоскопическое и гистологическое улучшение. Последнее сохранялось при полной отмене ГК. Авторы подчеркивают эффективность инфликсимаба на кишечные и внекишечные проявления болезни.
В том же году Travis S. с соавт. [14] представили данные о 2 пациентках с ББ (27 и 30 лет), которым был назначен инфликсимаб в дозе 5 мг/кг – одной и 3 мг/кг – другой. Проявления болезни у одной больной включали язвы гениталий, стоматит, акнеподобные высыпания кожи, синовит, боли в животе, диарею с кровью. Вторая больная имела тромбофлебит, дигитальный васкулит, перианальные трещины, параколит. Назначение преднизолона, талидомида у одной, преднизолона, колхицина и циклоспорина – у другой было неэффективным. Через 10 дней после введения больным инфликсимаба произошло заживление язв кишечника, прекратилась диарея, исчезли внекишечные проявления. Повторное вливание инфликсимаба первой пациентке проведено через 8 недель, в дальнейшем она получала низкую дозу талидомида; стабилизация заболевания отмечалась в течение 15 месяцев. У второй пациентки талидомид отменен из–за непереносимости, через 12 недель проведена очередная инфузия инфликсимаба. Улучшение сохранялось до 12 месяцев.
Проблема безопасности терапии инфликсимабом обсуждается практически во всех публикациях. При том, что больные подчеркивают хорошую переносимость инфликсимаба и практически отсутствие серьезных побочных эффектов, по мере накопления данных стали появляться сообщения о необычных симптомах в период применения препарата. Так, в 2004 г. Yucu А. с соавт. [25] сообщили о появлении узловатой эритемы (множественные узлы) у двух больных ББ на фоне лечения инфликсимабом (у одного – на 30–й день после 4–й инфузии, у второго – через 3 дня после 3–его вливания препарата). В группе больных, получавших инфликсимаб в высокой дозе (10 мг/кг), у одного больного развилось инфекционное осложнение [3]. Об отмене инфликсимаба через 2 месяца его применения в связи с туберкулезом у одного больного из 8 с ББ сообщили Accortini M. с соавт. [21].
В разрезе настоящего обзора интересна передовая статья от редакции в журнале Rheumatology (2004), где Rosenbaum J. ставит ряд важных вопросов, среди них – каковы оптимальные доза и частота введения инфликсимаба, стоит ли назначать препарат при каждом обострении заболевания, нужно ли его сочетать с другими иммуносупрессивными препаратами, необходимо ли сравнение инфликсимаба с другими ФНО ингибиторами или с другими биологическими препаратами, такими, например, как интерферон; эффективен ли инфликсимаб в отношении внеглазных проявлений ББ? Эти и другие вопросы еще ждут своего решения. Заключая статью, автор пишет, что на основании последних данных, в первую очередь японских исследователей [3], инфликсимаб можно считать препаратом выбора у больных ББ при поражении глаз.

Литература
1. Kalden I. Emerging role of anti–tumor necrosis factor therapy in rheumatic diseases. Arhtr. Res., 2002, 4 (Suppl.2), P.534–540.
2. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли–a в ревматологии: новые факты и идеи. Русс. мед. журнал, 2004, №20, 1123–1127.
3. Ohno S, Nakamura S, Hori S, Shimakawa M, Kawashima H, Mochizuki M., Sugita S, Ueno S, Yoshizaki K, Inaba G. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in Behcet’s disease with refractory uveoretinitis. J Rheumatol. 2004 Jul;31(7): 1362–8.
4. Saenz A, Ausejo M, Shea B, Wells G, Welch V, Tugwell P. Pharmacotherapy for Behcet’s syndrome (Cochrane Review). From The Cochrane Library, Issue 2, 2004.
5. Turan B, Gallati H, Erdi H, Gurler A, Michel В A, Villiger PM. Systemic levels of the T cell regulatory cytokines IL–10 and IL–12 in Behcet’s disease, soluble TNFR–75 as a biologic marker of disease activity. J Rheumatol 1997, 24:128–132.
6. Misumi M, Hagiwara E, Takeno M, Takeda Y, Inoue Y, Tsuji T, Ueda A, Nakamura S, Ohno S, Ishigatsubo Y. Cytokine production profile in patients with Behcet’s disease treated with infliximab. Cytokine. 2003 Dec 7; 24(5):210–8.
7. Makamura S., Yamakawa Т., Sugita M. Et al., The role of tumor– necrosis factor alfa in the induction of experimental autoimmune uveoretinitis in mice. Invest.Ophthalm.Vis.Sei, 1994, 35, 3884–89
8. Sartani G. Anti–tumor necrosis factor alpha therapy suppresses the induction of experimental autoimmune uveoretinitis in mice by inhibiting antigen priming. Invest.Ophthalmol.Vis.Sci, 1996, 37: 2211–18.
9. Sfikakis P. Behcet’s disease: a new target for anti–tumour necrosis factor treatment. Ann Rheum Dis. 2002 Nov; 61 Suppl 2:ii 51–53.
10. Goossens P., Verburg R., Breedveld F.: Remission of Behcet’s syndrome with tumour necrosis factor alpha blocking therapy [concise report]. Ann Rheum Dis 2001, 60, 6: 637
11. Hassard P., Binder S., Nelson V., Vasiliauskas E. Anti–tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy for gastrointestinal Behcet’s disease: a case report. Gastroenterology. 2001 Mar; 120(4):995–9
12. Robertson I., Hickling P. Treatment of recalcitrant orogenital ulceration of Behcet’s syndrome with infliximab. Rheumatology (Oxford) 2001,40:473–474.
13. Rosembaum M., Rosner I., Porting E., Remission of Behcet’s syndrome with TNFa blocking agent. Ann.Rheum.Dis., 2002, 61: 283–284.
14. Travis S., Czajkowski M, McGovern D., Watson R., Bell A. Treatment of intestinal Behcet’s syndrome with chimeric tumour necrosis factor alpha antibody. Gut. 2001 Nov;49(5):725–8.
15. Sfikakis P., Theodossiadis P., Katsiari C, Kaklamanis P., Markomichelakis N. Effect of infliximab on sight–threatening panuveitis in Behcet’s disease. Lancet. 2001 Jul 28;358(9278):295–6.
16. Sfikakis P., Markomichelakis N. Infliximab for severe ocular inflammation in patients with Behcet’s disease. Arthritis Res Ther 2003, 5(Suppl3): 156.
17. Wechsler В., Sable–Fourtassou R., Bodaghi B. et al. Infliximab in refractory uveitis due to Behcet’s disease. Clin.Exp.Rheum., 2004, 22(Suppl. 34) S14–S16.
18. Markomichelakis N., Theodossiadis P., Pantelia E., Papaefthimiou S., Theodossiadis G., Sfikakis P. Infliximab for chronic cystoid macular edema associated with uveitis. J Ophthalmol. 2004; 138(4):648–50.
19. Falappone P., Iannone F., Scioscia C, Grattagliano V., Covelli M., Lapadula G. The treatment of recurrent uveitis with TNF– alpha inhibitors. Reumatismo. 2004 Jul–Sep;56(3): 185–9.
20. Gul A., Tugal–Turkun I., Mudun B. et al. Efficacy of infliximab in treatment of uveis resistant to the combination of azatioprine and cyclosporine in Behcet’s disease: result of an open label trial. SI 18.
21. Accorinti M., Paroli M., Pirraglia M. et al. Anti–TNF a therapy for Behcet’s disease. J.Clin.Exp.Rheum., 2004: Suppl.34. SI 18.
22. Gulli S., Arrigo C, Bocchino L., Morgante L., Sangari D., Castagna I., Bagnato G. Remission of Behcet’s disease with anti–tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy: a case report. BMC Musculoskelet Disord. 2003 Aug 28;4 (1):19.
23. Tugal–Turkun J., Urgancioglu M. Child hood onset uveitis in Behcet’s disease. Am.J.Ophthalmol., 2003, 136: 1114–19.
24. Giansanti F., Barbera M., Virgili G., Pieri В., Emmi L., Menchini U. Infliximab for the treatment of posterior uveitis with retinal neovascularization in Behcet’s disease. Eur J Ophthalmol. 2004 Sept.; 14 (5):445–8.
25. Yucu A., Kart–Koseoglu H., Akova Y et al. Failure of infliximab treatment and occurrence of erythema nodosum during therapy in two patients with Behcet’s disease. Rheumatology, 2004, 43: 394–96.
26. Rosenbaum J. Blind Insight Egeing anti–tumor necrosis factor alfa treatment in uveitis associated with Behcet’s disease. J.Rheum., 2004,31,7: 1241–43.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak