РОЛЬ КАЛЬЦИЯ, ВИТАМИНА D И ТИАЗИДНЫХ ДИУРЕТИКОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 03.08.1997 стр. 5
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Насонов Е.Л. РОЛЬ КАЛЬЦИЯ, ВИТАМИНА D И ТИАЗИДНЫХ ДИУРЕТИКОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА // РМЖ. 1997. №15. С. 5

В статье показаны наиболее адекватные подходы к профилактике и лечению остеопороза. Приводятся данные по эффективности и существенным побочным действиям современных лекарственных средств, применяемых при заболевании.

The paper shows the most adequate approaches to prevent and treat osteoporosis, gives data on the efficacy and significant adverse effects of currently available drugs used in the disease.

Е.Л. Насонов Кафедра ревматологии ММА им. И.М. Сеченова (ректор – акад. РАМН М.А. Пальцев)

Ye.L. Nasonov, Department of Rheumatology, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy (Rector is M.A. Paltsev, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences)

Остеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящими к увеличению хрупкости кости и риска переломов [1].
  Высокая распространенность остеопороза и связанных с ним переломов костей скелета в популяции делает эту проблему одной из наиболее важных для современной медицины [2, 3].
  В настоящее время для профилактики и лечения остеопороза проходят испытания разнообразные лекарственные средства. Их условно можно подразделить на две основные группы: препараты, подавляющие резорбцию кости: гормональная заместительная терапия, кальцитонин (миакальцик), бисфосфонаты (фосамакс), иприфлавон (остеохин), оссеин-гидроксиапатит (остеогенон); препараты, усиливающие образование костной ткани: производные фтора, анаболические стероиды и др. [4].
   Наиболее адекватным подходом к предотвращению раннего развития и быстрого прогрессирования остеопороза (как и многих других хронических заболеваний) является его профилактика, важным компонентом которой является обеспечение достаточного поступления в организм кальция и витамина D.
   Важное направление антирезорбтивной терапии связано с применением активных метаболитов витамина D – кальцитриола и альфакальцидола (альфа D
3-Тева)

Препараты кальция и витамин D

  Кальций является наиболее распространенным веществом для профилактики, а возможно, и лечения остеопороза. Он необходим для минерализации костей, способствует увеличению пиковой массы костной ткани, обладает определенным антирезорбтивным потенциалом, способствуя увеличению уровня ионизированного кальция в крови и подавляя секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ) [5]. Результаты нескольких контролируемых исследований свидетельствуют о том, что регулярный длительный прием препаратов кальция в достаточной дозе не только тормозит костную резорбцию, но и снижает риск переломов костей [6, 7]. Важное значение имеет выбор препарата кальция, поскольку лекарственные формы существенно различаются по содержанию элементарного кальция, биодоступности и влиянию на костный обмен [8]. Например, наиболее высокое содержание кальция в карбонате кальция (400 мг на 1 г соли), несколько меньшее в цитрате кальция (211 мг), в то время как в глюконате кальция содержится всего 90 мг элементарного кальция [9]. Однако всасывание карбоната кальция уменьшается при снижении желудочной секреции у пожилых больных и на фоне лечения блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов. Напротив, всасывание цитрата кальция менее зависит от состояния желудочной секреции, а его биодоступность выше, чем карбоната кальция. Кроме того, цитрат кальция в отличие от карбоната кальция подавляет секрецию ПТГ, а следовательно, обладает более высоким антирезорбтивным потенциалом.
  Витамин D и его активные метаболиты играют очень важную роль в регуляции кальциевого гомеостаза [9]. У лиц пожилого возраста и у больных, леченных глюкокортикоидами (ГК), наблюдается снижение кишечной абсорбции кальция. Недостаточность витамина D
является одной из основных причин вторичного гиперпаратиреоза, увеличения костного обмена и потери костной ткани у лиц пожилого возраста. Лечение витамином D (10 – 17,5 мкг/сут) женщин в позднем периоде менопаузы приводит к достоверному уменьшению потери костной массы в шейке бедра [7, 10]. Имеются данные о благоприятном эффекте приема витамина D в отношении переломов костей скелета. По данным 18-месячного исследования, в которое было включено 3270 здоровых женщин пожилого возраста (средний возраст 84 года), частота переломов шейки бедра на 43% и невертебральных переломов на 32% ниже у женщин, принимавших кальций (1,2 г/сут) и витамин D3 (20 мкг), чем в контрольной группе, получавшей плацебо [11]. Недавно опубликованы результаты 36-месячного наблюдения той же группы больных. В основной группе по сравнению с контрольной вероятность переломов шейки бедра снизилась на 29% (р<0,01) и невертебральных переломов – на 24% (р<0,01) [12]. Ежегодное внутримышечное введение витамина D (150 000-300 000 МЕ) приводит к снижению частоты переломов верхних конечностей у лиц пожилого возраста [13].
  Существуют некоторые общие рекомендации, касающиеся применения препаратов кальция и витамина D для профилактики остеопороза. Для улучшения абсорбции прием препаратов кальция не следует сочетать с приемом пищевых продуктов (за исключением карбоната кальция) и слабительных препаратов, которые подавляют абсорбцию кальция. До недавнего времени считалось, что кальций лучше принимать малыми порциями в течение всего дня в разовой дозе не более 600 мг. Однако недавно появились сообщения о том, что вечерний прием кальция предпочтительней, так как позволяет подавить циркадное усиление костной рeзорбции в ночное время [14]. На фоне приема кальция необходимо принимать больше жидкости. Следует иметь в виду определенный риск развития мочекаменной болезни, особенно при приеме высокой дозы препарата (более 2000 мг/сут). Поэтому у лиц с семейным анамнезом нефролитиаза лечение препаратами кальция должно проводиться с особой осторожностью. В этом случае лучше использование цитрата кальция, прием которого снижает риск образования камней в почках. При развитии запоров следует увеличить потребление жидкости, растительных продуктов с большим содержанием клетчатки или заменить препарат кальция.
  Уменьшение
выведения кальция из организма является универсальным подходом к профилактике ГК-индуцированного остеопороза [15]. Это достигается посредством как усиления абсорбции кальция в кишечнике, так и уменьшения его экскреции с мочой. Для достижения этой цели показано ограничение потребления натрия хлорида, поскольку это способствует увеличению кишечной абсорбции кальция, а также сочетанное назначение препаратов кальция и витамина D, которые усиливают кишечную абсорбцию кальция и снижают секрецию ПТГ [15].
  Таким образом, прием кальция (1000-1500 мг/сут) в сочетании с витамином D (400-800 МЕ/сут) следует рекомендовать всем женщинам после менопаузы, но особенно показан он лицам пожилого возраста с низкой абсорбцией кальция в желудочно-кишечном тракте и сниженной экскрецией кальция с мочой (<2,5 ммоль/сут) [7, 8]. Сходные рекомендации можно дать и в отношении использования кальция и витамина D для профилактики ГК-индуцированного остеопороза. Больным с высокой экскрецией кальция с мочой (> 7,5 ммоль/л) назначают препараты кальция (500-1000 мг/сут) в сочетании с гипотиазидом (25 мг 2 раза в день), который обладает способностью ингибировать экскрецию кальция с мочой. Больным с гипокальциурией следует назначать препараты кальция в большой дозе (до 2000 мг/сут) в сочетании с витамином D (50000 МЕ 1-3 раза в неделю).
  Прием кальция (по крайней мере в дозе 500 мг/сут) является обязательным компонентом профилактики и лечения остеопороза с использованием таких препаратов, как эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты, фториды и др. Необходимо также иметь в виду, что прием кальция после прекращения терапии антиостеопоретическими препаратами позволяет затормозить реактивное усиление костной резорбции (феномен “рикошета”).
  Весьма удачным препаратом кальция является кальция-сандоз форте, который выпускается в виде “шипучих” таблеток. Одна таблетка этого препарата содержит кальция лактат/глюконат (2,94 г), кальция карбонат (300 мг), что соответствует 500 мг ионизированного кальция.

Тиазидные диуретики

  Определенной антиостеопоретической активностью обладают и тиазидные диуретики, широко применяемые лицами пожилого возраста для лечения артериальной гипертонии (АГ) и сердечной недостаточности.
  По данным ретроспективных эпидемиологических исследований у больных с АГ длительный прием тиазидов ассоциируется с более высокой минеральной плотностью кости (МПК) в различных участках скелета [16] и снижением частоты (на 30 – 50%) переломов шейки бедра [17 – 19].
  Механизмы, определяющие благоприятный эффект тиазидов на костную массу, до конца не ясны. Их действие связывают в первую очередь с увеличением почечной канальцевой реабсорбции кальция, что в свою очередь может приводить к увеличению уровня сывороточного кальция, снижению концентрации ПТГ и 1,25-(OH)
2D. Другой потенциальный механизм действия тиазидов связан с подавлением карбоангидразы – фермента, принимающего участиe в остеокластопосредованной костной резорбции.

 

Таблица. Типы остеопороза

  Тип I Тип II
Возраст (в годах) 51-75 70
Соотношение полов (жен: муж) 6 : 1 2 : 1
Тип потери кости В основном трабекулярный Трабекулярный и кортикальный
Темп потери кости Ускоренный Не ускоренный
Типичные места переломов Позвонки (компрессия) и лучевая кость Позвонки (клинообразование) и шейка бедра
Функция паращитовидных желез Снижена Повышена
Всасывание кальция Уменьшено Уменьшено
Метаболизм 25-ОН-D в 1,25-(ОН)2D3 Вторично снижен Первично снижен
Основные причины Факторы, имеющие отношение к менопаузе Факторы, имеющие отношение к возрасту

 

 

Активные метаболиты витамина D

  Несмотря на положительные результаты применения кальция для профилактики остеопороза и его осложнений, монотерапия его препаратами все же недостаточно эффективно уменьшает потерю костной массы. Об этом, в частности, свидетельствуют результаты многочисленных контролируемых испытаний различных антиостеопоретических препаратов, при проведении которых пациентам контрольной группы в качестве плацебо, как правило, назначали препараты кальция.
  Одно из перспективных направлений в профилактике и лечении остеопороза связано с использованием активных метаболитов витамина D.
  В настоящее время в клинической практике используются 2 синтетических активных аналога витамина D–кальцитриол и альфакальцидол (a-D3-Тева).
  Кальцитриол идентичен наиболее активному метаболиту витамина D 1,25-дигидроксихолекальциферолу [1,25-(ОН)
2D3], который образуется в почках и является конечным продуктом метаболизма витамина D.
  Альфакальцидол (1
a-гидроксихолекалциферол) – биохимический предшественник кальцитриола, который в организме человека быстро трансформируется в печени и костях в 1,25-(ОН)2D3 [9, 20].
  Метаболиты витамина D обладают широким спектром биологических эффектов, выходящих за рамки регуляции метаболизма костной ткани [20].
   Механизмы их действия весьма многообразны и связаны с воздействием как на обмен кальция и секрецию ПТГ [9], так и на функциональную активность остеокластов и остеобластов, а также на мышечную ткань, центральную нервную систему и систему иммунитета [20].
  Ниже суммированы эффекты активных метаболитов витамина D in vitro и in vivo, определяющие целесообразность их использования для профилактики и лечения остеопороза [20]:

  • Подавление костной резорбции
  • Усиление абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте
  • Подавление пролиферации паратиреоидных клеток
  • Улучшение качества кости
  • Подавление перфорации трабекулярных пластинок
  • Усиление рапарации костей
  • Усиление синтеза костного матрикса
  • Усиление синтеза факторов роста

Другие эффекты

  • Увеличение мышечной силы
  • Увеличение подвижности суставов
  • Улучшение нервно-мышечной проводимости
  • Подавление синтеза цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, g-интерферон)

  По данным многоцентровых контролируемых исследований, лечение кальцитриолом (0,62-0,8 мкг/сут) женщин с постменопаузальным остеопорозом в течение 2 лет ассоциируется с увеличением МПК поясничного отдела позвоночника [21, 22] по сравнению с контролем.

 

Факторы, контролирующие баланс кальция.

РТН – паратиреоидный гормон
СТ – кальцитонин
1,25(ОН)2Д3 – витамин Д
GH – гормон роста
Единицы указаны в мг/сут


  Установлено также, что кальцитриол оказывает зависимое от дозы действие на массу кости [23]. Особенно важные результаты получены в процессе проспективного многоцентрового контролируемого исследования [24], в которое вошли 622 женщины (возраст 50 – 79 лет) с переломами позвоночника в анамнезе. В группе, леченной кальцитриолом (0,25 мкг 2 раза в сутки), к концу третьего года терапии отмечено достоверное снижение частоты новых переломов позвоночника (на 70%), начиная со второго года лечения, по сравнению с группой больных, получавших только препарат кальция (1 г/сут). При этом особенно существенное снижение частоты переломов позвоночника отмечено у больных с нарушенным всасыванием кальция. Обнаружено позитивное действие кальцитриола (0,5 – 1,0 мкг/сут) в сочетании с кальцием на частоту переломов позвоночника у женщин в постменопаузе [25] и снижение интенсивности болей в позвоночнике. Последнее связывают со способностью кальцитриола индуцировать синтез кальцитонина, который в свою очередь обладает анальгетической активностью. Метаанализ результатов нескольких наиболее обширных клинических исследований свидетельствует о том, что кальцитриол позволяет снизить частоту переломов костей позвоночника на 54% в течение трех лет [26].
  Особенно перспективным представляется использование активных метаболитов витамина D при ГК-остеопорозе, поскольку кальцитриол подавляет индуцированное ГК снижение абсорбции кальция в кишечнике. В недавнем рандомизированном исследовании, включавшем 103 больных, было показано, что максимальная потеря костной массы (4,3% в год) имела место у больных, получавших только 1000 мг элементарного кальция, в то время как больные, начавшие принимать кальцитриол (0,6 мкг/сут) в сочетании с кальцием в течение первых 4 нед ГК-терапии, теряли только 0,2% костной массы в год (поясничный отдел позвоночника), а леченные только кальцитриолом – 1,3% [27]. Лечение кальцитриолом (0,5 мкг/сут) больных с трансплантированной печенью ассоциируется с увеличением МПК в головке бедренной кости и поясничном отделе позвоночника [28].
  Предварительный анализ полученных результатов свидетельствует о том, что альфакальцидол может иметь определенные преимущества перед кальцитриолом, в первую очередь в плане снижения частоты побочных проявлений (гиперкальциемия и гиперкальциурия). Предполагается, что кальцитриол, связываясь напрямую с рецепторами для витамина D в кишечнике, более сильно увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике, чем подавляет синтез ПТГ. Напротив, альфакальцидол не оказывает непосредственного воздействия на абсорбцию кальция в кишечнике, поскольку в начале должен подвергнуться трансформации в 1,25-(ОН)
2D в печени.
  Поэтому альфакальцидол оказывает более физиологическое действие, примерно в одинаковой степени усиливая абсорбцию кальция и ингибируя синтез ПТГ [29].
  Установлено, что лечение альфакальцидолом ассоциируется с увеличением МПК позвоночника у женщин в постменопаузе, снижением частоты переломов позвоночника [30], предотвращением прогрессирования остеопороза; препарат снижает частоту переломов в период постменопаузы у женщин, страдающих ревматоидным артритом (РА) [31], и у больных с пересаженным сердцем [32]. При сравнении кальцитриола (0,5 мгк/сут) и альфакальцидола (1 мкг/сут) установлено, что оба препарата примерно в равной степени тормозят потерю костной массы в кортикальных и трабекулярных костях, улучшают общее состояние больных и снижают интенсивность боли в костях скелета.
   Использование активных метаболитов витамина D при РА имеет и другой важный аспект
, связанный с иммуномодулирующим эффектом препаратов [20, 32]. Кальцитриол потенцирует иммуносупрессивный эффект циклоспорина А [33], который широко используется в клинической практике, как в трансплантологии, так и в лечении различных хронических воспалительных заболеваний человека [34].
  Наиболее значимыми побочными проявлениями являются гиперкальциемия и гиперкальциурия, развитие которых связывают с индивидуальной передозировкой препаратов [26]. Длительная гиперкальциемия и гиперкальциурия могут приводить к нефролитиазу и нефрокальцинозу с последующим развитием почечной недостаточности.
  Особенно часто эти осложнения возникают на фоне избыточного приема препаратов кальция или при сочетанном приеме тиазидных диуретиков. Это диктует необходимость очень тщательного титрования дозы препарата у каждого больного [26, 35]. Однако при соблюдении всех необходимых рекомендаций частота прерывания лечения довольно низкая. По данным M. Tilyard и соавт. [24], в течение 3 лет лечения частота отмен у больных, леченных
кальцитриолом, составила только 8,6%, а у больных контрольной группы (получавших в качестве плацебо препараты кальция) – 6,5%.
  Примечательно, что наиболее частыми причинами прерывания лечения были не гиперкальциемия и гиперкальциурия, а желудочно-кишечные и неврологические симптомы.
  Рекомендуемая доза кальцитриола составляет 0,5 мкг/сут (2 раза по 0,25 мкг). При ограничении приема кальция с пищей до 600 мг/сут дозу можно увеличить до 0,6 – 1 мкг/сут. Альфакальцидол (a-D3-Тева) эффективен в дозе 0,75–1 мкг/сут. На фоне лечения препаратами необходимо контролировать уровень сывороточного кальция через каждые 4 нед, 3 и 6 мес после начала терапии, а затем через каждые 6 мес.
  Если уровень кальция превышает 2,7 ммоль/л (10,5 мг%), прием препаратов следует приостановить до его нормализации. Затем лечение можно возобновить в дозе 0,25 мкг/сут с постепенным (в течение 1 мес) повышением до первоначальной.
  Таким образом, применение препаратов кальция и витамина D является важным направлением профилактики, а
активных метаболитов витамина D (в первую очередь альфакальцидола) – весьма перспективным подходом к лечению остеопороза и связанных с ним переломов костей скелета.

Литература:

  1. Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am. J. Med. 1993;94:646-50.
  2. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group, WHO Tech. Report. Series, 1994;843 (130 pages).
  3. Riggs BL., Melton LJ. III. Involutional osteoporosis. N. Engl. J. Med., 1986;314:1676-86.
  4. Kanis JA. Osteoporosis. Blackwell Science, 1994.
  5. Nilas L. Calcium intake and osteoporosis. In. Osteoporosis: Nutritional aspects. Ed. Simopouls AP., Galli C. 1993;73:1-26.
  6. Chevalley T., Rizzoli R., Nydegger V., et al. Effects of calcium supplements on femoral bone mineral density and vertebral fracture rate in vitamin D-repleted eldery patients. Osteoporosis Int. 1994;4:245-52.
  7. Dawson-Hughes B. Calcium, vitamin D and vitamin D metabolites. Osteoporosis 1996. Ed. S.E. Papapoulos et al. Elsevier. Amsterdam, Lausanne, New York. 1996;299-303.
  8. Heaney Rp. Calcium in the prevention and treatment of osteoporosis J. Int. Med., 1992;231:169-80.
  9. Рожинская Л.Я., Родионова С
.С., Марова Е.Н. Роль активных метаболитов витамина D в патогенезе и лечении метаболических остеопатий. Москва, 1997.
  10. Ooms ME., Roos JC., Bezemer D., et al. Prevention of bone loss by vitamin D supplementation in eldery women: a randomized double-bl
ind trial. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995;80:1052-8.
  11. Chapuy MC., Arlot ME., Duboef F., et al. Vitamin D3 and calcium prevent hip fractures in eldery women. N. Engl. J. Med. 1992;327:1637-42.
  12. Chapuy MC., Arlot ME., Delmas P., Meunier PJ. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in eldery women. Br. J. Med., 1994;308:1081-2.
  13. Heikinheimo RJ., Inkovaara JA., Harju EJ., et al. Annual injection of vitamin D and fractures of aged bones. Calcif issue int. 1992;51:105-10.
  14. Blumsohn A, Herrington K, Hannon RA, et al. The effect of calcium supplementation on the circadian rhythm of bone resorption. J Clin Endocrinol. 1994;79:730-5.
  15. Dequeker J, Westhovens R. Low dose corticosteroid associated osteoporosis in rheumatoid arthritis and its prophylaxis and treatment: bone of contention. J. Rheumatol. 1995;22:1013-9.
  16. Cauley JA, Cummings SR, Seeley DG, et al. Effects of thiazide diuretic therapy on bone density, fractures, and falls. Ann. Intern. Med. 1993;118:666-73.
  17. LaCroix ZZ, Weinpahl J, White LR, et al. Thiazide diuretic agents and incidence of hip fracture. New Engl. J. Med, 1990;322:286.
  18. Rey WA. Thiazide diuretics and osteoporosis: time for clinical trial. Ann. Int. Med, 1991;115:64.
  19. Wasnich RD, Davis JW, He Y-F, Petrovich H, Ross PD. A randomized, double-masked, placebo-controlled trial of chlorthalidone and bone loss in elderly women. Osteoporosis Int. 1995;5:247-51.
   20. Dambacher MA, Schacht E. Osteoporosis and active vitamin D metabolites. EULAR Publishers, Basle, Switzerland, 1996.
  21. Aloia JF, Vaswani A, Jeh JK, et al. Calcium supplementation with and without hormone replacement therapy to prevent postmenopausal bone loss. Ann. Intern. Med. 1994;120:97-103.
   22. Gallagher JC, Goldgar D. Treatment of postmenopausal osteoporosis with high doses of synthetic calcitriol. Ann. Intern. Med, 1990;113:649-55.
  23. Ott SM, Chesnut CH. Tolerance to dose of calcitriol is associated with improved bone density in women with postmenopausal osteoporosis. J. Bone Miner. Res., 1990;5(suppl. 2): S 186.
   24. Tilard MW, Spears GF, Thompson J, Dovey S. Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol or calcium. N. Engl. J. Med. 1992;32:357-62.
  25. Cannigia A, Nuti R, Lore F, et al. Long-term treatment with calcitriol in postmenopausal osteoporosis. Metabolism 1990;39 (suppl. 1):43-9.
  26. Dechant K, Goa KL, Calcitriol. A review of its use in the treatment of postmenopausal osteoporosis and its potential in corticosteroid-induced osteoporosis. Drug & Aging 1994;5:300-17.
   27. Sambrook P, Birmingham J, Kelly P, et al. Prevention of corticosteroid osteoporosis: a comparison of calcium, calcitriol and calcitonin. N. Engl. J. Med. 1993;328:1747-52.
  28. Neuhaus R, Lohmann R, Platz KR, et al. Treatment of osteoporosis after liver transplantation. Transplant. Proc. 1995;27:1226-7.
  29. Baylink DJ, Akesson K, Pettis JL. Rationale for active vitamin D analogue therapy in osteoporosis. Osteoporosis Int. 1996;6 (suppl. 1):313.
  30. Orimo H, Shiraki M, Hayshi Y, et al. Effects of 1a-Hydroxy vitamin D3 on lumbar bone mineral density and vertebral fractures in patients with postmenopausal osteoporosis. Calcif. Tissue Int. 1994;54:370-6.
  31. Dequeker J, Linthoudt H, Vanschoubroeck I, et al. Prevention of postmenopausal bone loss by 1alpha vitamin D3. Akt. Rheumatol. 1994;19(suppl.):19-22.
  32. Dequeqer J, Declerk K, Mbuyi-Muamba JM. Role of alfa-calcidol in autoimmune diseases and organ transplantation on bone quality and immunomodulation. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1):314.
  33. Gupta S, Fass D, Shimizu M, Vayuegula B. Potential of immunosuppressive effects of cyclosporin by 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3. Cellular immunology 1989;121:290-7.
  34. Насонов Е.Л., Штурман В.З., Насонова В.А. Циклоспорин А в лечении ревматических заболеваний. Клин. мед. 1994.
  35. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Мищенко Б.П., и соавт. Опыт лечения остеопенического синдрома 1a-гидроксихолекальциферолом (a D3-Тева). Клин. фармакол. терапия 1996;5:75-8.

 


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak