Применения статинов с целью профилактики инсульта

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Первичная и вторичная профилактика мозговых инсультов справедливо считается одной из приоритетных задач современной медицины. Убедительно доказано, что адекватная гипотензивная терапия существенно снижает риск инсультов. За последние годы несомненным успехом в этой области стало активное назначение антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов при нарушениях сердечного ритма и застойной сердечной недостаточности. Однако довольно долгое время оставалась неясной целесообразность гиполипидемической терапии для профилактики мозговых инсультов. В дальнейшем необходимость применения статинов с целью профилактики инсультов была подтверждена множеством проведенных исследований.


В крупнейшем исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), в котором впервые была доказана эффективность статинов, под их влиянием отмечалось и достоверное снижение суммарной частоты ишемических инсультов (фатальных и нефатальных). При этом в группе больных, получавших симвастатин, произошло 70 инсультов, а в группе плацебо – 98. Частота неэмболических ишемических инсультов и транзиторных нарушений мозгового кровообращения снижалась на 51 и 35% соответственно [9]. В это плацебо–контролируемое исследование были включены 4444 пациента (мужчины и женщины в возрасте от 35 до 70 лет) с ишемической болезнью сердца (ИБС) и уровнем общего холестерина на фоне гиполипидемической диеты от 5,5 до 8,0 ммоль/л. Доза симвастатина первоначально составляла 20 мг, через 12 недель и 6 месяцев она корректировалась и у части больных увеличивалась до 40 мг. Наблюдение за больными продолжалось в среднем 5,4 лет. Главным результатом исследования стало достоверное снижение общей (на 30%) и сердечно–сосудистой (на 42%) смертности. Причем как в этом исследовании, так и в других, не была замечена корреляция между частотой развития инсультов и уровнем холестерина. С развитием инсультов стенозирующий атеросклероз крупной артерии ассоциируется менее чем в половине случаев (в отличие от острого коронар­ного синдрома). Остальные инсульты являются следствием эмболии при аритмиях, кардиомиопатиях и тромбозах полостей сердца, аномалиях мозговых сосудов. В ряде исследований было обнаружено, что низкий уровень холестерина может быть фактором риска геморрагических инсультов, хотя в отношении ишемических инсультов небольшая положительная корреляция с уровнем холестерина все же наблюдается [10]. В исследовании POSCH (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias) [11] уровень холестерина снижали путем хирургического создания шунта в тонком кишечнике, что обеспечивало уменьшение площади всасывания липидов. В исследование было включено 838 больных (90,7% мужчин): 417 в контрольную группу и 421 – в группу хирургического вмешательства. Средний возраст пациентов составил 51 год, средний срок наблюдения – 9,7 лет. Показанием для включения в исследование было наличие в анамнезе одного инфаркта миокарда. Было отмечено достоверное уменьшение частоты развития комбинированной конечной точки – смерти от сердечно–сосудистого заболевания и нефатальный инфаркт миокарда, снизилась и потребность в реваскуляризации. Однако в исследовании не отмечено сколько–нибудь значимое снижение частоты развития ин­суль­­тов.
Таким образом, следует вывод, что снижение уровня холестерина не имеет клинического значения в отношении профилактики инсультов. Среди возможных ме­ханизмов профилактического влияния статинов на частоту инсультов рассматриваются некоторые плейо­тропные эффекты статинов. Имеются данные, свидетельствующие о том, что статины могут обладать прямым нейропротективным действием. В одном из экспериментов новорожденным крысам после введения симвастатина временно окклюзировали сонную артерию. В последующем, по достижении крысой взрослого возраста, исследовали поведенческие реакции. Контрольным животным вводили соответствующий объем растворителя. Было обнаружено значимое снижение степени ише­мического повреждения мозга у крыс, предварительно получавших симвастатин [12]. Так, известно, что важ­ная роль при повреждении нервной ткани в условиях гипоксии принадлежит провоспалительным цитокинам, в т.ч. фактора некроза опухоли ? (ФНО–?). Симвастатин, на­значенный в течение 24 часов от начала развития симптоматики инсульта, достоверно снижает концентрацию ФНО [13]. Статины являются мощными противовоспалительными препаратами. Они снижают адгезию лейкоцитов с эндотелием, уменьшая экспрессию специальных эндотелиальных и лейкоцитарных адгезивных молекул, снижают скорость миграции воспалительных клеток в зону воспаления. В эксперименте зарегистрировано прямое противовоспалительное действие этих лекарственных средств, сопоставимое по силе с таковым основных противовоспалительных препаратов (например, индометацина). В контролируемом клиническом исследовании применение симвастатина в дозе 40 мг/сут. приводило к выраженному снижению СРБ по сравнению с группой плацебо уже на 14 день лечения [14]. Кроме того, воздействие статинов на систему гемостаза способствует активации факторов, препятствующих тромбообразованию или участвующих в растворении фибринового тромба. Статины снижают активность тромбоцитов, уровень экспрессии ингибитора активатора плазминогена 1 типа. С учетом того, что клинически этот эффект проявляется снижением частоты венозных тромбозов у постоянно получающих статины больных, можно предположить, что уменьшение риска инсульта на фоне терапии статинами хотя бы частично происходит за счет предотвращения тромбоэмболических нарушений мозгового кровообращения. С другой стороны, необходимо подчеркнуть, что это антитромботическое действие не приводит к росту частоты геморрагических инсультов. По крайней мере, это утверждение верно для симвастатина. Окси­да­тивный стресс, главным результатом которого становится генерация агрессивных супероксид–радикалов, играет ведущую роль в развитии повреждения мозговой ткани при инсульте. Еще одним важным нейропротекторным механизмом действия статинов может быть их антиоксидантное действие. Кроме снижения уровня ЛПНП (одного из основных субстратов окисления), ста­тины модулируют активность многих ферментных си­стем, участвующих в формировании оксидативного стресса, существенно снижая его выраженность. Более того, сама молекула статина может непосредственно взаимодействовать со свободными радикалами, инактивируя их. Среди разнообразных эффектов статинов значение может иметь регулирующее воздействие на изоформы NO–синтетазы. Оксид азота, образуемый с участием эндотелиальной NO–синтетазы, обладает протективной активностью при ишемии, регулирует адгезию и активацию лейкоцитов и тромбоцитов, вызывает расширение сосудов, поддерживает антитромботическую активность сосудистой стенки. Под­тверж­де­нием протективной роли оксида азота в отношении инсульта являются данные, свидетельствующие о том, что у мышей с инактивированным геном эндотелиальной NO–синтетазы объем экспериментального инфаркта мозга после окклюзии средней мозговой артерии был больше, чем в контрольной группе. Назначение статинов в эксперименте на мышах увеличивает церебральный кровоток, уменьшает размер инфарктов мозга и повышает выживаемость одновременно с увеличением активности NO.
В другом крупном исследовании – Heart Protection Study, проводившимся в Великобритании с участием более 20 тыс. больных в 1994–2001 гг. для оценки эффективности и безопасности применения симвастатина у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), установлено снижение риска развития инсульта на 27% при приеме симвастатина в дозе 40 мг/сут. [15]. В группе больных, принимающих симвастатин, установлено также уменьшение общей смертности на 12%, смертности от сердечно–сосудистых осложнений на 17%. Максимальный эффект от применения симвастатина отмечен среди больных ИБС, перенесших инсульт, а также у пожилых лиц, больных сахарным диабетом и при поражении периферических артерий. Важно отметить, что положительный эффект от применения симвастатина наблюдали не только при высоком уровне общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, но и при нормальном и даже низком уровне их содержания в крови.
В мае 2006 г. на XV Европейской конференции по мозговым инсультам были объявлены результаты крупного 5–летнего проспективного исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Level), специально посвященного влиянию активной гиполипидемической терапии на риск повторных нарушений мозгового кровообращения [16]. В исследовании SPARCL участвовали мужчины и женщины без симптомов ИБС, перенесшие ранее транзиторную ишемическую атаку или мозговой инсульт. Всего включили 4731 человек, средний возраст пациентов был 63 года, почти 40% были женщины. Следует отметить, что несмотря на отсутствие клинических признаков ИБС у пациентов SPACL были весьма распространены другие факторы сердечно–сосудистого риска: у 62% лиц была артериальная гипертония, у 16% – сахарный диабет, 19% были курильщиками. После рандомизации 2365 пациентам в дополнение к предписанному ранее медикаментозному лечению назначили 80 мг аторвастатина однократно в сутки (остальные получали плацебо по аналогичной схеме). В ходе исследования учитывали частоту фатальных и нефатальных мозговых инсультов. Вторичными конечными точками были транзиторные ишемические атаки, сердечно–сосудистые осложнения, необходимость реваскуляризации миокарда, общая и сердечно–сосудистая смертность. За время наблюдения в группе аторвастатина достоверно снизился уровень холестерина ЛПНП – со 133 до 73 мг/100 мл, тогда как среди получавших плацебо этот показатель существенно не изменился – со 134 до 129 ммоль/л (различия между группами достоверны при p<0,001). Динамика уровня общего холестерина в группах была аналогичной. Среди получавших аторвастатин произошло 265 инсультов, в группе плацебо – 311 (ОР 0,84 при 95% ДИ 0,71–0,99; р=0,03). Фатальные инсульты на фоне приема аторвастатина встречались на 43% реже, чем в группе плацебо (р=0,03), тогда как по нефатальным инсультам достоверной разницы выявлено не было. Прием аторвастатина существенно снизил риск ТИА – на 26% (р=0,004), а суммарный риск ТИА и мозговых инсультов – на 23% (p<0,001). Суммарный риск коронарных осложнений среди принимавших статин был на 35% меньше, чем в группе плацебо (p<0,001). При этом смертность от острых коронарных осложнений и сердечно–сосудистых заболеваний в целом между группами не различались. Интересно, что аторвастатин преимущественно снижал риск ишемических мозговых инсультов. Среди 492 пациентов, перенесших ишемический инсульт, 218 принимали аторвастатин и 274 – плацебо. Влияние статина на риск геморагических инсультов было не столь очевидным: в 55 случаях из 88 геморрагический инсульт произошел на фоне приема статина и в 33 случаях – на фоне приема плацебо. Однако важно подчеркнуть, что геморрагические инсульты были фатальными в равном числе случаев: 17 в группе аторвастатина и 18 в группе плацебо.
Главный вывод исследования SPARCL заключается в том, что длительный прием аторвастатина в дозе 80 мг в сутки снижает суммарный риск мозговых инсультов, а также риск сердечно–сосудистых осложнений и потребность в реваскуляризации.
Таким образом, на основании многочисленных клинических данных включение статинов (прежде всего симвастатина, как препарата с наибольшей доказательной базой) и, в частности, препарата Акталипид (фармацевтическая кампания «Актавис») в комплекс мероприятий, направленных на профилактику ишемических инсультов, может считаться весьма обоснованным.

Литература
1. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей» / Под ред. Н.Н. Яхно. – М. Медицина, 2005. – Т.1. – С. 231–302.
2. Суслика З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия. М.: Медицинская книга, 2005.
3. Sacco R. L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals
From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co–
Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American
Academy of Neurology affirms the value of this guideline // Stroke. 2006; 37: 577 – 617.
4. Парфенов В.А., Гурак СВ. Повторный ишемический инсульт и его профилактика у больных с артериальной гипертонией // Журн. неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова. Инсульт. 2005, – № 14. – С. 3–7.
5. Фейгин В., Виберс Д., Браун Р. Инсульт: Клиническое руководство. М.: Бином; СПб.: Диалект, 2005.
6. Touze E., Varenne O., Chatellier G. et al. Risk of myocardial infarction and vascular death after transient ischemic attack and ischemic stroke: a systematic review and meta–analysis.// Stroke. 2005; 36:2748–2755.
7. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульмана. М.: Медицина, 2001; 1: 231–302.
8. Gorelick PB. Stroke Prevention Therapy Beyond Antithrombotics: Unifying Mechanisms in Ischemic Stroke Pathogenesis and Implications for Therapy. Stroke 2002;33:862–75.
9. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–89.
10. Napoli PD, Taccardi AA, Oliver M, Caterina RD. Statins and stroke: evidence for cholesterol–independent effects. Eur Heart J 2002;23:1908–21.
11. Buchwald H, Varco RL, Matts JP, et al. Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. Report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH). N Engl J Med 1990;323:946–55.
12. Balduini W, De Angelis V, Mazzoni E, Cimino M. Simvastatin Protects Against Long–Lasting Behavioral and Morphological Consequences of Neonatal Hypoxic/Ischemic Brain Injury. Stroke 2001;32:2185–91.
13. Szczepanska–Szerej A., Kurzepa J., Wojczal J., Stelmasiak Z. Simvastatin–induced prevention of the increase in TNF–alpha level in the acute phase of ischemic stroke // Pharmacol Rep. 2007 Jan–Feb;59(1):94–7.
14. Plenge JK, Hernandez TL, Weil KM, et al. Simvastatin Lowers C–Reactive Protein Within 14 Days An Effect Independent of Low–Density Lipoprotein Cholesterol Reduction. Circulation 2002;106:1447–52.
15. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high–risk individuals: a randomized placebo–control trial. Lancet 2002; 360: 7–22.
16. The Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Level (SPARCL) Investigators «High–dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack». New Engl J Med, 2006;355:549–559

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak