Применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилических состояниях в акушерской практике

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 16.09.2005 стр. 1130
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Баймурадова С.М., Акиньшина С.В. Применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилических состояниях в акушерской практике // РМЖ. 2005. №17. С. 1130

Чрезвычайно важным открытием последней декады XX века явилось признание роли тромбофилии в развитии осложнений беременности (привычное невынашивание, гестозы, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного роста плода (СЗВРП), преждевременная отслойка плаценты). Если ранее традиционно в качестве причин привычного невынашивания рассматривались в основном хромосомные, анатомические, эндокринные, инфекционные и иммунные факторы, то в последние годы в отдельную группу причин репродуктивных потерь выделены нарушения в системе свертывания крови – наследственные и приобретенные дефекты гемостаза (рис. 1).

Чрезвычайно важным открытием последней декады XX века явилось признание роли тромбофилии в развитии осложнений беременности (привычное невынашивание, гестозы, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного роста плода (СЗВРП), преждевременная отслойка плаценты). Если ранее традиционно в качестве причин привычного невынашивания рассматривались в основном хромосомные, анатомические, эндокринные, инфекционные и иммунные факторы, то в последние годы в отдельную группу причин репродуктивных потерь выделены нарушения в системе свертывания крови – наследственные и приобретенные дефекты гемостаза (рис. 1).
В условиях нормы система гемостаза находится в состоянии равновесия, обеспечиваемого слабой активацией коагуляционного каскада и противостоящей ей активностью естественной антикоагулянтной и фибринолитической систем, что предотвращает развитие спонтанных тромбозов. Беременность сама по себе является состоянием, в 5–6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов. Даже при физиологически протекающей беременности, особенно в III триместре, наступает гиперкоагуляция, что в первую очередь связано с увеличением почти на 200% I, II, VIII, IX, X факторов свертывания крови в сочетании со снижением фибринолитической активности и естественной антикоагулянтной (антитромбин III, протеин S) активности. Помимо этого, в III триместре скорость кровотока в венах нижних конечностей уменьшается наполовину, что обусловлено частично механической обструкцией беременной маткой венозного оттока, частично – снижением тонуса венозной стенки из–за гормональной перестройки организма во время беременности. Таким образом, тенденция к стазу крови в сочетании с гиперкоагуляцией при физиологической беременности предрасполагает при неблагоприятных условиях к развитию тромбозов и тромбоэмболий. А при предсуществующей тромбофилии (генетической и/или приобретенной) риск тромбоэмболических и акушерских осложнений во время беременности повышается в десятки и сотни раз. Наличие же дополнительных факторов риска тромбозов может потенцировать эффекты тромбофилии у беременных (табл. 1).
Учитывая особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, абсолютное большинство генетических и приобретенных форм тромбофилии клинически манифестируют именно в течение гестационного процесса и, как оказалось, не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений.
Таким образом, АФС и генетические формы тромбофилии заняли главенствующие позиции в акушерской патологии: это и гестозы, и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, и неудачи ЭКО и, конечно, синдром потери плода (рис. 2). При этом в клинической практике возможны сочетания различных форм тромбофилии: как циркуляции антифосфолипидных антител (АФА), так и сочетания с одним или несколькими дефектами гемостаза, а также ятрогенные формы.
С точки зрения общности патогенетических механизмов, в последнее время в медицинскую практику внедрился термин «синдром потери плода» (СПП), который является более широким понятием, чем привычное невынашивание беременности, и включает:
– один или более самопроизвольных выкидышей на сроке 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность);
– мертворождение;
– неонатальная смерть, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности;
– три или более самопроизвольных выкидыша на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания.
Как видно из определения, в структуру синдрома потери плода включены неразвивающаяся беременность, мертворождаемость, а также неонатальная смерть, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности. Изучение причин и патогенеза более общего синдрома потери плода по сравнению с привычным невынашиванием позволяет глобальнее подойти к данной проблеме, разработать основные меры профилактики осложнений этого синдрома у женщин репродуктивного возраста.
Рассматриваются два основных механизма развития СПП при дефектах системы гемостаза: нарушения с тенденцией к геморрагиям и нарушения с тромботической тенденцией. Геморрагические дефекты, связанные с СПП, встречаются довольно редко. Они, как правило, связаны с нарушением образования фибрина, что препятствует адекватной имплантации оплодотворенной яйцеклетки в толщу эндометрия. К таким дефектам относятся дефицит фактора XIII, фактора Х, фактора VII, фактора V, фактора II (протромбина), синдром фон Виллебрандта, дефекты фибриногена, гемофилия, а также дисфибриногенемии, связанные с геморрагиями.
Из тромбофилических расстройств лишь АФС до последнего времени рассматривался, как «тромбофилическая» причина синдрома потери плода, в то время как роль генетически обусловленной тромбофилии не обсуждалась. Будучи признанной, безусловно, самостоятельной нозологией, в клинической практике АФС встречается в сочетании с другими нарушениями, осложняет их течение и может стать ведущим фактором, определяющим исход беременности.
Дискутабелен вопрос о том, какой тип потерь плода характерен для АФС – неразвивающаяся беременность, прерывание беременности после 10 недель или потеря эмбриона в начале 1 триместра. И надо ли включать в понятие «привычное невынашивание» ранние преэмбрионические и эмбрионические потери, которые наблюдаются и у здоровых женщин. Более значимыми в качестве диагностического критерия для постановки диагноза АФС нам представляются потери плода в сроке более 10 недель беременности (8 недель эмбрионального развития), когда практически нивелируется влияние возможных исходных нарушений в генетической программе развития, а также гормональных нарушений в репродуктивной системе женщины, и патогенетическая роль АФА становиться очевидной.
До сих пор остается до конца не решенным вопрос, нуждаются ли в лечении или в тщательном контроле такие женщины, у которых волчаночный антикоагулянт (ВА) и/или АФА выявлены без отягощающего анамнеза и нарушений при данной беременности. Однако принимая во внимание, что, по статистическим данным, риск потери плода у данной категории может достигать 28% в отличие от 7% в общей популяции, предпочтительно активное ведение такой беременности.
Появилось большое количество доказательств того, что антифосфолипидные антитела являются ключевым звеном в патогенезе тромботических и акушерских осложнений. Большинство данных были получены при исследовании in vitro и из экспериментов на животных моделях тромбозов и АФС. Взаимодействие антифосфолипидных антител с соответствующими антигенами на фосфолипидной поверхности приводит к протромботическому состоянию. Большинство реакций, контролирующих процесс свертывания крови, происходит на поверхности фосфолипидов. В конце 1990–х годов было выяснено, что антифосфолипидные антитела не распознают анионные фосфолипиды, как считалось ранее, но направлены к протеинам плазмы, которые располагаются на анионных поверхностях фосфолипидов. Среди них b2–гликопротеин I и протромбин – самые распространенные и наиболее исследования антигенные мишени. b2–гликопротеин I требуется для большинства антикардиолипиновых антител для реакции с кардиолипином в иммунологических анализах, тогда как волчаночный антикоагулянт – это фосфолипидзависимый коагуляционный тест, обусловленный подгруппой обоих антител. Антитела к b2–гликопротеину I и протромбину в присутствии своих антигенных мишеней тормозят инактивацию фактора Vа системой протеина С.
Другие антигенные мишени АФА представлены в таблице 2.
Большинство этих протеинов участвует в процессе инициации и контроле свертывания крови. Антитела к ним снижают их доступность или нарушают их функцию и воздействуют на про– и антикоагулянтный баланс, приводя к увеличению риска тромбозов у пациентов с АФА.
АФА в присутствии b2–гликопротеина 1 нарушают локальную антикоагулянтную активность аннексина V. При этом возможны следующие механизмы снижения поверхностной концентрации аннексина V:
– АФА блокируют транспорт аннексина V на поверхность апикальной мембраны трофобласта;
– АФА удаляют аннексин V с поверхности трофобласта с последующим его протеолитическим разрушением.
Казалось бы, возникает парадокс – если АФА могут удалять и ингибировать связывание с отрицательно заряженными фосфолипидами (ФЛ) аннексина V, почему они не оказывают аналогичное действие на связывание ФЛ с протромбином и FXa? По всей видимости, молекулы аннексина V образуют на поверхности трофобласта межмолекулярные комплексы с множеством соединений по типу «ковра». АФА нарушают эти связи и удаляют аннексин V с гораздо большей поверхности, чем способны покрыть сами, оставляя места для связывания с протромбином.
Самые последние исследования с использованием моноклональных антител к фосфолипидам показали, что АФА напрямую взаимодействуют с синцитиотрофобластом и цитотрофобластом и ингибируют межклеточное слияние клеток трофобласта. Инвазия трофобласта в спиральные артерии связана с продукцией ацетилглицеринового эфира фосфатидилхолина. Этот процесс также нарушается при наличии АФА.
В эксперименте человеческие поликлональные АФА ингибируют выделение ХГ из эксплантов плаценты. Таким образом, АФА непосредственно могут влиять на секрецию гормонов эмбриона и плаценты.
Поверхность эмбриона должна обладать определенным зарядом и специфической конфигурацией поверхностных гликопротеидов (лектин–конканавалина А), что обеспечивает его частичную адгезивность. АФА же могут изменять поверхностные характеристики предимплантационного эмбриона: как заряд, так и конфигурацию.
Повреждающее действие может осуществляться АФА несколькими путями:
– изменяются адгезивные характеристики предимплантационого эмбриона;
– нарушается слияние синцития;
– снижается глубина инвазии трофобласта;
– подавляется продукция хорионического гонадотропина;
– усиливаются тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свертывания.
Последний момент объясняет положительный эффект от антикоагулянтной терапии с самых ранних сроков.
Эти механизмы также позволяют объяснить неудачные попытки искусственного оплодотворения и пересадки эмбриона у женщин с АФА.
Несмотря на некоторое различие взглядов на конкретный механизм взаимодействия антиген–антитело, однозначным является то, что реализация этих механизмов в организме человека происходит через нарушение микроциркуляции, гемостаза и патологию сосудистой стенки. Причем именно при беременности возникает уникальная, комплексно функционирующая система трех эндотелиальных поверхностей – фетоплацентарного эндотелия, эндотелия сосудов матки и эндотелия трофобласта, выстилающего межворсинчатое пространство. И проявляться эти нарушения могут на всех сроках беременности, начиная с момента зачатия.
Возвращаясь к роли различных форм тромбофилии в патогенезе различных акушерских осложнений и, в частности, привычного невынашивания, наиболее важным представляется мультифакториальный генез и полиморфизм генетических форм тромбофилии. Суть заключается в том, что тромбофилия, как конечный результат, может быть следствием: 1) дефектов различных компонентов системы гемостаза; 2) различных дефектов (разных точечных мутаций) одного и того же компонента; 3) варьировать по степени выраженности в зависимости от гетеро– или гомозиготной формы мутации; 4) сочетаться с другими генетическими или приобретенными дефектами и/или факторами риска.
В целом же тромбофилия является результатом:
а) снижения естественной противотромботической защиты;
б) активации протромботических механизмов или сочетания этих факторов (рис. 3).
Долгое время эти осложнения беременности рассматривались с позиции тромбирования сосудов плаценты. В последние годы стали известны новые механизмы физиологии и патологии системы гемостаза в процессах имплантации, инвазии трофобласта и плацентации. Успех беременности во многом зависит от адекватной имплантации, трансформации спиральных артерий (в результате инвазии трофобласта) и плацентации с установлением полноценного кровотока в системе «мать–плацента–плод».
Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляются многоступенчатым процессом эндотелиально–гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринно–паракринной регуляцией, который объективно нарушается при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания. К таким нарушениям относятся дефициты протеина С, протеина S, AT III, мутация фактора V Leiden, мутация протромбина, дефицит гепарин–кофактора II, дефицит протромбина, плазминогена, полиморфизм гена PAI–1, фактора XII, дисфибриногенемия, синдром «липких» тромбоцитов и некоторые другие.
После оплодотворения зигота активно делится, на 6 день после овуляции происходит первый контакт образовавшейся бластоцисты с эпителием матки, на 7 день начинается прикрепление и инвазия. Между 10 и 13 днем после овуляции между пролиферирующими клетками трофобласта начинают образовываться лакуны, которые в дальнейшем будут увеличиваться, сливаться и преобразовываться в межворсинчатое пространство плаценты. Именно с этого момента начинается активный контакт с плазмой матери, а значит, и циркулирующими АФА. К 21 дню после овуляции ворсины трофобласта уже достаточно васкуализированы и можно констатировать факт установления маточно–плацентарного кровотока. Факторы, обеспечивающие инвазию трофобласта и нормальное развитие плаценты на ранних стадиях, очень многообразны: факторы роста, цитокины, интегрины, молекулы адгезии, антигены комплекса гистиосовместимости (преимущественно 1 класс) и др.
В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI–1), тканевого фактора (ТФ) и снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, металлопротеиназ матрикса и вазоконстриктора–эндотелина 1. Эти механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагий при инвазии трофобласта.
Со своей стороны, эмбрион синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типов (t–PA и u–PA) и протеазы, которые необходимы для разрушения экстрацеллюлярного матрикса в процессе имплантации. Их синтез ингибируется хорионическим гонадотропином (ХГ). Клетки эндометрия не фагоцитируются и не разрушаются, а как бы «отодвигаются» посредством контактного ингибирования. Освободившееся место занимает эмбрион. Эта фаза процесса имплантации носит название «аваскулярной», или иначе – «гистиотрофной». Следует отметить, что это наиболее уязвимая фаза имплантации: часто такие факторы, как вирусы, токсины, антитела и пр., могут непосредственно влиять на полноценность имплантации. С точки зрения влияния тромбофилии наиболее ярким примером являются полиморфизм–1 и другие генетически обусловленные дефекты фибринолиза с повышением уровня PAI–1 и гиперфибриногенемией и АФА.
Ключевым механизмом для формирования адекватного обмена между материнским и плодовым организмом является формирование кровеносных сосудов между плодным яйцом и децидуальной оболочкой – это образование кровеносных сосудов de novo и развитие новых сосудов из уже существующих (разветвление или ангиогенез). Процесс инвазии трофобласта ведет к инвазии спиральных артерий, снабжающих межворсинчатое пространство. По мере замещения эндотелия и внутренней эластической мембраны клетками трофобласта артерии с узким просветом постепенно превращаются в широкие синусоидальные сосуды. Эти изменения носят адаптивный характер, поскольку позволяют сформироваться относительно автономной (от влияния системных вазопрессорных факторов материнского организма) системе с низким давлением и высокой скоростью кровотока, что обеспечивает адекватный приток крови к плоду.
Таким образом, сосудистая адаптация при физиологическом течении беременности включает:
а) замещение эндотелия спиральных артерий на большом протяжении клетками трофобласта;
б) замещение внутренней эластической мембраны и гладкомышечных клеток меди матриксом, содержащим клетки трофобласта и фибрин (вначале в децидуальном сегменте артерии, затем – в спиральных артериях миометрия в начале II триместра).
Трофобласт дифференцируется на два функционально и морфологически отличающихся слоя – цитотрофобласт и синцитиотрофобласт. Клетки цитотрофобласта в I триместре сливаются с образованием синцитиотрофобластного слоя либо формируют «столбы» клеток «якорного» трофобласта. Клетки якорных ворсин избирательно проникают сквозь синцитий и образуют многослойные столбы клеток вневорсчинчатого трофобласта. Эти столбы клеток в дальнейшем обеспечивают плотное прикрепление к эндометрию плаценты и дают начало развитию экстравиллезного трофобласта.
Инвазия экстравиллезного (вневорсинчатого) трофобласта происходит в двух направлениях: внедрение в глубину стромы эндометрия (интерстициальная инвазия) и прорастание в спиральные артерии (эндоваскулярная инвазия). Эти процессы начинаются, как уже указывалось, на 7–й день после оплодотворения, а к 21 дню формируется маточно–плацентарный кровоток.
Вплоть до конца I триместра протекает этап «ветвящегося» ангиогенеза. В сосудистом ложе плаценты постоянно образуются новые разрастания ворсин и новая капиллярная сеть. Начиная с 26 недели, вплоть до конца беременности, превалирует «неветвящийся» ангиогенез, при этом формируются зрелые промежуточные ворсины, участвующие в газообмене. Такие ворсины содержат «прямые» (неветвящиеся) капилляры, которые заканчиваются в ветвящихся терминальных ворсинах. Терминальные ворсины в основном отвечают за диффузную активность, поскольку омываются материнской кровью. Они покрыты наружным слоем клеток трофобласта и окружены соединительнотканым матриксом.
С увеличением срока беременности на терминальных ворсинах появляются участки, лишенные цитотрофобластов (на ранних стадиях гестации терминальные ворсины состоят из синцитиотрофобластов, которые снаружи покрыты сплошным слоем недифференцированных клеток цитотрофобласта), и таким образом синицитиотрофобласты могут осуществлять прямой контакт с базальной мембраной и находятся в непосредственной близости с кровотоком плода. К концу срока беременности мембраны плотно соединены с капиллярами плода, образуя так называемые васкулосинцитиальные мембраны.
Особенность плацентации у человека является прямой контакт клеток трофобласта с материнской кровью. Поэтому создается уникальная ситуация, когда выстилка сосудистого русла плаценты содержит и плодовые и материнские компоненты. Второй немаловажной особенностью плацентации является принятие клетками трофобласта эндотелиального фенотипа – феномен «эндотелиальной мимикрии». Такая эпителиально–эндотелиальная трансформация изначально неэндотелиальных клеток является генетически запрограммированной и, возможно, необходима для более успешного внедрения трофобласта в кровеносные сосуды матки и взаимодействие с эндотелиальными клетками материнских сосудов. Таким образом, не только эндотелиальные клетки материнских сосудов, но и эндотелиальноподобные клетки трофобласта участвуют в поддержании внутрисосудистого гемо– и гомеостаза, поскольку экспрессируют целый ряд генов, участвующих как в регуляции свертывания крови (тромбомодулин ТМ, эндотелиальные рецепторы протеина С EPCR, ингибитор внешнего пути свертывания крови TFPI, аннексин V, активируемые протеазами рецепторы PAR–1, 2, 4), так и в регуляции сосудистого тонуса, процессов воспаления и взаимодействия клеток – лейкоцитов и тромбоцитов, как с эндотелием, так и между собой (Е–селектин, индуцируемая NO–синтетаза i–NOS, простациклин–синтетаза, циклооксигеназа–2 – СОХ–2).
Клетки трофобласта продуцируют основной инициатор свертывания крови – тканевой фактор TF независимо от степени дифференцировки трофобласта, и ингибиторы свертывания (TFPI и ТМ) – по мере дифференцировки стволовых клеток трофобласта в различные его производные. Следовательно, для более ранних сроков беременности, на этапе слабой дифференцировки стволовых клеток превалируют прокоагуляционные свойства, в то время как позднее уже дифференцированные клетки трофобласта проявляют антикоагуляционные свойства.
Как на недифференцированных (стволовых), так и на дифференцированных клетках трофобласта представлены рецепторы протеаз (протеаза–активируемые рецепторы), PAR–1, PAR–2 и PAR–4, а также рецепторы активированного протеина С (EPCR). PAR–1 и PAR–4 активируются после взаимодействия с тромбином, а PAR–2 – после взаимодействия с активной формой комплекса TF–FVII–FXa, инициирующего внешний путь свертывания крови.
Тромбин может взаимодействовать с PAR–1 прямо или опосредованно через активированный протеин С. Увеличение активности PAR–1 обеспечивает потенциальный механизм, благодаря которому система TM–PC–EPCR осуществляет протективный клеточный эффект. В частности, активация PAR–1 усиливает пролиферацию клеток трофобласта, в то время как активация PAR–2 и PAR–4 вызывает снижение пролиферации клеток трофобласта.
Процесс дифференцировки трофобласта сопровождается длительным экспонированием на наружную мембрану клеток отрицательно заряженных ФЛ, в частности, фосфатидилсерина (ФС). ФС является матрицей для активации протромбиназного комплекса и протромбина.
Возникает вопрос – почему тромбообразование не происходит на протяжении всей физиологической беременности?
I. Согласно гипотезе «аннексинового щита» в процессе дифференцировки трофобласта одновременно с экстернализацией ФС (переход ФС на наружную поверхность клеточной мембраны) происходит выработка аннексина V, естественного антикоагулянта, характеризующегося высокой специфичностью связывания с ФС. Сродство аннексина V к отрицательно заряженным ФЛ в 1000 раз сильнее, чем протромбина или фактора Xa. Он покрывает ФС, вытесняя факторы свертывания, по типу ковра, оказывая местный антикоагулянтный эффект.
II. В последние годы роль системы протеина С или, иначе, системы TM–PC–EPCR (тромбомодулин–протеин С–эндотелиальный рецептор протеина С) активно изучается не только в связи с хорошо известной антикоагулянтной функцией этой системы, но и с участием ее в целом ряде других биологических процессов (например, воспалении, пролиферация и пр.).
Экспрессия ТМ именно в плаценте, но не в эндотелии материнских сосудов, является необходимым условием для роста эмбриона. Так, в эксперименте было показано, что дефицит ТМ либо EPCR вызывает гибель эмбрионов мышей на ранних сроках беременности. Характерно, что гибель эмбрионов мышей, лишенных ТМ, не ассоциируется с образованием сгустка или повышенной депозицией фибрина в плаценте, что опровергает в качестве причины повышенное свертывание крови. Предполагается важная роль системы TM–PC–EPCR в регуляции роста и пролиферации. Однако даже для осуществления этих процессов необходим контакт с материнской (!) кровью, поскольку данная система «запускается» только после взаимодействия с TF–зависимым тромбином, образующимся в результате TF–зависимой активации крови в материнских сосудах.
К неантикоагулянтным эффектам ТМ относится противоапоптозный эффект в отношении клеток трофобласта. Крайне важно отметить, что in vitro и in vivo исследования демонстрируют проапоптозные эффекты продуктов деградации фибрина (но не фибрина или фибриногена). Так, in vivo отсутствие фибриногена или подавление образования фибриногена (гепарином) так же, как и подавление деградации фибрина (транексамовой кислотой – «трансамчой»), подавляет и процесс ускоренной резорбции эмбриона и апоптоз гигантских клеток трофобласта. ТМ ингибирует образование продуктов деградации фибрина посредством подавления фибринолиза через активацию TAFI.
Согласно нашему исследованию роль тромбофилии, в том числе различных ее форм, неодинакова в патогенезе и структуре репродуктивных потерь в рамках синдрома потери плода.
Так, циркуляция АФА чаще обнаруживается у пациенток в группе ранних выкидышей (43,1%), соответственно в группе поздних выкидышей – у 22,4% и в группе ранних преэмбрионических потерь – у 35,7%.
В то же время мутации FV Leiden чаще имеют место у пациенток с поздними выкидышами (15%). Мутация протромбина G20210A встречается достоверно реже во всех группах репродуктивных потерь (по сравнению с АФА, FV Leiden и MTHFR С677Т) и составляет соответственно 4,2% и 3% в группах ранних и поздних выкидышей.
Одним из наиболее важных результатов исследования является обнаружение высокой частоты мультигенных форм тромбофилии (два и более дефекта) у обследованных пациенток с синдромом потери плода. Суммарно мультигенная тромбофилия у всех пациенток с синдромом потери плода составляет 55,7%: в группе ранних выкидышей 55,6%, в группе поздних выкидышей – 62,3%, в группе ранних преэмбриональных потерь – 39,3%.
Что касается синдрома потери плода, то здесь наиболее яркой моделью для изучения нетромботических эффектов тромбофилии являются ранние преэмбрионические потери. В этой группе пациенток нами были получены крайне интересные результаты. Характерно, что большинство женщин этой группы изначально лечились от бесплодия, при этом у 15 из них были неоднократные неудачные попытки ЭКО. Анализ тромбофилии показал, что у 60,7% пациенток имела место тромбофилия. При этом наиболее часто обнаруживался полиморфизм PAI–1 (50,0%), в том числе в сочетании с дисфибриногенемией и/или полиморфизмом АПФ «I/D», а также мутация MTHFR С677Т (35,7%), АФА (35,7%) и мультигенные формы тромбофилии (39,3%).
Возвращаясь к нетромботическим биологическим эффектам тромбофилии в патогенезе синдрома потери плода, следует отметить, что наиболее ярким примером является повышение уровня PAI–1 (вследствие полиморфизма PAI–1, СПКЯ или метаболического синдрома) и, как следствие, снижение фибринолитической активности. И связано это с тем, что при беременности энзимы фибринолитической системы занимают центральное место в контроле и регуляции физиологического процесса депозиции фибрина, а в ряде случаев – и в предотвращении депозиции фибрина в области сосудистого ложа. Важно отметить, что снижение фибринолитической активности в маточном кровотоке влияет и на состояние свертывающей системы в периферическом кровотоке у беременной.
Как интра–, так и экстраваскулярная депозиция фибрина является частью физиологического процесса при имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта в области плацентарного ложа. Однако недавние исследования показали, что клетки трофобласта ответственны не только за контроль физиологической депозиции фибрина в области плацентарного ложа, но и за повышенную депозицию фибрина, которая наблюдается при осложненном течении беременности.
Процесс регуляции фибринолиза зависит, в первую очередь, от активности активаторов плазминогена (t–PA, u–PA) и от уровня синтеза и секреции ингибитора активации плазминогена и их взаимодействия.
По меньшей мере, два известных ныне PAI играют важную роль в процессе фибринолитического контроля при беременности: PAI–1 и PAI–2. При этом PAI–1 в основном локализован в сосудистом эндотелии, а PAI–2 – в клетках трофобласта плаценты и в области плацентарного ложа, хотя последние способны к продукции как PAI–2, так и PAI–1. Долгое время считалось, что клетки трофобласта, выстилающие интиму децидуальных спиральных артерий в поздние сроки беременности, обладают сниженной фибринолитической активностью. Хотя это связывалось в основном с эффектом PAI–2, имеющим плацентарное происхождение, недавние исследования показали, что PAI–1 является более важным в маточно–плацентарной циркуляции. Кроме того, выяснилось, что дисбаланс маточно–плацентарного фибринолитического контроля при ВЗРП и гестозе в результате повышенной продукции PAI–1 ответственен не только за повышение депозиции фибрина в маточных сосудах и снижение маточно–плацентарного кровотока, но также играет важную роль в снижении степени инвазии трофобласта на ранних сроках беременности, что также создает предпосылки для развития в дальнейшем гестоза и ВЗРП.
Учитывая, что нарушения, связанные с тромбофилией и неадекватным образованием фибрина, начинают формироваться еще на этапе имплантации оплодотворенной яйцеклетки, инвазии трофобласта, формирования плаценты, важно еще до зачатия проводить профилактику возможных более поздних осложнений.
В таблице 3 представлены основные принципы профилактики акушерских осложнений у пациенток с генетическими и приобретенными формами тромбофилии.
В связи с ключевой ролью тромбофилии в патогенезе синдрома потери плода профилактика этого осложнения подразумевает применение препаратов, нормализующих функции свертывающей системы. Препаратами выбора на сегодняшний день в мире являются препараты из группы низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Оценку их антикоагулянтного эффекта можно проводить по определению анти–Ха–активности (эффект предотвращения образования Ха–фактора). С ним соприкасается и другой чрезвычайно важный эффект ингибиции внешнего пути свертывания, опосредованный высвобождением TFPI.
Низкие дозы НМГ (эквивалентные 0,1–0,2 МЕ/мл анти–фактор Ха активности) обладают достаточным антикоагулянтным эффектом для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий в общей хирургии, акушерстве, травматологии и характеризуются отсутствием послеоперационных и послеродовых кровотечений. Кроме того, одним из определяющих факторов применения гепаринов в акушерстве является отсутствие тератогенного и эмбриотоксического эффектов, поскольку они не проникают через плаценту.
Механизм влияния НМГ на систему гемостаза аналогичен таковому нефракционированного гепарина. Гепарин в 1000 раз увеличивает активность антитромбина III, что приводит к эффективному ингибированию тромбина, фактора X и IX. В достаточно высоких концентрациях гепарин способен оказывать дополнительное ингибирующее влияние на тромбин через гепарин–кофактор II. Эффективность применения гепарина у пациентов с АФС обусловлена не только его воздействием на систему гемостаза, но и способностью адсорбировать антифосфолипидные антитела, предотвращать их связывание с клетками–мишенями и ингибировать активность комплемента.
Противотромботическую активность НМГ длительно связывали исключительно с преобладанием анти–Xa активностью над антитромбиновой активностью. Позднее выяснилось, что только 30% противотромботической активности НМГ осуществляется через АТ III и на 70% – через эффекты, связанные с эндотелием, в частности, с высвобождением естественного ингибитора внешнего пути свертывания TFPI. Активация тканевого фактора является ключевым этапом развития коагуляции и воспаления и является важной частью патогенеза гнойно–септических заболеваний, при КАФС, ДВС–синдроме, гестозах, что объясняет эффективность применения НМГ при этих состояниях. В последнее время пристальное внимание уделяется изучению влияния НМГ на процессы воспаления и возможность его использования для лечения различных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, бронхиальную астму, аутоиммунные и сердечно–сосудистые заболевания. Так, НМГ, в частности Фрагмин, обладают способностью ингибировать лейкоцитарно–эндотелиальные взаимодействия, являющиеся ключевым звеном процессов воспаления. НМГ обладает также антицитокиновым свойством, вследствие подавления продукции важнейшего провоспалительного цитокина TNF–a.
НМГ, в частности, Фрагмин, обладают рядом преимуществ перед нефракционированным гепарином:
– хорошая биодоступность и быстрое всасывание при подкожном введении;
– более предсказуемое антикоагулянтное действие;
– отсутствие необходимости в регулярном лабораторном контроле в период лечения;
– длительность действия и возможность подкожного введения 1–2 раза в сутки;
– минимальный риск развития гепарин–индуцированной тромбоцитопении, т.к. НМГ практически не взаимодействует с тромбоцитами и фактором 4 тромбоцитов.
Каждый из низкомолекулярных гепаринов имеет свои биологические, фармакокинетические и терапевтические особенности – эти препараты не взаимозаменяемы.
Фрагмин (далтепарин) имеет молекулярную массу 4–6 тыс. Дальтон. Активным веществом является далтепарин натрия, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации гепарина азотистой кислотой. Основным свойством Фрагмина является выраженное влияние на Ха фактор при слабом влиянии на тромбин. Антитромботическая активность сохраняется в течение 24 ч после однократного подкожного веления. Фрагмин выпускается в одноразовых шприцах по 2500 МЕ, 5000 МЕ и ампулах 10000 МЕ. Фрагмин назначают в дозе из расчета 100–200 анти–Ха/кг 1–2 раза в сутки подкожно. С профилактической целью Фрагмин назначается в дозе 2500–5000 МЕ 1 раз в сутки. Риск развития геморрагических осложнений при использовании Фрагмина значительно ниже, чем при использовании нефракционированного гепарина с целью профилактики тромбозов и тромбоэмболий. При лечении острых тромбозов и тромбоэмболий терапевтические дозы Фрагмина подбираются в зависимости от массы тела: при этом, по меньшей мере, они так же эффективны, как и внутривенно вводимый гепарин в постоянном режиме, и в то же время риск развития геморрагий практически отсутствует. Наш опыт свидетельствует о высокой эффективности Фрагмина у беременных с искусственными клапанами сердца, а также в комплексной терапии шоковых и шокоподобных состояний.
Эноксапарин натрия является низкомолекулярным гепарином с высокой активностью в отношении Ха–фактора свертываемости (тромбокиназы) и низкой активностью в отношении фактора IIа (тромбина). 1 мг эноксапарина натрия содержит 100 анти–Ха–единиц (по международному стандарту низкомолекулярных гепаринов). Профилактическая доза эноксапарина натрия составляет 40 мг в сутки п/к, а максимальная доза – 80–100 мг/сут.
Надропарин кальций выпускается в одноразовых шприцах по 0,3 мл (2850 МЕ анти–Ха), 0,4 мл (3800 МЕ анти–Ха), 0,6 мл (5700 МЕ анти–Ха), 0,8 мл (7600 МЕ анти–Ха), 1,0 мл (9500 МЕ анти–Ха), 0,6 мл форте (11400 МЕ анти–Ха). Надропарин кальций представляет собой НМГ, который характеризуется более высокой анти–Xа факторной активностью по сравнению с анти–IIa факторной или антитромботической активностью. Отношение между этими видами активности для надропарина кальция находится в пределах 2,5–4. В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения АЧТВ. При курсовом лечении в период максимальной активности возможно увеличение АЧТВ до значения, в 1,4 раза превышающего стандартное.
Начиная с фертильного цикла, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты в дозе 75–81 мг. Дополнительная терапия включает полиненасыщенные жирные кислоты, витамины для беременных, фолиевую кислоту 4 мг в сутки и витамины группы В – у пациенток с мутацией MTHFR C677T.
Поскольку, кроме этого, нет необходимости в постоянном лабораторном мониторинге, НМГ могут применяться амбулаторно, чаще всего инъекциям обучаются сами пациенты, когда необходима длительная терапия. Так, благодаря удобству применения препаратов НМГ (во–первых, инъекция делается подкожно, во–вторых – 1 раз в сутки, в–третьих – препарат расфасован в готовые шприцы) беременные с тромбофилией самостоятельно проводят инъекции НМГ в течение всей беременности.
Спектр заболеваний и патологических состояний, при которых НМГ эффективны, чрезвычайно широк.
Проведенные нами исследования свидетельствуют, что на сегодняшний день НМГ, особенно Фрагмин, в отношении которого накоплен наибольший опыт применения, являются препаратами выбора у беременных с тромбофилией, и позволяют предупредить развитие не только тромбоэмболических осложнений, но и основных акушерских, к каковым относится невынашивание беременности, гестозы, ПОНРП, внутриутробная задержка развития плода, антенатальная гибель плода, фетоплацентарная недостаточность.
Следует отметить, что по последним данным, эти препараты относят к препаратам выбора у больных с острыми заболеваниями коронарных сосудов, нестабильной стенокардией. В настоящее время НМГ широко применяются в клинической практике для профилактики венозных тромбозов, тромбоэмболий и в их лечении.
Профилактика фатальной ТЭЛА подразумевает: а) вторичную профилактику, что включает раннее выявление и лечение субклинических венозных тромбозов; б) первичную профилактику тромбоза глубоких вен (ТГВ). Конечно, первичная профилактика является наиболее предпочтительной и в первую очередь должна осуществляться в ситуациях высокого риска развития ТГВ. НМГ является препаратом выбора при профилактике ТГВ. При этом профилактические дозы обычно не превышают 3400 анти–Ха МЕ и вводятся подкожно один раз в сутки.
НМГ также являются эффективными в ортопедической хирургии после артропластики тазобедренного сустава, что подтверждается флебографически.
У онкологических больных эффективна длительная (не менее 1–3 месяцев) профилактика ТГВ низкомолекулярным гепарином, поскольку тромбофилическое состояние после хирургического вмешательства у них сохраняется дольше, что связано не только с выбросом большого количества тромбопластических субстанций в кровь во время операции, но и с характером основного заболевания.
Согласно нашему опыту НМГ является препаратом выбора при профилактике тромбоэмболических осложнений у беременных с искусственными клапанами сердца, так как эта группа больных требует длительного применения антикоагулянтов. У нас накоплен огромный опыт применения НМГ, особенно Фрагмина, при гестозах, протекающих с хроническим ДВС–синдромом; при АФС и СПП; у больных с тромбозом в анамнезе и генетическими формами тромбофилии, а также для профилактики тромбоэмболических осложнений после операции кесарева сечения. Во всех случаях благодаря применению НМГ с ранних сроков беременности удалось пролонгировать беременность и своевременно родоразрешить пациенток.
Что касается дозы НМГ, в зависимости от выраженности тромбофилии она не всегда одинакова и зависит от уровня маркеров тромбофилии ТАТ, ПДФ, Д–димер, так как, помимо риска потерь плода, присутствует и риск тромбозов, особенно в III триместре беременности и в послеродовом/послеоперационном периоде. Тем не менее при использовании высоких терапевтических доз препаратов следует учитывать, что во избежание геморрагических осложнений доза НМГ не должна превышать 1,0 МЕ/мл анти–фактор Ха активности.
Оценка эффективности длительного применения НМГ должна проводиться с учетом как клинических, так и лабораторных критериев. Об эффективной профилактике свидетельствовали как пролонгирование беременности до сроков доношенной беременности, так и отсутствие задержки внутриутробного развития плода по данным УЗИ, отсутствие внутриутробного страдания плода по данным допплерометрии и кардиотокографии.
В процессе ведения беременности мы считаем необходимым исследование молекулярных маркеров тромбофилии, таких как комплексы ТАТ, F1+2 фрагменты протромбина, так как они позволяют:
– установить наличие тромбофилии;
– обосновать противотромботическую профилактику;
– осуществлять контроль эффективности противотромботической профилактики;
– осуществлять коррекцию дозы препарата.
К важнейшим лабораторным критериям эффективности проводимой профилактики относятся снижение вплоть до полной нормализации молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ, Д–димер) и нормализация агрегационной активности тромбоцитов (табл. 4).
За последние 10 лет нами накоплен значительный опыт ведения беременных с синдромом потери плода и тромбофилией. В связи с доминирующей ролью тромбофилии в патогенезе повторных потерь плода исключительное значение приобретает противотромботическая профилактика и терапия. Применение НМГ позволяет предупредить как рецидив тромбоза, так и дебют во время беременности, а также улучшить течение и исходы беременности. Согласно нашим данным лучшие исходы имеют место у пациенток, которые получали терапию с ранних сроков беременности и в фертильном цикле.
Благодаря успехам молекулярной медицины, углублению знаний о патогенетических механизмах тромботических осложнений в акушерской практике, а также о механизме действия НМГ на сегодняшний день появляется все больше данных о том, что применение НМГ является патогенетически оправданным для профилактики и лечения целого ряда патологических процессов, включая тромбофилии, тромбоэмболические осложнения, СПП. Возможность столь широкого применения НМГ связана с их влиянием на систему свертывания крови, а также противовоспалительными, антицитокиновыми свойствами, а также со способностью подавлять активность системы комплемента.
Таким образом, на сегодняшний день НМГ, в частности, Фрагмин, являются препаратом выбора у беременных с тромбофилией и позволяют предупредить развитие как венозных тромбозов и тромбооэмболий, так и целого ряда акушерских осложнений: невынашивания беременности, гестозов, ПОНРП, внутриутробной задержки развития плода, антенатальной гибели плода, фетоплацентарной недостаточности.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak