Рациональная фармакотерапия больных гиперплазией простаты

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 26.07.2005 стр. 969
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Борисов В.В. Рациональная фармакотерапия больных гиперплазией простаты // РМЖ. 2005. №14. С. 969

В конце 90–х прошлого века гиперплазия простаты перестала быть чисто хирургическим заболеванием, консервативную медикаментозную терапию по сводным мировым данным уже получали около 75% больных. Подобное существенное изменение лечебной тактики стало возможным благодаря появлению эффективных лекарственных средств. Современная фармакотерапия больных гиперплазией простаты охватывает применение a1–адреноблокаторов (альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин), ингибиторов 5–a–редуктазы (финастерид) и многочисленных препаратов растительного происхождения, среди которых наиболее исследованным и по праву надежным признан Пермиксон, однако длинный список этих широко рекламируемых средств включает Простамол уно, Серпенс, Таденан, Трианол, Гентос, Уртирон, Тыквеол. Монотерапия или сочетание различных по действию лекарственных средств – одна из сложных задач, решение которой возложено на врача–уролога. Правильное и рациональное решение этой задачи – это прежде всего эффективное консервативное лечение, однако не следует забывать и об экономической стороне проблемы – расходах на приобретение лекарства, лежащих на плечах пациента или государства (при льготном лекарственном обеспечении). В идеале эти стороны проблемы не должны вступать в конфликт, а медикаментозное лечение больного должно включать минимум лекарственных препаратов, обеспечивающих максимально эффективное консервативное лечение индивидуально у каждого больного.

Вопросы, возникающие при этом, многогранны, их рассмотрение мы начнем с лечения a1–адреноблокаторами, среди которых наибольший опыт применения имеет Кардура (доксазозин). Ее изначальным предназначением была гипотензивная терапия, однако значительное улучшение мочеиспускания у пожилых мужчин, получавших этот препарат для снижения артериального давления, позволило быстро переориентировать преимущественное направление терапии. Сегодня Кардура занимает одно из ведущих мест в медикаментозной терапии больных гиперплазией простаты наряду с другими a1–адреноблокаторыми (альфузозин, тамсулозин, теразозин). Все a1–адреноблокаторы имеют аналогичный механизм действия, сходные показания и противопоказания и относительно небольшие индивидуальные особенности, которые и являются критериями их назначения различным пациентам [Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер, 2004].
Современная стратегия лечения больных гиперплазией простаты принимает во внимание не только эффективность способа лечения, но и потенциальные осложнения. Единственным радикальным методом излечения больного является операция – аденомэктомия (трансуретральная, лазерная, открытая), имеющая, однако, при максимальной эффективности наибольшую частоту осложнений, которая по некоторым литературным данным может достигать 25% и даже 38%, и летальность до 1,5%. Наиболее безопасным и в то же время наименее эффективным методом лечения является консервативная терапия растительными препаратами. a1–адреноблокаторы занимают промежуточное положение, обладая наибольшей затратной эффективностью при относительно небольших размерах гиперплазированной простаты и низком ПСА крови [Н.А. Лопаткин и соавт., 2003]. Выраженная инфравезикальная обструкция при небольших размерах аденомы простаты позволяет проводить монотерапию a1–адреноблокаторами, а значительное увеличение предстательной железы требует их непременного сочетания с ингибиторами 5–a–редуктазы [Д.Ю. Пушкарь и соавт., 2002].
Появившиеся на лекарственном рынке в середине 90–х XX века a1–адреноблокаторы (теразозин, доксазозин, альфузозин и тамсулозин) позволили значительно повысить эффективность медикаментозной терапии больных гиперплазией простаты. Однако ни для кого не секрет, что альфузозин не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому обладает преимущественно периферическим действием, лечение этим препаратом и в обычной дозировке (и особенно – в форме «ретард») неуправляемо, а постуральные эффекты бывают выражены. Хайтрин обладает более значительным гипотензивным действием, при нормотонии может вызывать ортостатический коллапс, при этом особенно выражен «эффект первой дозы». Поэтому он показан далеко не всем больным гиперплазией простаты, а преимущественно пациентам с сопутствующей артериальной гипертензией. Производители теразозина в инструкциях по применению своих препаратов рекомендуют однократный прием в сутки. В то же время имеются данные [Raymond J.L. et al., 1997], что 38% пациентов, принимавших теразозин однократно в сутки, было недостаточно однократного приема, и потребовалось увеличение кратности приема до 2–х раз в сутки в виду того, что период полувыведения теразозина – 10 часов. Тамсулозин не позволяет отрабатывать индивидуальную дозировку, его 16–часовое действие не всегда достаточно эффективно, а наиболее часто возникающая ретроградная эякуляция порой смущает больных и может стать поводом для отказа от лечения.
Производители Кардуры (фармацевтическая кампания «Пфайзер», США) приложили огромные усилия для всестороннего изучения фармакологических свойств этого препарата, его дозирования, эффективности, безопасности, возможности сочетания с другими лекарствами, побочных эффектов и др. Они сделали все, чтобы расширить возможности применения Кардуры не только при гиперплазии простаты, но и многих других урологических заболеваниях, что поставило всю группу a1–адреноблокаторов в ряд ведущих медикаментозных средств, применяемых в урологической практике.
Наиболее точно и полно изучено действие Кардуры на систему нижних мочевыводящих путей, простату, уретру и организм больного в целом. Основным при этом является прямое блокирующее действие на a1–А–адренорецепторы гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, простаты и проксимального отдела уретры, снижающее динамический компонент инфравезикальной обструкции, который существенно затрудняет мочеиспускание. Помимо этого общего для всех a1–адреноблокаторов действия, Кардура стимулирует апоптоз фиброзно–мышечных и железистых структур простаты, что дает дополнительный эффект уменьшения инфравезикальной обструкции. По данным многочисленных исследований, проведенных в нашей стране, 3–месячный прием Кардуры в дозировке 2 мг в сутки вызывает клиническое улучшение со снижением индекса IPSS более чем в 2 раза, почти в 2 раза улучшается качество жизни. Суммарная эффективность лечения составляет 93,3%, а побочные эффекты не превышают 3% [Н.А. Лопаткин и соавт., 2003]. После отмены Кардуры, как a–блокатора, вводимого извне, у разных больных может наблюдаться пролонгированный эффект – разное по продолжительности «последействие», обусловленное включением естественного адреноблокирующего механизма 3–a–андростендиона.
Причиной «спастичности» детрузора, снижения резервуарной функции мочевого пузыря с ирритативными нарушениями мочеиспускания являются выраженные общие расстройства микроциркуляции (спазм артериальных микрососудов со снижением гемоперфузии), нарушения кровообращения детрузора, приводящие к истощению энергетического метаболизма митохондрий его гладкомышечных клеток [А.Е. Вишневский и соавт., 2004]. Трофическое (за счет влияния на a1–D–адренорецепторы сосудов малого таза) и опосредованное действие Кардуры не только в малом тазу, но и на аналогичные структуры центральной нервной системы позволяет эффективно улучшать деятельность мочевого пузыря на фоне лечения. Это подтверждают исследования по ультразвуковой допплерографической оценке простатического кровотока на фоне лечения Кардурой у больных хроническим простатитом [Л.Г. Спивак, 2005].
Исследовано положительное влияние Кардуры на липидно–стероидный обмен не только в клетках простаты, но и в организме в целом. Так, снижение уровня холестерина крови на 3%, наблюдаемое при приеме Кардуры, позволяет уменьшить риск сердечно–сосудистых заболеваний примерно на 7,5%, а уменьшение агрегации тромбоцитов минимизирует риск тромботических осложнений на фоне атеросклероза и ишемической болезни сердца. Поэтому гиперлипид– и/или гиперхолестеринемия являются дополнительными показаниями к назначению именно Кардуры при лечении гиперплазии простаты. Частота сердечно–сосудистых заболеваний у лиц, получающих консервативную терапию, составляет 85,3%. По данным ВОЗ, артериальная гипертензия сопутствует клинически значимой гиперплазии простаты в 25–40%. Результаты исследования TOMНS показали, что по антигипертензивной активности Кардура вполне сопоставима с другими основными гипотензивными препаратами и рекомендована, как один из препаратов первой линии для лечения гиперплазии простаты у больных артериальной гипертензией [Е.А. Климанова, 2003]. Кардура блокирует лишь гиперактивные a–адренорецепторы, не вызывая снижения артериального давления при нормотонии, и способствует его эффективному снижению при гипертензии, что позволяет осуществлять рациональную многоцелевую монотерапию этих заболеваний. Проведенные отечественные исследования убедительно доказали близкий положительный эффект монотерапии Кардурой и сочетания Пермиксона и эналаприла как на симптомы инфравезикальной обструкции, так и на уровень артериального давления при затратах на монотерапию почти в 2 раза меньше [Е.А. Климанова, 2003].
57,6% больных, имеющих расстройства мочеиспускания и получающих лечение уролога, страдают ишемической болезнью сердца. 73,7% больных, имеющих выраженные проявления ишемической болезни сердца и получающие лечение у кардиолога, страдают гиперплазией простаты. При этом тяжесть течения ишемической болезни сердца значимо более выражена в зависимости от тяжести расстройств мочеиспускания. У 24% больных гиперплазией простаты и ишемической болезнью сердца во время мочеиспускания наблюдаются депрессия сегмента ST электрокардиограммы, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия. Именно им даже при отсутствии жалоб на расстройства мочеиспускания желательно назначение a1–адреноблокаторов, которые, улучшая субъективные и объективные параметры мочеиспускания, позитивно влияют на течение ишемической болезни сердца у 72% больных [Д.Н. Фиев, 2004].
Кардура повышает чувствительность к воздействиям инсулина в тканях, что существенно улучшает их трофику. Назначение Кардуры больным гиперплазией простаты и сахарным диабетом, осложненным диабетической цистопатией, в сочетании с патогенетической терапией тиоктовой кислотой улучшает мочеиспускание, повышает сократительную способность детрузора и не дает нарушениям уродинамики бурно прогрессировать [Д.А. Лахно, 2005].
За счет улучшения притока артериальной крови к органам таза Кардура препятствует появлению и прогрессированию эректильной дисфункции. a1–адреноблокаторы снижают сосудистый гипертонус сосудов кавернозных тел полового члена и усиливают расслабляющее действие окиси азота, что улучшает кровообращение и способствует эрекции. Именно при приеме Кардуры этот эффект был отмечен впервые. Длительная терапия Кардурой способна по субъективной оценке больного не только сохранить, но и улучшить мужские сексуальные способности на 6,1%. Подобная терапия получает одобрение более чем у 93% пациентов [П.И. Раснер, 1999]. По сравнению с ингибиторами 5–a–редуктазы Кардура при длительном применении крайне редко (0,6%) ухудшает эректильную функцию [Б.И. Блюмберг, 1999].
У больных хроническим простатитом Кардура уменьшает выраженность симптомов, улучшает мочеиспускание и качество жизни, уменьшает воспалительные изменения в секрете предстательной железы, улучшает кровообращение в простате, эректильную функцию и повышает фертильность. Сексуальная функция после месячного приема Кардуры у этих больных возрастает в 81% наблюдений [Л.Г. Спивак, 2005]. После трансуретральной аденомэктомии Кардура способна эффективно нивелировать сохраняющиеся ирритативные симптомы, а при острой задержке мочеиспускания, обусловленной гиперплазией простаты – почти в 3 раза повысить эффективность консервативного лечения. Профилактический прием Кардуры перед общехирургической операцией позволяет снизить риск послеоперационной острой задержки мочеиспускания в 8 раз, что уменьшает возможные затраты на лечение в 5,3 раза [А.В. Мельников, 2002]. Положительные результаты получены при лечении Кардурой гиперактивного мочевого пузыря [К.В. Головченко, 2005], а также при нарушениях функции нижних мочевых путей у больных рассеянным склерозом [Т.Л. Демина и соавт., 2001].
Современные a1–адреноблокаторы и, в частности, Кардура являются высокоэффективными средствами лечения многих заболеваний. Можно надеяться, что продолжающиеся научные и клинические исследования Кардуры позволят открыть еще много интересного и важного в оценке медикаментозной терапии различных заболеваний. Многообразием положительных эффектов Кардуры при многочисленных урологических болезнях, по–видимому, можно объяснить появление в последнее время наибольшего количества генериков именно доксазозина (Кардуры). Основными аргументами в пользу генериков являются название (доксазозин) и значительно меньшая цена на рынке. Необходимо, однако, подчеркнуть, что их выпуску не предшествовало приобретение лицензии у компании «Пфайзер», а химическое вещество (доксазозин) может быть получено в ходе разных технологических процессов, от которых во многом зависят свойства лекарственного препарата (не только физические и химические, чистота, растворимость и пр.), но и биодоступность, биоэквивалентность и безопасность. Новая более дешевая технология – это научный прорыв, но эквивалентен ли он исходным данным?
Нет, поскольку ни один из производителей генериков не проводил глубокого и всестороннего изучения полученного им продукта, как «Пфайзер» в отношении Кардуры. Результаты успешного применения своего препарата каждый стремится необоснованно подтвердить сведениями об успешном применении Кардуры, лукаво заменяя это название на «Доксазозин», и лишь потом приводя результаты ориентировочных открытых «пилотных» исследований. Но, будучи честным и принципиальным, записать успехи себе в актив можно, лишь пройдя путь своего предшественника. Никто из производителей генериков не проводил и не будет проводить многогранных клинических исследований, которые фирма «Пфайзер» провела по Кардуре. Порой одни сведения пытаются подменить другими. Так, в доказательство биоэквивалентности некоторых доксазозинов представители компаний приводят кривые его концентраций в плазме крови сходные с Кардурой, а не концентрации непосредственно на a1–адренорецепторах, как это было сделано для Кардуры. Сведения в проспектах генериков порой парадоксальны. В рекламе Доксазозина (Вектор Медика) указано, что препарат зарегистрирован, инструкция к его применению утверждена в 2002 году, а данные по его применению за рубежом (!) датированы 1996 годом, в России он, якобы, длительно применялся, и результаты опубликованы в 2000 году в журнале «Урология». И это лишь отдельные примеры. Столь неблаговидный подход в рекламе не может не заставить усомниться в полноценности и качестве предлагаемых продуктов, пусть даже и по более низкой цене.
Не менее интересны сравнительные данные по наличию вспомогательных веществ в таблетке (капсуле), которые не могут не оказывать определенного влияния на свойства генерика. Так, в отличие от Кардуры и Доксазозина (НИОПИК ГНЦ, Россия) Артезин (Щелковский витаминный завод, Россия) дополнительно содержит повидон или коллидон 25, аэросил и натрия додецилсульфат и не содержит натрия гликолат и натрия лаурилсульфат. Сведения о полном составе других генериков в доступной литературе мы, к сожалению, не нашли. Значительно отличаются и заявленные правила хранения этих лекарств. В отличие от Кардуры и большинства генериков, которые следует хранить в сухом защищенном от света месте, Доксазозин можно хранить в обычных условиях. Температура хранения Кардуры до 30°С, Доксазозина (НИОПИК ГНЦ, Россия) 5–25°С, Зоксона (Чехия) 10–25°С, Артезина и 2–х видов отечественного Доксазозина до 25°С. Если срок годности Кардуры 5 лет, то для остальных генериков не превышает 2–3–х лет. Эти данные, полученные в Интернете (www.rlsnet.ru), косвенно подтверждают существенность отличий свойств генериков от препарата Кардура.
Второй проблемой рациональной фармакотерапии, которой нельзя не коснуться, являются растительные препараты. Консультативный комитет по ДГП Всемирной организации здравоохранения на своем 4–м международном совещании в 1997 году указал, что их «назначение предпочтительно лишь в самых начальных стадиях заболевания», а «их эффект приравнивается к эффекту плацебо». Это не касалось и не касается Пермиксона. На 5–м Международном совещании в 2000 году тем же комитетом ВОЗ было отмечено, что «требуются дополнительные клинические исследования для подтверждения эффективности и безопасности препаратов растительного происхождения у больных ДГП». К сожалению, каких–либо авторитетных результатов представлено не было. Вместе с тем производители растительных средств в своей рекламе умело играют на их привлекательности для больных: близость к средствам «традиционной» народной медицины, растительное сырье, не обладающее токсичностью химического вещества, многогранное действие, низкая цена. При этом реклама подобных препаратов в средствах массовой информации порой носит весьма агрессивный характер. Всегда ли она честная?
Известно, что фармакокинетику растительных препаратов оценить нельзя, поскольку, как указывают фармакологи, действие препарата является совокупным действием компонентов экстракта, поэтому проведение фармакокинетических исследований не представляется возможным. Все вместе компоненты не могут быть прослежены с помощью маркеров или биоисследований. По этой же причине невозможно определить и метаболиты препарата. В рекламе генериков Пермиксона приводится механизм действия Пермиксона и лишь в последних строчках фигурирует название этого препарата. Подобно тому, как за названием Доксазозин скрывают истинное название генерика, за термином экстракт Sabalis serrulatae в рекламе вместо Пермиксона фигурируют и Простамол уно, и Серпенс и др. Аналогичным образом можно проследить и временные несоответствия приводимых научных публикаций.
Поскольку никто до настоящего времени по–настоящему не опроверг мнения о том, что эти препараты по эффекту являются плацебо, по–видимому, лечить больных пустышками – значит, их просто обманывать. Тем более, что они стоят немалых денег. Так, в аптеках Москвы стоимость месячного курса лечения Пермиксона (435 рублей) равна стоимости месячного лечения Кардурой по 2 мг в сутки – вот затратная эффективность.
С нашей точки зрения, аспектами рациональной медикаментозной терапии больных гиперплазией простаты являются медицинский (появление новых эффективных лекарственных препаратов позволило распространить этот вид лечения в мире на 75% больных), моральный (вера больного и врача в успех рациональной медикаментозной терапии), этический (избавление врача от старого стереотипа об эффективности только аденомэктомии) и, наконец, экономический (по–настоящему эффективные медикаментозные средства из–за высокой стоимости не всегда доступны нуждающимся больным, а льготное лекарственное обеспечение далеко не всегда соответствует потребностям рациональной фармакотерапии).
Мы считаем, что методология рациональной оценки лекарственного препарата сегодня должна включать умение видеть препарат в спектре известных, отрицать понятия «единственный», «неповторимый», «лучший», «наиболее предпочтительный», «золотой стандарт». К выбору препарата следует подходить сугубо индивидуально, подбирая его в соответствии с особенностями действия и проявлениями заболевания. Необходимо всесторонне изучать положительные и отрицательные стороны каждого препарата, не скрывать их, а пристально анализировать, стремиться к расширению диапазона применения препарата, к профилактической направленности фармакотерапии на основе четких знаний клинических проявлений, течения, осложнений и исходов заболевания. Эффективное лечение во многом зависит от знаний врача, соотнесенных с научными достижениями и собственным опытом на основе полученного образования и систематического последипломного усовершенствования. Вторым компонентом, бесспорно, являются экономические возможности лекарственного обеспечения, которые находятся в прямой зависимости от финансирования здравоохранения, социальной сферы и благосостояния населения. На оба компонента свое положительное и отрицательное влияние оказывает реклама лекарств в средствах массовой информации. Она должна быть направлена врачу, а не больному, минуя врача. Реклама, обращенная непосредственно больному, стимулирует самолечение при гиперплазии простаты, за которой может скрываться недиагностированный рак предстательной железы с фатальным исходом. Подчинять здоровье и жизнь больного эгоистическим коммерческим интересам лекарственных производителей преступно. Медицина, как известно, это и ремесло, и искусство, а лучшее лекарство – это доктор, который его рационально назначает.

Литература
1. Блюмберг Б.И. Сексуальная функция при медикаментозном лечении больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Дисс. канд. мед. наук, М., 1999 г.
2. Вишневский А.Е., Степанова Н.А., Михайлова Е.В. Сосудистые эффекты альфа–1–адреноблокаторов и их клиническое значение у больных доброкачественной гиперплазией простаты. Клиническая фармакология и терапия, 2004, 13(4), 90.
3. Головченко К.В. Гиперактивный мочевой пузырь: эпидемиология, диагностика, лечение. Дисс. канд. мед. наук, М., 2005.
4. Демина Т.Л., Борисов В.В., Станкович Е.Ю., Гаджиева З.К. Диагностика нарушений функции нижних мочевых путей и симптоматическое лечение гиперрефлексии мочевого пузыря у больных рассеянным склерозом. VII Всероссийский съезд неврологов, Казань, 2001, 57.
5. Климанова Е.А. Монотерапия альфа–адреноблокатором доксазозином артериальной гипертонии и доброкачественной гиперплазии предстательной железы у мужчин старших возрастных групп. Дисс. канд. мед. наук, М., 2003.
6. Лахно Д.Н. Современный подход к лечению доброкачественной гиперплазии простаты у больных сахарным диабетом. Дисс. канд. мед. наук., М., 2005.
7. Лопаткин Н.А., Аляев Ю.Г., Коган М.И., Лоран О.Б., Мазо Е.Б., Степанов В.Н. Эффективность и безопасность применения Доксазозина (Кардуры) при лечении больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Урология, 2003, 5, 3–4.
8. Мельников А.В. Послеоперационная острая задержка мочеиспускания. Дисс. канд. мед. наук, М., 2002.
9. Пушкарь Д.Ю., Лоран О.Б., Раснер П.И. Терапия альфа–адреноблокаторами – метод выбора в лечении обструктивного мочеиспускания у мужчин и женщин. Фарматека, 2002, 10, 3–8.
10. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Медикаментозное лечение эректильной дисфункции: предварительное сравнение существующих методов. Фарматека, 2004, 34, 1–4.
11. Раснер П.И. Современные возможности медикаментозного лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Дисс. канд. мед. наук, М., 1999.
12. Спивак Л.Г. Диагностика и терапия хронического простатита и связанных с ним нарушений фертильности с использованием альфа–1–адреноблокаторовю Дисс. канд. мед. наук. М., 2005.
13. Фиев Д.Н. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и ишемиче6ская болезнь сердца. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2004.
14. Raymond J.L., Smith C.S. Trends in alpha–blocker treatment of patients with benign prostatic hyperplasia and hypertension: dosing regimens and cost comparisons. Clin Ther Vol. 19, #4, 1997: 821–829.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak