Рациональная антибактериальная терапия в практике дерматовенеролога

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 16.03.2005 стр. 273
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Халдин А.А. Рациональная антибактериальная терапия в практике дерматовенеролога // РМЖ. 2005. №5. С. 273

Сегодня трудно себе представить практическую деятельность врачей многих специальностей, в том числе и дерматовенерологов, без антибактериальной терапии. Вместе с тем история антибиотиков началась не так давно – в 1872 году, когда два российских ученых – А.Г. Полотебнов и В.А. Манассеин впервые установили факт гибели некоторых патогенных микробов под влиянием зеленой плесени – пенициллиума. Чуть позже профессор А.Г. Полотебнов первым с успехом применил зеленую плесень для лечения гнойных ран, фурункулеза и эрозивно–язвенных сифилитических высыпаний [9].

Обоснованием для формирования этиотропного подхода к терапии инфекционных заболеваний послужил феномен так называемого антибиоза – явления подавления роста одних возбудителей бактериальной природы в присутствии других. Его изучение позволило со временем предложить И.И. Мечникову использовать антибиоз в лечебных целях, а П. Вюйемен в 1889 году назвал такой терапевтический подход «антибиотическим». Определение же антибиотика как «химического вещества, произведенного микроорганизмами, которое способно угнетать рост или даже разрушать другие микроорганизмы в разбавленных растворах» было дано К. Ваксманом в 1942 году, уже после получения А. Флемингом (1940) и З.В. Ермольевой (1942) первого антибиотика, пригодного для лечения больных – очищенного пенициллина [9,11].
Сегодня в клинической практике используется около 160 антибиотиков из примерно 20000 описанных антибиотических веществ. Многие из них, в той или иной мере, нашли применение при лечении кожных и венерических заболеваний. Антибиотики дерматовенерологического спектра различаются между собой по структуре, механизму действия и относятся к различным группам антибактериальных средств, классификация которых представлена в таблице 1. Надо отметить, что если первые антибиотики были природного происхождения, то сегодня почти 60% препаратов являются синтетическими или полусинтетическими продуктами.
Однако несмотря на достаточно большой арсенал препаратов для этиотропного лечения инфекционных заболеваний, проблема антибактериальной терапии продолжает оставаться крайне важной, в том числе и в дерматовенерологии. Более того, накопленный опыт применения антибиотиков со временем поставил перед специалистами ряд актуальных вопросов, решение которых нередко представляет значительные трудности.
В первую очередь это касается формирования резистентности к антибактериальной терапии. Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам особенно зримо обозначилась в конце 80–х – начале 90–х годов прошлого столетия, когда все чаще стали отмечать отсутствие эффекта со стороны стафилококков к эритромицину, гонококков – к пенициллину. Более того, возросло выявление именно резистентных, а иногда полирезистентных штаммов возбудителей [8,11,18].
Развитие устойчивости формируется по двум основным направлениям. Это хромосомный тип, обусловленный мутациями в генах, кодирующих ферменты, являющихся «мишенью» антибиотика, или в генах, стимулирующих выработку собственных ферментов–антагонистов, блокирующих действие препарата. Второй механизм связан с нарушением проницаемости наружной клеточной мембраны, в результате которой уменьшается проникновение лекарственного средства в клетку. Если в результате мутаций возникает устойчивость к конкретному препарату или к группе сходных по механизму действию, то в случае нарушения транспортных систем развивается перекрестная резистентность ко всем антибиотикам, для действия которых необходим их нормальный транспорт в клетку–«мишень». К различным препаратам устойчивость развивается с разной скоростью, однако отмечено, что чаще всего процент резистентности прямо пропорционален широте применения антибиотика [13,18].
Среди других проблем, связанных с антибиотиками, следует отметить часто практикуемую неадекватную антибиотикотерапию. К ней можно отнести подбор препаратов без учета чувствительности возбудителей, недостаточные дозы или сроки лечения, а также несоблюдение кратности приема лекарственных средств.
По мнению ведущих специалистов, повысить эффективность антибактериальной терапии и снизить вероятность развития резистентных форм возбудителей можно двумя путями. Первый – это создание новых антибиотиков. Второй – соблюдение принципов рационального применения антибиотических средств [3,8,11,18].
Наиболее важными принципами рациональной антибактериальной химиотерапии являются следующие:
– для лечения или профилактики инфекционного заболевания должен использоваться препарат, к которому наиболее чувствителен возбудитель;
– фармакокинетика препарата должна обеспечивать его концентрацию в тканях, достаточную для подавления роста инфекционного агента;
– антибиотик должен назначаться длительным курсом, в среднетерапевтических дозах, с соблюдением кратности приема препарата;
– препарат не должен обладать тяжелыми побочными реакциями.
В практике дерматовенеролога антибиотики широко применяются как для лечения инфекционных дерматозов, так и заболеваний, обусловленных инфекциями, передающимися половым путем (ИППП). Как показывает анализ современной литературы, сегодня наиболее часто (за исключением лечения сифилиса) используются две группы антибиотиков – макролиды и фторхинолоны. Несколько реже применяются тетрациклины, аминогликозиды и цефалоспорины. Антибиотики же пенициллинового ряда главным образом остаются основными препаратами для лечения сифилиса.
Макролиды, классификация которых представлена в таблице 2, достаточно широко используются при лечении инфекционных заболеваний более 50 лет. Для всех представителей этого класса антибиотиков характерна структура в виде макроциклического лактонового кольца, включающего от 14 до 16 атомов углерода. Первый, классический антибиотик этой группы – эритромицин (метаболит Strepomyces erythreus) был получен еще в 1952 году. Однако его широкое и часто необоснованное применение, достаточно быстро привело к появлению высокого процента эритромицинустойчивых штаммов возбудителей, особенно стафилококков. Это, в свою очередь, значительно снизило использование эритромицина в клинической практике [12,16].
Ренессанс макролидов наступил в начале 80–х годов, после появления новых поколений антибиотиков этой группы, в частности, азалидов.
Антибактериальный эффект макролидов основан на нарушении синтеза рибосомальных белков антибактериальной клетки и ингибировании тем самым процесса воспроизведения возбудителя. Таким образом, они в основном оказывают бактериостатический эффект, что обусловливает целесообразность их назначения в острой фазе воспаления. Наиболее эффективны современные макролиды в отношении таких возбудителей, как S. pyogenes, S. aureus, S. pneumoniae, некоторых грамотрицательных микроорганизмов (гонококки), а также внутриклеточных возбудителей (в частности, Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealiticum).
Макролиды относятся к «тканевым антибиотикам», т.е. при распределении в организме они накапливаются преимущественно в тех органах и тканях, где имеется воспаление, создавая там высокие концентрации препарата.
Это связано с тем, что макролиды второго поколения, в первую очередь 15– и 16–членные производные, наряду с противомикробным эффектом обладают умеренной противовоспалительной активностью. Активизируя клетки макрофагального ряда, они способны проникать в них и при миграции фагоцитирующих клеток в очаг воспаления поступать туда вместе с ними [12].
Современные препараты этой группы (особенно полусинтетические) по сравнению с эритромицином имеют ряд преимуществ. В частности, удобство применения, основанное на пролонгированной фармакокинетике. Длительное сохранение высоких концентраций действующего начала в крови и особенно в тканях, дает возможность сократить кратность приема препарата от 1 до 2–х раз в сутки (в зависимости от способа применения) и уменьшить длительность курса терапии. Резистентность же традиционно чувствительных к макролидам возбудителей при этом не превышает 2–10%, по сравнению с примерно 30% штаммов, толерантных к эритромицину.
Также важна и минимальная токсичность современных макролидов. Частота их побочных реакций, большинство из которых не требует отмены препарата, колеблется в пределах 1–5%, что значительно ниже по сравнению с эритромицином (до 14%) или пероральными формами b–лактамов [5,12].
Хинолоны (фторхинолоны), классификация которых дана в таблице 3, начали использоваться в клинической практике более 40 лет тому назад, а спустя 20 лет в медицине нашел широкое применение первый истинный фторхинолон – норфлоксацин. Его высокая антибактериальная активность дала основание для разработки новых препаратов этой группы. Сегодня в медицине достаточно широко используются около 15 антибиотиков производных 6 – фторхинолонов.
Следует подчеркнуть, что фторхинолоны в настоящее время являются одной из наиболее важных групп антибактериальных химиотерапевтических средств, так как обладают самым широким спектром действия – от «классических» грамотрицательных и грамположительных бактерий до «атипичных» возбудителей (хламидии, уреаплазмы, микоплазмы). Есть фторхинолоны и с высокой антианаэробной активностью.
Однако клиническое значение фторхинолонов не ограничивается исключительно широким спектром их антибактериальной активности. Основное достоинство препаратов этой группы – высокая бактерицидная эффективность по отношению к инфекциям, устойчивым к другим классам антибиотиков, включая полирезистентные штаммы. Это обусловлено механизмом их действия, которое заключается в ингибировании ферментов–топоизомераз (ДНК–гиразы) микробной клетки, ответственных за процесс репликации ДНК, что, естественно, ведет к нарушению жизнедеятельности возбудителя. При этом топоизомеразы клеток человека практически не подвергаются воздействию антибиотика.
Фармакокинетические свойства большинства фторхинолонов также отвечают современным требованиям, предъявляемым к антибиотикам. При их применении длительно сохраняются высокие концентрации в крови, других биологических жидкостях, органах и тканях. Они проникают внутриклеточно, медленно выводятся из организма и эффективны в достаточно низких дозах при приеме один или два раза в сутки.
Достаточно широкое применение фторхинолонов в течение 20 лет безусловно привело к появлению резистентности и к этой группе антибиотиков, особенно 1 и 2–го поколения. Однако, по мнению большинства специалистов, это явление в целом пока не имеет клинического значения, в связи с их высокой бактерицидной активностью [7]. Вместе с тем, наметившиеся тенденции свидетельствуют о необходимости регламентации их применения в клинической практике. В частности, в дерматовенерологии фторхинолоны, по–видимому, следует в основном назначать при лечении урогенитальных инфекций, а при пиодермиях использовать их только при неэффективности других групп антибиотиков.
Следует отметить и низкую частоту побочных реакций при применении фторхинолонов, большинство из которых связано с диспепсическими расстройствами и не требует прекращения лечения. Однако при заболеваниях центральной нервной системы, у беременных, а также в педиатрии диапазон их применения ограничен, и они назначаются в основном по жизненным показаниям. Необходимо также помнить и о фотосенсибилизирующем эффекте фторхинолонов, и связанных с этим мерах предосторожности, особенно весной и летом.
В дерматологии, в первую очередь, антибиотики являются базовой терапией стафилококковых и стрептококковых поражений кожи и мягких тканей (фолликулит, фурункул, карбункул, гидраденит, импетиго, паронихии, рожистое воспаление, целлюлит). Значительно реже, чем прежде, они применяются для лечения вульгарных угрей. Среди других дерматозов бактериальной природы антибиотики являются этиотропным средством при различных проявлениях Лайм–боррелиоза.
Говоря о лечении кожных инфекций, следует помнить, что для назначения системной антибактериальной терапии должны быть показания, что позволяет снизить процент необоснованного их применения и тем самым избежать роста числа резистентных штаммов возбудителей. К числу таких показаний относятся: длительное, хроническое течение процесса, наличие общих явлений (лихорадка, слабость, головная боль и т.д.), развитие регионарных осложнений (лимфаденит, лимфангит), а также глубокие формы пиодермий с локализацией на лице и шее.
Идеальным подходом к выбору антибиотика перед началом лечения пиодермии является проведение посева гноя с определением степени чувствительности возбудителя к определенным препаратам. Однако это не всегда выполнимо, особенно при угрозе или развитии осложнений инфекции.
В связи с этим довольно часто возникает вопрос эмпирического выбора антибактериального средства, которое было бы одновременно наиболее эффективным в данном случае и отвечало современным требованиям рациональной терапии.
Как свидетельствуют сравнительные исследования применения различных групп антибиотиков при лечении инфекционных заболеваний кожи и мягких тканей, наиболее эффективными сегодня являются 15– и 16–членные макролиды. Значительно реже, чем раньше, используются тетрациклины, аминогликозиды и цефалоспорины.
Это имеет свое обоснование, в частности, как показано в ряде работ, клиническая эффективность азитромицина (Хемомицин), рокситромицина, джозамицина и медикамицина выше, чем у тетрациклинов, и значительно превосходит таковую при b–лактамных антибиотиках. Так, например, при назначении азитромицина при глубоких стафилодермиях в течение 5 дней по схеме 500 мг в первый день и по 250 мг в последующие 4 дня однократно, его эффект соответствует 10–дневному приему цефалексина по 500 мг два раза в сутки. При этом эрадикация возбудителя при азитромицине фиксировалось в 94%, а при цефаликсине в 90% случаев. Клиническое же излечение наблюдалось соответственно в 53% и 59% случаев [19]. Вместе с тем, несмотря на то, что макролиды обладают постантибиотическим эффектом, т.е. отсутствием размножения пиококков и после окончания приема препарата, и постепенным нарастанием клинического эффекта, большинство специалистов считают короткие курсы лечения пиодермий неоправданными. Действительно, как показывает практика, назначение современных макролидов, которые сравнимы между собой по эффективности (схемы применения приведены в таблице 4), в среднетерапевтических дозах в течение 1–2 недель, в зависимости от тяжести инфекционного процесса, позволяет достичь практически 100% клинического результата и в последующем (при необходимости) проводить вторичную профилактику пиодермий [3,6,10,12].
Среди ИППП, в первую очередь следует остановиться на вопросе рациональной антибиотикотерапии хламидиоза и уреаплазмоза, которые по целому ряду причин являются сегодня наиболее значимыми в структуре урогенитальных инфекций бактериальной природы [13].
Анализ большого количества публикаций, посвященных лечению уретритов обусловленных этими возбудителями, и собственный опыт ведения таких больных свидетельствуют о значительном клиническом превосходстве фторхинолонов 2–4 поколений и 15–, 16–членных макролидов по сравнению с антибиотиками других групп.
Как показывают многочисленные исследования по изучению эффективности фторхинолонов при «атипичных» урогенитальных инфекциях, наиболее активными являются офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин. Основанием для этого является высокая активность препаратов in vitro, а также крайне низкие показатели их МПК (минимальная подавляющая концентрация) в отношении этих возбудителей.
Обобщение собственных данных и ряда отечественных работ по изучению клинической эффективности вышеперечисленных препаратов свидетельствуют, что монотерапия фторхинолонами позволяет добиться клинико–этиологического излечения при ципрофлоксацине в 75%, офлоксацине в 90%, спарфлоксацине в 97,6%, левофлоксацине в 98% и моксифлоксацине в 98% случаев (схемы назначения приведены в таблице 5). При этом следует подчеркнуть хорошую переносимость препаратов и минимальное число развития побочных реакций, которые, как правило, не требует отмены лечения [2,4,7,13,14].
Среди макролидов в первую очередь следует остановиться на азитромицине, рокситромицине, ровамицине и джозамицине, которые показали свою высокую эффективность в отношении хламидийной и уреаплазменной инфекций. В частности, появление нового производного класса азалидов – азитромицина, зарегистрированного в России под торговыми марками Сумамед и Хемомицин, позволило вновь говорить о возвращении этой группы препаратов в практику венеролога.
Оценка их эффективности, проведенная на достаточно большом числе пациентов, свидетельствует, что клиническое излечение и элиминация возбудителей при применении макролидов достаточно высока. В частности, в одной из последних работ показано, что назначение Хемомицина в дозе 1 г однократно у 30 больных неосложненным хламидийным уретритом позволило добиться положительного результата в 97,3% случаев [1].
В отношении других макролидов имеются данные клинико–лабораторных исследований, подтверждающие, что назначение рокситромицина эффективно в 71% случаев, ровамицина у 83% больных, а джозамицина у 94,2% пациентов, страдающих урогенитальным хламидиозом и уреаплазмозом (схемы назначения приведены в таблице 5) [12,16,17].
Также необходимо подчеркнуть, что наряду с хорошей переносимостью и отсутствием выраженных побочных реакций, макролиды имеют еще одно безусловное преимущество по сравнению с другими группами антибиотиков при лечении ИППП – это то, что многие из них могут назначаться беременным и детям.
Таким образом, препараты группы макролидов и фторхинолонов обладают высокой бактериологической активностью с широким спектром диапазона чувствительных к ним инфекций, имеют высокую биодоступность с избирательным действием в очагах воспаления и одновременно являются малотоксичными препаратами. Отвечая основным современным требованиям рациональной антибитикотерапии, они могут быть рекомендованы в качестве эффективной альтернативы другим группам антибиотиков.

Литература
1. Бутов Ю.С., Васенова В.Ю., Новиков Ф.К., Аверкиев В.Г. Эффективность и безопасность Хемоницина при лечении свежего не осложненного хламидийного уретрита у мужчин//Consilium medicum// Экстравыпуск. 2003. С. 3–7.
2. Гомберг М.А., Соловьев А.М. Оптимальный выбор антибиотика при терапии больных со смешанными инфекциями урогенитального тракта//Тезисы докладов 8–го Всероссийского съезда дерматологов 2001.
3. Гучев И.А., Сидоренко С. В., Французов В. Н. Рациональная антимикробная химиотерапия инфекций кожи и мягких тканей// Антибиотики и химиотерапия. 2003. Т. 48, № 10 – С. 25 – 31.
4. Деревянко И.И. Ципрофлоксацин в урологической практике: современные возможности//РМЖ 2003. №9 (72)–С. 35–39.
5. Макролиды//Под ред. Попковой А. М., Верткина А. Л., Колобова С. В.– М., Диалог–МГУ, 2000. С.108
6. Нагорный А.Е. Клинико–фармакологические свойства макролидов и их применение в дерматологии//Дерматовенерология, Косметология, Сексопатология 2001. № 2–3–(4)–С.183–187.
7. Падейская Е.Н. Фторхинолоны: 20 лет в клинической практике. Значение в терапии урогенитальных инфекций. РМЖ 2004.–№1 (80)–С. 6–14
8. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии//Под ред. Страчунского Л. С., Белоусовой Ю. Б., Козловой С. Н.: Москва, 2002. С.381.
9. Розентул М.А. Общая терапия кожных болезней. – М.: «Медицина»,1970.
10. Шляпников С.А., Федорова В.В. Использование макролидов при хирургических инфекциях кожи и мягких тканей//РМЖ.2004.–Т.12, №4. С.204–207.
11. Фармацевтическая микробиология. Под редакцией Галынкина В.А., Кочеровца В.И. – М.: «Арнебия», 2003.
12. Фомина И. П. Современные макролиды – особенности действия, значение в лечении бактериальных инфекций//Антибиотики и химиотерапия. 1995.Т. 40, № 9. С. 47 – 56.
13. Халдин А.А. Негонококковые урогенитальные инфекции и заболевания репродуктивной системы: терапевтическое применение моксифлоксацина. 2004.№1 (80)–С. 19–22.
14. Чернова Н.И., Савостьянова Н.Ю., Борисова О.А. Применение Спарфло в комплексной терапии урогенитального микоплазмоза и уроплазмоза//Тезисы докладов 8–го Всероссийского съезда дерматологов. 2001. С.140
15. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Клиническая фармакология фторхинилонов. Обзор//Клиническая фармакология и терапия. 1994 №3 (2)–С.53–58
16. Яковлев В. П. Новые полусинтетические макролиды. Кларитромицин – значение в современной терапии бактериальных инфекций//Антибиотики и химиотерапия. 1999. Т. 44, № 10. – С. 22 – 27
17. Яковлев С. В., Ухтин С. А. Азитромицин: основные свойства, оптимизация режимов применения на основе фармакокинетических и фармакодинамических параметров//Антибиотики и химиотерапия. 2003. Т. 48, № 2. – С. 22 – 27.
18. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций//Клиническая фармакология антимикробных лекарственных средств//Рациональная антимикробная фармакотерапия.М.: «Литтерра» 2003. глава 3, раздел I, Т. II–С. 72–182.
19. Kiani R. Double–blind, double–dummy comparison of azithromycin and cephalexin in the treatment of skin and skin structure infections / Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 1991. Oct;10 (10). – P. 880–4.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak