Принципы комбинированной антиаритмической терапии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 11.06.2005 стр. 767
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Недоступ А.В., Благова О.В. Принципы комбинированной антиаритмической терапии // РМЖ. 2005. №11. С. 767

В широкой клинической практике достаточно часто возникает необходимость в одновременном назначении «чистых» антиаритмических препаратов (ААП) I и III классов с ААП II и IV классов (b–блокаторами и антагонистами Са). Но при этом необходимо хорошо представлять цели, возможные эффекты и опасности такого лечения. Принцип любой комбинированной терапии состоит в воздействии одновременно на разные патогенетические звенья одного процесса, что нередко позволяет снизить дозы каждого препарата в сравнении с монотерапией. Самый простой и яркий тому пример – лечение артериальной гипертонии. На сегодня комбинированное назначение гипотензивных препаратов признано правильным с самого начала терапии. Однако антиаритмическая терапия проводится по иным принципам. Поскольку все ААП обладают довольно схожими побочными эффектами, которые при комбинированном лечении усиливаются, при лечении аритмий в большинстве случаев следует стремиться к подбору эффективной монотерапии.

В широкой клинической практике достаточно часто возникает необходимость в одновременном назначении «чистых» антиаритмических препаратов (ААП) I и III классов с ААП II и IV классов (b–блокаторами и антагонистами Са). Но при этом необходимо хорошо представлять цели, возможные эффекты и опасности такого лечения. Принцип любой комбинированной терапии состоит в воздействии одновременно на разные патогенетические звенья одного процесса, что нередко позволяет снизить дозы каждого препарата в сравнении с монотерапией. Самый простой и яркий тому пример – лечение артериальной гипертонии. На сегодня комбинированное назначение гипотензивных препаратов признано правильным с самого начала терапии. Однако антиаритмическая терапия проводится по иным принципам. Поскольку все ААП обладают довольно схожими побочными эффектами, которые при комбинированном лечении усиливаются, при лечении аритмий в большинстве случаев следует стремиться к подбору эффективной монотерапии.
Необходимость в комбинированной терапии возникает в следующих ситуациях:
1. Монотерапия каким–либо ААП эффективна, однако терапевтическая доза препарата вызывает побочные эффекты, требующие ее уменьшения. В этом случае возможна полная отмена препарата с заменой его на другой, эффективный и хорошо переносимый, однако при отсутствии такого выбора (другие препараты не переносятся или неэффективны) показано уменьшение дозы и назначение второго препарата. Например, больной с пароксизмальной фибрилляцией предсердий (ФП) принимает амиодарон 400 мг в сутки с наиболее полным (в сравнении с другими препаратами) антиаритмическим эффектом, однако в солнечный период года развивается фотосенсибилизация, которая устраняется уменьшением дозы амиодарона до 200 мг/сут.; в этом случае дополнительно может быть назначен достаточно сильный антиаритмик IC класса в половине суточной дозы (этацизин 75 мг/сут. или аллапинин 25–50 мг/сут.).
2. Эффект ААП не полный, однако доза его близка к максимально переносимой и не должна увеличиваться с учетом возможных побочных эффектов. Например, терапия амиодароном в дозе 300 мг/сут. приводит к полному устранению пароксизмов ФП (другие антиаритмики в лечении ФП неэффективны), но сохраняется частая ночная брадизависимая наджелудочковая экстрасистолия, которая плохо переносится (и угрожает развитием ФП) – целесообразно дополнительное назначение на ночь 1/2–1 т. аллапинина.
3. Монотерапия ААП эффективна, однако при этом развиваются побочные эффекты, которые могут быть скорректированы назначением другого антиаритмика. Например, хинидин в суточной дозе 0,6 г оказывает хороший антиаритмичсекий эффект, но вызывает выраженную синусовую тахикардию, которая устраняется назначением b–блокатора или верапамила.
4. Все возможные препараты в качестве монотерапии неэффективны. В этом случае комбинация двух неэффективных препаратов может оказаться эффективной.
5. У больного имеется несколько видов нарушений ритма, каждый из которых чувствителен к «своему» препарату. Например, при сочетании чувствительной к верапамилу реципрокной синусовой тахикардии и пароксизмальной ФП могут быть одновременно назначены верапамил и аллапинин.
Следует отметить, что в целом нередко удается (в отличие, к примеру, от гипотензивной терапии) подобрать эффективную монотерпию. Однако ошибкой является отказ от назначения второго антиаритмика в перечисленных ситуациях. Основные принципы назначения комбинированной антиаритмической терапии таковы:
– не должны одновременно назначаться препараты одного класса;
– требует осторожности или нежелательно назначение препаратов с однонаправленным действием на ЧСС, атрио–вентрикулярную (АВ) и внутрижелудочковую проводимость, длительность интервала QT, сократимость миокарда, а также препаратов с относительно высокой частотой проаритмического действия;
– дозы препаратов в комбинации в большинстве случаев ниже среднетерапевтических (составляют около половины обычной суточной дозы);
– антиаритмики должны назначаться последовательно – второй препарат лишь после того, как оценена безопасность и переносимость первого;
– при назначении двух препаратов должно учитываться их взаимное влияние на фармакокинетику, которое хорошо известно для ряда препаратов;
– необходим жесткий контроль кардиальных побочных эффектов.
При назначении нескольких ААП особенно важно представлять те электрофизиологические механизмы, на которые предполагается воздействовать. Основными электрофизиологическими механизмами аритмий (которые сопоставляются с действием ААП в рамках концепции «сицилианского гамбита», [4, 5]) являются:
1. Патологический (или ускоренный нормальный) автоматизм – возникает вследствие повышенной стимуляции, гипокалиемии, снижения потенциала покоя в клетках системы Гиса–Пуркинье, миокарда предсердий и желудочков в сочетании с подавлением функции синусового узла или сино–атриальной (СА) проводимости. Так развиваются некоторые виды экстрасистолии и пароксизмальной тахикардии (ПТ), желудочковой и наджелудочковой. Для подавления патологического автоматизма необходимо удлинить фазу 4 потенциала действия (ПД), т.е. заблокировать медленный кальциевый ток в клетку (антагонисты Са, b–блокаторы), гиперполяризовать мембрану (активировать калиевый ток из клетки в 4 фазу – дигоксин, аденозин), увеличить длительность ПД (блокировать Na+ ток в клетку или К+ ток из клетки – препараты I и III классов).
2. Триггерная активность (ранние и поздние постдеполяризации) – возникает вследствие удлинения ПД, замедления реполяризации (особенно в волокнах Пуркинье) или перегрузки ионами Са2+, в т.ч. на фоне симпатической стимуляции. По этим механизмам развиваются тахикардия типа «пируэт», некоторые виды экстрасистолии (желудочковой и наджелудочковой). Для подавления ранних постдеполяризаций необходимо уменьшить длительность ПД за счет ускорения реполяризации (активировать калиевый ток из клетки во 2–3 фазы – b–блокаторы, холинолитики) и подавить спонтанную деполяризацию в 4 фазу (блокировать кальциевые и натриевые токи в – антагонисты Са, препараты магния и препараты I класса), в т.ч. за счет подавления симпатической стимуляции (b–блокаторы). Для подавления поздних постдеполяризаций необходимо уменьшить внутриклеточную концентрацию Са (блокировать кальциевый ток в клетку в 4 фазу и натриевый ток в 0 фазу, который способствует поступлению Са – антагонисты Са, b–блокаторы, препараты I класса).
3. Reentry (микро– и макро–) – возникает вследствие различий в проводимости и рефрактерности разных звеньев цепи. Реципрокными являются большинство желудочковых и наджелудочоковых ПТ, фибрилляция/трепетание предсердий и желудочков, некоторые виды экстрасистолии. Для подавления reentry с большим возбудимым промежутком необходимо в первую очередь замедлить проводимость в структурах с Na или Са каналами (блокировать 0 фазу ПД – препараты I класса или антагонисты Са/b–блокаторы соответственно), для подавления reentry с коротким возбудимым промежутком или без него – увеличить РП (заблокировать натриевый ток в клетку и замедлить процесс реполяризации за счет блокады калиевого тока из клетки – препараты I и III классов).
Предпосылками к назначению той или комбинации ААП являются тропизм их действия, а также оптимальное сочетание их влияния на различные механизмы аритмий и функции сердца (проводимость, сократимость, автоматизм).
I. К препаратам, действующим почти исключительно на суправентрикулярные аритмии, относятся: все «чистые» b–блокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол, бетаксолол, бисопролол и т.д.) и антагонисты Са (верапамил, дилтиазем). Это связано с тем, что синусовый и АВ узлы состоят из клеток, в которых не только 4, но и 0 фаза ПД происходит за счет кальциевых токов в клетку – их блокада приводит к подавлению возникающих в синусовом и АВ узлах reentry–тахикардий (замедление проводимости при reentry–тахикардиях с небольшим возбудимым промежутком и повышение рефрактерности при тахикардиях с большим возбудимым промежутком), а также экстрасистолии, независимо от ее механизма (патологический автоматизм, триггер, reentry), эктопической АВ тахикардии, возникающей по механизму повышенного автоматизма. При АВ–узловой реципрокной ПТ верапамил является нередко более эффективным, чем все остальные препараты.
При ФП профилактический и купирующий эффекты b–блокаторов и верапамила слабы (они не приводят к существенному увеличению рефрактерности предсердных кардиомиоцитов, которые относятся к структурам с Na каналами) – эти препараты могут назначаться лишь в том случае, если эффект доказан методом чреспищеводной стимуляции сердца или электрофизиологического исследования. Следует помнить об особых, чувствительных к b–блокаторам или верапамилу формах желудочковой экстрасистолии и тахикардии (ЖЭ/ЖТ), которые возникают по триггерному механизму и устраняются за счет блокады реполяризации в 4 фазу, о патогенетическом действии b–блокаторов при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также способности b–блокаторов снижать порог фибрилляции у больных с высоким риском внезапной смерти.
Кроме того, преимущественно при наджелудочковых нарушениях ритма (частая экстрасистолия, ФП, трепетание предсердий (ТП)) используется хинидин, назначение которого при желудочковой эктопии нежелательно (выраженное увеличение продолжительности ПД за счет блокады натриевых, калиевых и мускариновых рецепторов может провоцировать триггерные аритмии – в клинике нередко наблюдается ЖЭ). Новой нишей для применения хинидина может стать врожденный синдром укороченного интервала QT с пароксизмами ЖТ, при котором выраженное удлинение ПД как раз желательно. Аймалин используется в основном при WPW–синдроме, поскольку существенно удлиняет рефрактерный период (РП) дополнительного пути.
К препаратам, действующим преимущественно на желудочковые нарушения ритма, относится, по нашим данным, этмозин (известный за рубежом как морицизин), а также все препараты IB класса (дифенин, мексилетин, лидокаин), которые действуют преимущественно на Na каналы клеток системы Гиса–Пуркинье и желудочков. Кроме того, препараты IB класса (в отличие от других блокаторов Nа каналов) ускоряют процесс реполяризации за счет того, что блокируют натриевый ток в клетку не только в 0, но и в 1–3 фазах ПД. В результате обратный калиеый ток (из клетки), на который препараты IB класса не влияют, быстрее приводит к восстановлению отрицательного заряда на мембране. Ускорение реполяризации лежит в основе эффективности препаратов IВ класса при триггерных (желудочковых главным образом!) аритмиях, которые развиваются при дигиталисной интоксикации (поздние постдеполяризации) и в остром периоде инфаркта миокарда, хотя и при реципрокных ЖТ лидокаин эффективен (за счет замедления проведения в кардиомиоцитах). Что касается этмозина, то его слабое действие на ПД предсердных кардиомиоцитов, а также отсутствие (в отличие от этацизина) влияния на кальциевый ток подтверждается экспериментально [1].
Остальные препараты IA (новокаинамид, дизопирамид), IC (аллапинин, этацизин, флекаинид, пропафенон) и III (амиодарон, d,l–соталол, нибентан, ибутилид, дофетилид, азимилид) классов за счет способности замедлять 0 фазу (IC, IA, III) и 3 фазу (IA, III) ПД и в целом его удлинять обладают достаточно универсальным действием и широко используются как при наджелудочковых тахиаритмиях (включая ФП), так и при желудочковой эктопии.
II. С практической точки зрения все ААП можно сгруппировать следующим образом:
• ААП, уменьшающие частоту синусового ритма за счет блокады симпатической нервной системы (все b–блокаторы, d,l–соталол, амиодарон и пропафенон, химически сходный с липофильными b–блокаторами и обладающий b–блокирующей активностью, которая при назначении высоких дох препарата становится почти сопоставима с действием пропранолола), активации холинергического влияния на сердце (дигоксин, целанид) или замедления частоты спонтанной деполяризации синусового узла (верапамил, дилтиазем, отчасти пропафенон, который обладает также свойствами антагониста медленных кальциевых каналов); одновременно эти препараты приводят к замедлению поперечной проводимости (могут приводить к СА или АВ блокаде). Флекаинид может снижать ЧСС лишь за счет угнетения поперечной проводимости (его слабые свойства антагониста Са обычно нивелируются холинолитическим действием).
Наиболее жестким эффектом обладают b–блокаторы бетаксолол, атенолол, пропранолол, в ряде случаев – высокие дозы верапамила или дилтиазема (360–480 мг); препараты I класса при отсутствии исходных нарушений проводимости к выраженной брадикардии обычно не приводят; при лечении d,l–соталолом в безопасных, хотя и не всегда эффективных дозах 80–160 мг/сут. брадикардия и АВ блокады развиваются реже, чем при лечении «чистыми» b–блокаторами; амиодарон в поддерживающих дозах 200–300 мг в сутки также редко вызывает значимую брадикардию или АВ блокаду; дигоксин и целанид при синусовом ритме у больных без сердечной недостаточности обладают довольно слабым урежающим действием, которое опосредуется вагусом и оказывается недостаточным при физических нагрузках; при сердечной недостаточности эффект дигоксина и целанида более выражен за счет повышения сократимости миокарда и устранения тем самым рефлекторной тахикардии.
Необходимо напомнить, что при ФП, напротив, урежающее действие дигоксина и целанида достаточно выражено за счет дополнительного ff–зависимого урежения, в то же время препараты IС класса (этацизин, пропафенон, флекаинид), снижая – за счет увеличения РП предсердных кардиомиоцитов – частоту волн фибрилляции (вплоть до трансформации ФП в трепетание предсердий), облегчают их проведение на желудочки и могут приводить к существенному нарастанию ЧСС; при назначении амиодарона и d,l–соталола этот эффект сглаживается их b–блокирующим действием.
• ААП, увеличивающие частоту синусового ритма за счет адренергической стимуляции сердца (аллапинин, IC класс) или холиноблокирующего действия (хинидин, новокаинамид, дизопирамид, IА класс и очень слабо – этацизин и этмозин, IC класс). Хинидин обладает также слабыми свойствами a–блокатора, что может приводить к снижению АД и дополнительной (рефлекторной) тахикардии. У больных с повышением общего симпатического тонуса антиадренергический эффект хинидина может приводить к снижению ЧСС. Хинидин, а также дизопирамид в ряде случаев могут приводить к снижению ЧСС (при исходной дисфункции синусового, АВ узлов) за счет увеличения продолжительности ПД в клетках проводящей системы и должны с осторожностью назначаться при выраженной брадикардии, синдроме слабости синусового узла (СССУ). Аллапинин вызывает учащение синусового ритма практически у всех пациентов без серьезного СССУ, что позволяет назначать его пациентам с брадикардией, синдромом «тахи–бради» (в отсутствие абсолютных показаний к установке стимулятора), а у больных без исходной брадикардии, как правило, требует дополнительного назначения b–блокаторов или антагонистов Са (верапамила, дилтиазема). Все перечисленные препараты, как правило, увеличивают ЧСС при ФП (в основном за счет «укрупнения» волн ff) и могут приводить к удлинению интервала PQ на синусовом ритме (продолжение терапии требует осторожности). При АВ блокаде I–II степени назначение препаратов этой группы требует жесткого контроля.
• ААП, которые могут приводить к расширению комплекса QRS (замедлению продольной проводимости): все препараты IA (хинидин, дизопирамид, новокаинамид), IC (аллапинин, этацизин, этмозин, пропафенон, флекаинид) и III классов (нибентан, ибутилид, дофетилид, азимилид, очень умеренно – амиодарон, d,l–соталол). К расширению комплекса QRS приводит в первую очередь замедление 0 фазы ПД (препараты IA, IC классов) и в меньшей степени – 3 фазы (IА класс). Относительно редко возникает значимое (более 120 мс) расширение QRS при лечении дизопирамидом, аллапинином, пропафеноном, амиодароном в поддерживающих дозах 200–300 мг в сутки, d,l–соталолом в дозах 80–160 мг/сут., относительно часто – при лечении хинидином, этацизином, флекаинидом; следует помнить, что замедление внутрижелудочковой проводимости (вплоть до полной блокады ножек) не является противопоказанием к назначению b–блокаторов и антагонистов Са.
Практически не влияют (за счет ускорения процесса реполяризации, уменьшения длительности ПД и отсутствия вегетотропных эффектов) на продольную и поперечную проводимость, а также на частоту синусового ритма препараты IB класса – дифенин, мексилетин, лидокаин, что делает их назначение достаточно безопасным в плане сердечных побочных эффектов.
• ААП, удлиняющие интервал QT: препараты IA класса – хинидин (в т.ч. у больных с врожденным синдромом укороченного интервала QT), новокаинамид, дизопирамид (главным образом за счет удлинения фазы реполяризации); препараты III класса – амиодарон, d,l–соталол, нибентан, ибутилид, дофетилид, азимилид – также за счет выраженного удлинения реполяризации вследствие блокады калиевого тока из клетки; препараты IC класса (этацизин, этмозин, флекаинид, аллапинин) удлиняют интервал QT очень умеренно, главным образом за счет замедления внутрижелудочковой проводимости (расширения комплекса QRS), т.е. практически без удлинения интервала JT. Удлинение интервала QTC до 450 мс ограничивает возможности не только профилактической, но и купирующей антиаритмичской терапии.
• ААП, укорачивающие интервал QT: пропафенон, препараты IB класса, в первую очередь дифенин (за счет ускорения реполяризации) и дигоксин.
Механизм действия антиаритмических препаратов представлен на рисунке 1.
С учетом перечисленных особенностей действия различных антиаритмических препаратов оптимальны и используются в клинической практике следующие комбинации антиаритмиков (рис. 2):
1. Из препаратов IA класса хорошо комбинируются с b–блокаторами хинидин и дизопирамид (новокаинамид для профилактической терапии практически не используется). Хинидин и дизопирамид (рис. 1) замедляют как проводимость в кардиомиоцитах предсердий, желудочков и волокнах Пуркинье, так и несколько увеличивают продолжительность ПД (за счет угнетения 0, 3 и 4 его фаз). b–блокаторы, таким образом, не могут существенно дополнить (или ослабить) антиаритмическое действие хинидина с дизопирамидом, поскольку лишь синергично влияют на 4 фазу ПД. Это усиленное подавление 4 фазы может оказаться полезным при лечении аритмий, возникающих по триггерному механизму или вследствие повышенного автоматизма, а также reentry–тахикардий в синусовом и АВ узлах.
Основной смысл дополнительного к хинидину (который используется, главным образом, при пароксизмальной форме ФП) назначения b–блокаторов состоит не столько в усилении антиаритмического эффекта хинидина, сколько в устранении синусовой тахикардии; однако возможно устранение сопутствующей наджелудочковой экстрасистолии, не подавленной хинидином. При этом доза хинидина не меняется (0,4–0,6 г/сут.), не происходит дополнительного расширения комплекса QRS и удлинения интервала QT. Доза b–блокаторов подбирается под контролем ЧСС и длительности интервала PQ. Возможно клинически значимое снижение сократимости миокарда у больных с исходной дисфункцией левого желудочка. У больных с «парадоксальной» реакцией на хинидин (замедление синусового ритма в результате исходной дисфункции синусового узла) необходимость в b–блокаторах отсутствует. Добавление b–блокаторов (например, пропранолола 10–30 мг/сут.) к дизопирамиду (обычно без уменьшения дозы последнего) возможно как для устранения синусовой тахикардии, так и для усиления антиаритмического эффекта (при наджелудочковых аритмиях) и ослабления проаритмического действия (в основном при желудочковых аритмиях). Также необходим контроль за ЧСС, PQ, сократительной функцией левого жеудочка – брадикардия, АВ блокада или нарастание застойных явлений могут потребовать уменьшения доз одного из препаратов.
Препараты IB класса (рис. 1) замедляют 0 фазу ПД и ускоряют процесс реполяризации, приводя к уменьшению продолжительности ПД и интервала QT; b–блокаторы за счет дополнительного замедления 4 фазы ПД могут усилить действие препаратов IB класса на триггерные аритмии (если этот механизм доказан). Другое основание для добавления b–блокаторов к препаратам IB класса (дифенину, мексилетину) состоит в снижении риска внезапной смерти у больных с жизнеугрожающими нарушениями ритма, поскольку непосредственным эффектом в отношении нетриггерных ЖЭ/ЖТ b–блокаторы не обладают, а при наджелудочковых нарушениях ритма препараты класса IB не используются. Следует отметить, что эффективность дифенина и мексилетина при ЖЭ/ЖТ в целом невысока, и у больных с жизнеугрожающими аритмиями они используются редко (преимущественно мексилетин). Комбинация хорошо переносится – препараты не влияют на ширину комплекса QRS, уменьшают длительность интервала QT; на ЧСС и АВ проводимость (длительность интервала PQ) влияют лишь b–блокаторы, поэтому необходимости уменьшать дозу дифенина или мексилетина не возникает. В случае когда дифенин назначается по поводу гликозидной интоксикации, b–блокаторы противопоказаны (именно в связи с брадикардией!).
Препараты IC класса (рис. 1) действуют главным образом на 0 фазу ПД, угнетая проводимость по миокарду и волокнам Пуркинье; b–блокаторы могут оказать дополнительный антиаритмический эффект лишь при триггерных, обусловленных повышенным автоматизмом аритмиях (в частности, при экстрасистолии), а также при реципрокных синусовой и АВ–узловой ПТ. Из препаратов IC класса наиболее часто комбинируется с b–блокаторами аллапинин, что обусловлено его адренергичеким действием. При этом b–блокаторы позволяют не только подавлять развивающуюся синусовую тахикардию, но должны также ослаблять внесердечные побочные действия аллапинина. В связи с тем, что оба препарата удлиняют интервал PQ, может возникнуть необходимость в уменьшении дозы аллапинина (до 25–50 мг/сут.) – снижение дозы b–блокатора не всегда возможно в связи с возобновлением тахикардии. Следует помнить, что основную антиаритмическую «нагрузку» в данной комбинации несет алллапинин (особенно это касается МА и желудочковых реципрокных нарушений ритма), поэтому уменьшение его дозы может привести к частичной утрате антиаритмического эффекта. В этом случае можно попытаться подобрать более мягкий b–блокатор (метопролол, бисопролол), не снижая дозы аллапинина.
При терапии другими препаратами IC класса (этацизином, этмозином, пропафеноном, флекаинидом) дополнительное назначение b–блокаторов преследует цель уменьшить проаритмическое действие этих препаратов, снизить риск внезапной смерти у больных с желудочковыми нарушениями ритма и лишь в отдельных случаях (наджелудочковая экстрасистолия, ПТ, редко – ФП) усилить непосредственное антиаритмическое действие, особенно при тахизависимых формах. Из перечисленных препаратов IC класса этмозин в наименьшей степени влияет на поперечную проводимость, комбинации других препаратов с b–блокаторами требуют жесткого контроля за ЧСС и АВ проводимостью (с коррекцией дозы b–блокатора при необходимости). Достоинством b–блокаторов в этой комбинации является отсутствие у них влияния на ширину комплекса QRS и длительность интервала QT.
Больные, получающие антиаритмическую терапию препаратами I класса с хорошим эффектом, могут иметь не связанные с нарушениями ритма показания к приему b–блокаторов (стенокардия, артериальная гипертония и т.д.). При этом доза b–блокатора подбирается в зависимости от ЧСС и длительности интервала PQ, а доза антиаритмика остается, как правило, неизменной. Если значимость назначения высоких доз b–блокатора очень велика (тяжелая стенокардия, симпато–адреналовые кризы) и это сопровождается опасным замедлением поперечной проводимости, следует попытаться подобрать другой b–блокатор, уменьшить дозу ААП или заменить его на другой препарат.
2. Комбинации препаратов I класса с антагонистами Са используются реже, чем с b–блокаторами, поскольку верапамил и дилтиазем не обладают антифибрилляторным действием и не снижают частоту проаритмогенного действия препаратов I класса. При этом собственно антиаритмическое действие антагонистов Са ограничивается подавлением триггерных, связанных с повышенным автоматизмом аритмий и реципрокных тахикардий в структурах с Са–зависимой 0 фазой ПД (синусовый и АВ узлы). По сути дела, имеются два показания к комбинации антиаритмиков I класса (главным образом подклассов А и С) с верапамилом или дилтиаземом: коррекция синусовой тахикардии, которая развивается при лечении хинидином, дизопирамидом, аллапинином при невозможности назначения b–блокаторов (у больных с бронхообструкцией и т.д.) и сочетание высокочувствительных к верапамилу/дилтиазему наджелудочковых, гораздо реже – желудочковых – аритмий (ПТ, экстрасистолия) с другими нарушениями ритма, при которых верапамил редко или никогда не бывает эффективен (ФП, ТП, реципрокные желудочковые аритмии). В последнем случае оптимально комбинированное назначение антагонистов Са с теми антиаритмиками I класса, которые обычно не приводят к снижению ЧСС (хинидин, дизопирамид, аллапинин). При этом сохраняется опасность развития АВ блокады (обе группы препаратов удлиняют интервал PQ) и – до некоторой степени – снижения сократимости левого желудочка при его исходной дисфункции. Назначение верапамила с пропафеноном нерационально (последний обладает свойствами b–блокатора и антагониста Са, а также потенциирует эффект верапамила на уровне печеночных цитохромов.
Следует отметить, что комбинация хинидина (0,4–0,6 г/сут.) с верапамилом (120–240 мг/сут.) довольно широко примененяется при изолированной пароксизмальной ФП и ее сочетаниях с наджелудочковой ПТ/экстрасистолией, что нашло отражение в выпуске комбинированного препарата – кордицина. Однако с учетом взаимодействия этих препаратов на уровне печеночных ферментов безопаснее подбирать дозу каждого из них отдельно.
3. Совместное назначение препаратов III класса с b–блокаторами приводит к угнетению всех фаз ПД (кроме 0 фазы) и к выраженному его удлинению, в результате может быть усилено антиаритмическое действие препаратов III класса не только на АВ–узловую и синусовую реципрокные тахикардии, но и на reentry–тахикардии иного происхождения (в т.ч. на ФП и ЖТ). Не менее важным результатом взаимодействия препаратов II и III классов является снижение риска триггерных аритмий (в т.ч. тахикардии типа «пируэт»), который возрастает при монотерапии блокаторами калиевых каналов за счет удлинения процесса реполяризации, которое b–блокаторы способны частично ослаблять, подавляя (через систему цАМФ) Na и Ca токи в клетку.
Комбинация препаратов III класса с b–блокаторами долгое время считалась нецелесообразной ввиду опасности развития брадикардии и АВ блокад. Эта опасность, действительно, существует, т.к. препараты обеих групп угнетают поперечную проводимость и – до некоторой степени – сократимость левого желудочка при его исходной дисфункции. Среди препаратов III класса эти эффекты больше выражены у амиодарона и d,l–соталола, обладающих свойствами b–блокаторов (хотя в клинической практике очень редко приходится видеть нарастание застойных явлений при лечении этими препаратами); амиодарон также слабо блокирует Са каналы. «Чистые» антиаритмики III класса (дофетилид, азимилид) несколько в меньшей степени снижают ЧСС и увеличивают длительность интервала PQ.
В то же время в клинических исследованиях доказано, что добавление b–блокаторов к препаратам III класса (особенно к «чистым», лишенным собственного b–блокирующего эффекта и в 3–4 раза чаще амиодарона вызывающим желудочковую проаритмию) существенно снижает частоту проаритмии и риск внезапной смерти у больных с жизнеугрожающими желудочковыми аритмиями, не влияя на интервал QT и ширину комплекса QRS. Поэтому больным с этой категорией нарушений ритма при возможности показано дополнительное к антиаритмикам III класса (в первую очередь амиодарону) назначение b–блокаторов под контролем ЧСС – причем антифибрилляторный эффект такой комбинированной терапии тем выше, чем больше исходная ЧСС. Т.е. при сохранении тахикардии (в т.ч. умеренной) на фоне терапии амиодароном у больных со злокачественными ЖЭ/ЖТ дополнительное назначение b–блокатора является оптимальным. Амиодарон назначается в обычной поддерживающей дозе (200–400 мг/сут.), b–блокатор – в максимально переносимой (ЧСС в покое должна составлять 55–70 уд./мин.). При наличии сердечной недостаточности может быть назначен карведилол, однако его урежающие свойства при использовании дозировки 6,5–25 мг/сут. весьма слабы, в связи с чем предпочтительнее использование метопролола.
D,l–cоталол сочетает в себе свойства II и III классов (его b–блокирующая активность примерно в три раза меньше, чем у пропранолола, и начинает проявляться уже при терапии небольшими дозами) и с b–блокаторами не комбинируется. В качестве исключения d,l–соталол может быть назначен одновременно с «чистым» b–блокатором (оба препарата – в небольших дозах), когда безопасная доза d,l–соталола не вызывает необходимого урежения ритма, в то же время «чистый» b–блокатор не действует на желудочковую эктопию и имеются веские противопоказания к назначению других ААП (либо они неэффективны).
Амиодарон (крайне редко – d,l–соталол) может быть использован в комбинации с b–блокаторами для контроля желудочкового ритма при постоянной форме ФП при устойчивой, прогностически значимой ЖЭ и/или при неэффективности всех прочих видов урежающей ритм терапии. В этом случае суммация тормозящих влияний на АВ систему является благоприятным эффектом, но не следует забывать о препятствующем урежению желудочкового ответа влиянию препаратов III класса на волны ff (они «укрупняются»).
4. Целесообразность назначения препаратов III класса с антагонистами Са весьма сомнительна. Теоретически антагонисты Са, как и b–блокаторы, должны противодействовать триггерным аритмиям, которые могут возникать при лечении блокаторами К–каналов (за счет блокады кальциевых токов в клетку в фазу реполяризации); имеются экспериментальные данные [1], подтверждающие способность верапамила повышать порог ФЖ, однако клинические данные о снижении риска проаритмий при комбинированном назначении препаратов III и IV классов нам неизвестны. Такая терапия оправдана, пожалуй, в единственной ситуации – при одновременном наличии у больного: а) высокочувствительной к верапамилу (дилтиазему) и устойчивой к амиодарону наджелудочковой ПТ; б) желудочковых аритмий либо ФП/ТП, которые не предотвращаются антагонистами Са. При этом доза амиодарона не должна превышать 200–300 мг/сут., доза верапамила – 120–240 мг/сут. и необходим жесткий контроль ЧСС и длительности интервала QT (антагонисты Са не влияют на ширину комплекса QRS и длительность интервала QT). Кроме того, верапамил может быть назначен больному, получающему амиодарон одновременно с ингаляционными бронходилататорами и имеющему на этом фоне синусовую тахикардию (хотя подавление тахикардии верапамилом, по–видимому, прогностически менее значимо, чем ее подавление b–блокаторами). Следует иметь в виду высокоселективный b–блокатор, который в ряде случаев может быть назначен и больному с выраженной бронхообструкцией – небиволол. Необходим контроль такой терапии с помощью спирометрии.
5. Наибольшим антиаритмическим эффектом обладают комбинации препаратов I и III классов, что вполне понятно: происходит (рис. 1) замедление всех без исключения фаз ПД, которое приводит к выраженному увеличению его продолжительности и РП миокарда. Понятно, что столь мощный эффект необходим в первую очередь при лечении reentry–аритмий с коротким возбудимым промежутком или с полным его отсутствием, когда нет возможности подавить тахикардию за счет воздействия на проведение импульса по миокарду.
Но одновременно выраженное увеличение продолжительности потенциала действия ведет к повышению риска жизнеугрожающих триггерных аритмий (ЖТ типа «пируэт») – их комбинированное назначение требует большой осторожности и очень жесткого контроля (подбор такой терапии проводится только в стационаре). Особенно высок риск при совместном назначении препаратов III и IА классов (особенно хинидина), поскольку последние усиливают блокаду калиевых каналов в 3 фазе ПД.
Каждый из препаратов всегда назначается в половинной дозе (и менее) по отношению к обычной суточной. Основными недостатками данной комбинации являются: а) совместное снижение ЧСС при синусовом ритме (этого не наблюдается – в отсутствие СССУ и исходных АВ блокад – при терапии препаратами III класса с аллапинином, дизопирамидом); б) совместное удлинение интервала PQ (в наименьшей степени свойственно комбинации препаратов III класса, особенно «чистых», с пропафеноном); в) совместное расширение комплекса QRS, т.е. замедление внутрижелудочковой проводимости (относительно редко встречается при терапии аллапинином, пропафеноном с небольшими дозами амиодарона или d,l–соталола); г) совместное удлинение интервала QT и связанное или не связанное с этим проаритмическое действие (в этом отношении наиболее опасны комбинации флекаинида, этацизина, этмозина с «чистыми» препаратами III класса). При использовании в комбинациями с препаратами I класса d,l–соталола дополнительно развивается b–блокирующее действие (по сути, назначается комбинация трех классов ААП), что несколько снижает риск аритмогенного действия (особенно при низких дозах d,l–соталола). Напомним, что амиодарон также обладает свойствами b–блокатора (и блокатора Са каналов).
Относительно благоприятны комбинации препаратов подкласса IB (мексилетина, дифенина) и препаратов III класса, поскольку первые не влияют практически ни на один из перечисленных параметров и в то же время бывают эффективны при ЖЭ/ЖТ (не только триггерных по механизму). С одной стороны, дополнительное к препаратам III класса назначение дифенина или мексилетина может ослаблять антиаритмическое действие первых за счет противонаправленного действия в фазу 2 (уменьшается степень замедления реполяризации под действием препаратов III класса). Но, с другой стороны, по тому же самому механизму происходит снижение риска триггерных желудочковых аритмий, спровоцированных препаратами III класса.
Тем не менее в ряде случаев достичь стабильного антиаритмического эффекта иными комбинациями препаратов не удается. Подобная ситуация может встретиться при лечении пароксизмальной формы ФП, трепетания предсердий, нетриггерных по механизму ЖЭ/ЖТ, при сочетании различных видов аритмий и непереносимости многих ААП. Необходимо подчеркнуть, что назначение комбинации «IA/C+III класс» возможно лишь у больных без тяжелого органического поражения сердца. В реальной практике могут использоваться следующие комбинации:
– аллапинин 50 мг (по 25 мг днем и на ночь или по 12,5 мг 4 раза в день) + d,l–соталол 80 мг (по 40 мг утром и вечером); d,l–cоталол в том же режиме с дизопирамидом (по 100 мг 2 раза в сутки или по 50 4 раза в сутки) – эти комбинации наиболее благоприятны в связи с разнонаправленным влиянием препаратов на ЧСС и весьма эффективны. Кроме того. назначение аллапинина и дизопирамида в половинных дозах позволяет значительно улучшить их переносимость (то же касается и d,l–соталола). Проаритмии, значимое удлинение интервала QT и расширение комплекса QRS встречаются редко, основным побочным эффектом является умеренное в большинстве случаев удлинение интервала PQ.
Могут также использоваться:
– амиодарон 200–300 мг (утром) + аллапинин 12,5–25 или дизопирамид 50–100 мг вечером и/или на ночь (особенно целесообразно при наличии ночных брадизависимых аритмий, которые не могут быть устранены увеличением дозы амиодарона); наиболее частым побочным эффектом является удлинение интервала QT;
– амиодарон 200–300 мг (в 2–3 приема) + этацизин 50–75 мг (в 2–3 приема) или этмозин 100–150 мг (в 2–3 приема) или пропафенон 300–450 мг (в 2–3 приема) или флекаинид 100 мг (в 1–2 приема); необходим жесткий контроль длительности не только PQ, но и QT, а также оценка степени внутрижелудочковой блокады (щирина комплекса QRS);
– d,l–соталол 80 мг в сутки (в 2 приема) с теми же препаратами (при этом наряду с другими побочными эффектами весьма высока частота развития брадикардии)
– амиодарон 200–300 мг в сутки или d,l–соталол 80 мг в сутки (в 2 приема) с дифенином 0,117 по 1–1/2 т. 3 раза в сутки или с мексилетином 100–150 мг (в 2–3 приема): добавление препаратов IB класса вполне безопасно с точки зрения кардиальных побочных эффектов и может усилить антиаритмический эффект препаратов III класса в отношении желудочковых нарушений ритма.
Необходимо учитывать, что амиодарон увеличивает концентрацию дизопирамида, флекаинида и дифенина в плазме. Комбинация с флекаинидом является, по–видимому, одной из самых небезопасных.
Опыт комбинированной терапии, включающей «чистые» антиаритмики III класса, пока практически отсутствует. Теоретически их комбинированное назначение с препаратами IA и IC классов будет наиболее опасным с точки зрения проаритмии (полное отсутствие защитного b–блокирующего действия); комбинации с препаратами IB класса более оправданы (последние могут назначаться специально для подавления медикаментозных триггерных аритмий, хотя это может привести и к ослаблению аритмического эффекта).
Кроме вышеперечисленных комбинаций антиаритмиков, возможно их одновременное назначение с сердечными гликозидами (как правило, дигоксином и целанидом). Чаще всего это происходит при постоянной форме ФП в целях урежения желудочкового ритма и/или подавления сопутствующей желудочковой эктопии (целанид с b–блокаторами, верапамилом, дилтиаземом, d,l–соталолом, амиодароном, [3]). При пароксизмальной ФП дигоксин и целанид могут быть дополнительно назначены к основному ААП (аллапинину, этацизину, пропафенону, d,l–соталолу, амиодарону, дофетилиду, азимилиду) в целях усиления антиаритмического действия (в большей степени это свойственно дигитоксину; комбинация амиодарона в дозе 200–300 мг/сут. и дигитоксина 0,05–0,1 мг/сут. является, по нашим данным, одной из наиболее мощных при профилактической терапии пароксизмальной формы ФП) и кардиотонического эффекта при наличии сердечной недостаточности: при этом частично нивелируется отрицательное инотропное влияние и удлинение интервала QT под действием некоторых антиаритмиков и в то же время снижается риск дигиталисной эктопии. Необходимо учитывать, что верапамил (в меньшей степени – дилтиазем), хинидин, пропафенон и амиодарон замедляют клиренс дигоксина, т.е. повышают риск развития побочных эффектов при несвоевременной коррекции дозы дигоксина.
Как уже говорилось выше, нецелесообразны комбинации двух препаратов одного класса, хотя и здесь возможны исключения. I класс ААП включает довольно неоднородные по своим электрофизиологическим эффектам препараты, поэтому иногда возможно их комбинированное назначение: к примеру, препарат IC класса (этацизин, аллапинин, этмозин, пропафенон) или IА класса (дизопирамид) может быть назначен с дифенином, причем дифенин усиливает метаболизм дизопирамида (снижает его концентрацию в плазме). Сообщается [2] о довольно высокой эффективности комбинаций ААП IC и IА классов (в т.ч. внутри подклассов), однако совместное назначение аллапинина с хинидином или дизопирамидом, например, представляется не вполне рациональным (такая комбинация может потребовать назначения третьего – урежающего препарата). Хинидин при совместном назначении с пропафеноном увеличивает концентрацию последнего, что повышает риск проаритмии. Сообщается также о высокой частоте побочных эффектов при лечении этацизином с аллапинином (в половинных дозах) и о хорошей переносимости комбинации этмозина с пропафеноном. Уже шла речь о возможности комбинации b–блокаторов с d,l–соталолом, который сам является b–блокатором. В качестве казуистики описаны случаи успешной терапии жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма комбинацией амиодарона и дофетилида (эффект подтвержден с помощью электрофизиологического исследования). Наконец, в отдельных случаях (непрерывно рецидивирующая реципрокная синусовая тахикардия) верапамил может быть назначен в комбинации с b–блокатором или d,l–соталолом.
Практически никогда не используются в связи с их опасностью следующие комбинации ААП из разных классов: хинидин с амиодароном, хинидин с дигоксином (несмотря на то, что по электрофизиолгическим свойствам эти препараты являются полными антиподами), хинидин с d,l–соталолом, хинидин с «чистыми» препаратами III класса. Опасность комбинаций хинидина со многими препаратами состоит в выраженном удлинении интервала QT (за счет удлинения 0 и 3 фаз ПД), в развитии проаритмии и в падении сократимости миокарда. Амиодарон, кроме того, увеличивает концентрацию хинидина в плазме, чем дополнительно повышает риск развития побочных эффектов. Отметим, что оба препарата (амиодарон и хинидин) замедляют клиренс непрямых антикоагулянтов, что требует частого контроля МНО даже при подобранной ранее дозировке антикоагулянтов (возможно «неожиданное» его возрастание).
В таблице 1 суммированы приведенные выше сведения о целесообразности комбинации тех или иных антиаритмиков.

Литература
1. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. – СПб: Фолиант, 2004. – 670 с.
2. Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. – М: Оверлей, 1995. – 219 с.
3. Недоступ А.В., Благова О.В. Современная тактика медикаментозной урежающей терапии при мерцательной аритмии. «Русский медицинский журнал», 2003 г., Том 11, №21 (193), с. 1168–1172
4. Сулимов В.А. Медикаментозная антиаритмическая терапия с позиций «сицилианского гамбита». «Российский медицинский журнал», 1998 г., №3, с. 56–55
5. The Task Force of the Working Group on Arrhytmias of the European Society of Cardiology: The Sicilian Gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms. Circulation, 1991, 84, p. 1831–1851

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak