Рак молочной железы: гормонотерапия и первичные реконструктивно–пластические операции

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 18.08.2005 стр. 1039
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Пак Д.Д., Рассказова Е.А. Рак молочной железы: гормонотерапия и первичные реконструктивно–пластические операции // РМЖ. 2005. №15. С. 1039

В структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований женского населения РФ рак молочной железы занимает первое место.

В последнее десятилетие интенсивно разрабатываются альтернативные радикальной мастэктомии органосохраняющие и реконструктивно–пластические операции в плане комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы.
Так, после мастэктомии у женщин появляется чувство неполноценности, ущербности, ощущение потери женственности и сексуальной привлекательности, что способствует развитию депрессии у 90% больных, у 30% исчезает половое влечение, у 22% ухудшаются личностно–семейные отношения [1]. Это состояние плохо поддается медикаментозной коррекции и психотерапевтическому воздействию.
Отход от устоявшейся в течение десятилетий агрессивной хирургической тактики можно объяснить следующими причинами: пересмотром клинико–биологических концепций течения опухолевого процесса, увеличением числа больных раком молочной железы на ранних стадиях, разработкой более эффективных комбинаций оперативного вмешательства с лучевым и химиогормональным воздействием, совершенствованием инструментальной диагностики.
Теоретическими предпосылками сокращения объема хирургического вмешательства являются концепция В. Fisher [6], согласно которой рак молочной железы по своему течению подобен системному заболеванию, и теория биологического предтерминизма J. MacDonald [7], согласно которой рак молочной железы является устойчивой и замкнутой системой взаимоотношений организма и опухоли, устанавливающейся в начале развития рака и определяющей темп его роста.
Сохранение молочной железы возможно при проведении органосохраняющих операций, которые в последнее время находят все более широкое применение, но их выполнение возможно у больных с ранними стадиями рака молочной железы с размером опухоли не более 2,5 см и с учетом основных прогностических факторов [3].
Поэтому основным типом радикального вмешательства при раке молочной железы по–прежнему является радикальная мастэктомия в модификации Маддена, а единственно реальным методом реабилитации этих больных – первичные реконструктивно–пластические операции.
Несмотря на значительный прогресс в области реконструктивно–пластической хирургии молочной железы, связанный с разработкой большого количества методик, эта проблема нуждается в дальнейшем совершенствовании. Только хирургическое лечение выполнимо 5–10% больных раком молочной железы, в остальных случаях применяют дополнительные методы лечения.
Комбинированное лечение включает оперативное вмешательство с пред– или послеоперационной лучевой терапией на молочную железу и зоны регионарного метастазирования. Комплексное лечение подразумевает к оперативному лечению и лучевой терапии добавление полихимиотерапии и/или гормонотерапии. Основными схемами полихимиотерапии при раке молочной железы являются САF, АС, СMF. Как известно, проведение неоадъювантой полихимиотерапии при местно–распространенном раке молочной железы приводит к уменьшению опухолевого узла в молочной железе и способствует увеличению числа органосохраняющих операций.
Гормонотерапия включает антиэстрогены, ингибиторы ароматазы. Тамоксифен, наиболее часто применяемый в качестве I линии эндокринотерапии обладает побочными эффектами, т.е. способствует тромбообразованию, увеличивает риск возникновения рака эндометрия (в среднем в 2,5 раза, а в возрасте старше 50 лет в 4 раза), что ограничивает его применение.
Многие исследования доказали, что применение анастразола в I линии наиболее эффективно, чем тамоксифена, к тому же частота побочных эффектов значительно ниже. Длительность гормонотерапии достигает 5 лет.
Анастразол (Аримидекс, фармацевтическая компания АстраЗенека) является нестероидным селективным ингибитором ароматазы третьего поколения. Препарат представляет собой триазольное производное 2,2 {5 – (1H – 1,2,4 – триазол – 1 – илметил) –1,3 – фенилен } бис (2 – метилпропион – нитрил ). Аримидекс назначают перорально 1 раз в день в дозе 1 мг в сутки; при этой дозе подавляется ароматизация на 96,7%, плазменный уровень эстрадиола уменьшается на 86%, эстрона – на 87% и эстрон–сульфата на 93%.
Были проведены два рандомизированных исследования по III фазе, сравнивших Аримидекс 1 мг в сутки и тамоксифен 40 мг в сутки в первой линии гормонотерапии при лечении 1021 женщины с местно–распространенным или метастатическим раком молочной железы. Включались больные в менопаузе с ЭР+ и/или ПР+ опухолями, а также с неизвестным рецепторным статусом. В исследовании №0030 Аримидекс превосходил тамоксифен по времени до прогрессирования (11,1 мес. против 5,6 мес. p = 0,005) и в отношении объективного эффекта (59,1% и 45,6 %).
Второе исследование не выявило существенных различий в лечебном эффекте между группами.
При анализе материала выяснилось, что в одном исследовании рецептороположительные опухоли встречались у 89% больных, а в другом – только у 45%. При объединении данных этих исследований в группе с рецептороположительными опухолями отмечена достоверная разница по времени до прогрессирования в пользу Аримидекса (10,7 мес. против 6,4 мес. p=0,022).Терапия антиароматазным препаратом у больных, достигших клинического улучшении (полная и частичная регрессия + стабилизация > 6 месяцев) значительно увеличила время до прогрессирования в сравнении с тамоксифеном (18 мес. против 7 мес.) Токсичность Аримидекса оказалась меньше, особенно в отношении тромбоэмболических осложнений (3,6% и 6,5% р<0,043).
Сходные результаты были получены независимой группой, сравнившей результаты лечения Аримидексом 1 мг в сутки и тамоксифеном 40 мг в сутки 238 женщин с распространенным раком молочной железы в менопаузе. Все пациентки имели рецепторположительные опухоли и ранее не получали адьювантную эндокринотерапию. Терапия антиароматазным препаратом у больных, достигших клинического улучшении (полная и частичная регрессия + стабилизация > 6 месяцев), значительно увеличила время до прогрессирования в сравнении с тамоксифеном (18 мес. против 7 мес.). Токсичность Аримидекса оказалась меньше, особенно в отношении тромбоэмболических осложнений (3,6% и 6,5% р<0,043).
Сходные результаты были получены независимой группой, сравнившей результаты лечения Аримидексом 1 мг в сутки и тамоксифеном 40 мг в сутки 238 женщин с распространенным раком молочной железы в менопаузе. Все пациентки имели рецепторположительные опухоли и ранее не получали адьювантную эндокринотерапию.
Результаты исследования АТАС показали возможность использования Аримидекса в адьювантной гормонотерапии у больных ранними стадиями рака молочной железы в менопаузе. АТАС на сегодняшний день – самое крупное исследование, оценивающее результаты использования ингибиторов ароматазы в адъювантной терапии, результаты которого можно считать окончательными, т.к. исследование является завершенным – медиана наблюдения составляет 68 мес., что больше, чем 5 лет терапии. Полученные результаты исследования АТАС позволили техническому комитету ASCO сделать заключение о том, что они дают основание к пересмотру стандартов адъювантной терапии и «позволяют рассматривать анастрозол в качестве стандарта инициальной терапии у женщин в постменопаузе с ранними стадиями гормоночувствительного рака молочной железы».
По нашему собственному опыту, наиболее часто мы рекомендуем применение Аримидекса в I линии эндокринотерапии, около 15% наших пациенток применяют его около 5 лет.
Органосохраняющие операции в объеме радикальных резекций молочных желез не всегда решают полностью эстетическую проблему, по нашим данным, только у 35% женщин после радикальной резекции молочной железы получен хороший косметический результат [2]. По нашему мнению, при удалении более 25% ткани молочной железы во время радикальной резекции (особенно при небольших по размеру молочных железах), для получения хорошего эстетического результата требуется проведение одномоментной реконструктивно–пластической операции. В МНИОИ им. П.А. Герцена 171 больной раком I (Т1N0M0), IIА (Т2N0М0, Т1N1М0), IIБ (Т2N1М0) стадий выполнена первичная реконструктивно–пластическая операция после радикальной резекции молочной железы: фрагментом большой грудной мышцы – 32, фрагментом широчайшей мышцы спины – 139 больным. У 96 больных оперативное лечение дополнено лучевым, а у 43 – и химиотерапевтическим. 5–летняя выживаемость при I стадии составила 96,1±0,3%, при IIА – 91,7±0,1%, при IIБ – 87,5±0,1%, местные рецидивы – 0, 0, 4,6% соответственно. Эстетические результаты: отличные – 18,0%, хорошие – 51,4%, удовлетворительные – 28,7%, неудовлетворительные – 1,9%.
Как альтернатива радикальной мастэктомии с целью создания благоприятных условий для восстановления железы, нами выполняются такие операции, как субтотальная радикальная резекция молочной железы, подкожная радикальная мастэктомия с сохранением кожи и сосково–ареолярного комплекса. При этих операциях иссекается кожа только в проекции опухоли. По объему удаляемой железистой ткани эти операции близки, а по сохранению большей части кожи и сосково–ареолярного комплекса они сходны. Вопрос сохранения кожи и сосково–ареолярного комплекса с целью улучшения результатов реконструкции остается спорным и до конца не решенным.
Варианты операций, при которых выполнялось удаление ткани молочной железы с сохранением кожи, сосково–ареолярного комплекса с целью предупреждения развития рака в противоположной железе и первичной реконструкцией, начали разрабатываться с 1917 г., когда W. Bartlett [4] выполнил первую подкожную мастэктомию с одномоментным замещением удаленной ткани молочной железы свободной жировой тканью. Очень важна эффективность подкожной мастэктомии в удалении железистой ткани. Исследование F.I. Barton и соавт. [5] в котором сравнивалось количество ткани, оставляемое после модифицированной радикальной и подкожной мастэктомии, путем большого количества интраоперационных биопсий, показало, что при обоих типах операций в среднем количество оставляемой ткани железы составляет не более 0,2% от первоначального объема. Следовательно, подкожная масткэтомия по объему удаляемой железистой ткани молочной железы не уступает модифицированной радикальной мастэктомии.
Очень важными являются работы, посвященные безопасности сохранения кожи во время подкожной мастэктомии с точки зрения возникновения местных рецидивов. В настоящее время не существует ни одной работы, которая хотя бы косвенно подтверждала ухудшение результатов лечения больных, которым выполнена мастэктомия с сохранением кожи с одномоментной реконструкцией молочной железы.
Сложным и спорным является также вопрос сохранения ареолы и соска при проведении подкожной мастэктомии у больных. S.Schnitt и соавт. [10] исследовали наличие протоков в ареолярной зоне в постмастэктомических препаратах и установили, что эпителий протоков располагается практически на всей поверхности ареолы, включая ее периферические отделы. Таким образом, для снижения риска развития рака в этой области необходимо полностью удалять сосково–ареолярный комплекс.
При субтотальной радикальной резекции молочной железы с первичной маммопластикой аутогенными тканями (патент № 2111707) удаляется до 75% ткани железы с опухолью вместе с жировой клетчаткой и лимфатическими узлами подключичной, подлопаточной, подмышечной областей в едином блоке с сохранением обеих грудных мышц, сосково–ареолярного комплекса, субмаммарной складки и большей части кожи молочной железы, так как иссекается только участок кожи над опухолью.
Критерии отбора больных для этой операции следующие: узловая форма опухоли; моноцентричный рост; отсутствие поражения опухолью кожи; сосково–ареолярного комплекса, грудных мышц; нецентральное расположение опухоли в молочной железе; размеры опухоли от 2,5 до 4 см; медленный и умеренный темпы роста опухоли; отсутствие конгломератов метастазов в регионарных лимфатических узлах, отдаленных метастазов и тяжелых сопутствующих заболеваний. Операция невыполнима при отечно–инфильтративной форме рака молочной железы [3].
Субтотальная радикальная резекция молочной железы с первичной маммопластикой аутогенными тканями нами выполнена у 418 больных при IIА (Т2N0М0), IIБ (Т2N1М0, Т3N0М0), IIIА (Т3N1М0) стадиях. Возраст больных колебался от 24 до 64 лет, средний возраст 43 года.
Маммопластика кожно–мышечным лоскутом широчайшей мышцы спины выполнена 82 (19,6%) больным. Послеоперационный рубец на спине снижал эстетический эффект операции, поэтому с целью повышения косметического результата нами предложен новый способ маммопластики путем перемещения большой части широчайшей мышцы спины (патент № 21100220). Таким способом первичная маммопластика выполнена у 310 (74,2%) больных. Кожно–жировой лоскут на прямой мышце живота использован только у 26 (6,2%) больных.
У 359 (85,9%) пациенток операции выполнены в плане комбинированного или комплексного лечения.
У 38 (9,1%) больных возникли ранние послеоперационные осложнения: тотальный некроз (3) и краевой некроз (30) аутотрансплантанта, нагноение раны (2), кровотечение из раны (3). Тотальные некрозы отмечены в первые годы освоения методики операции. Атрофия мышечных трансплантантов отмечена у 60% больных в объеме 15–50% в сроки от 6 мес до 5 лет. При формировании аутотрансплантанта необходимо помнить об этом, поэтому у 19 больных первичную маммопластику широчайшей мышцей спины сочетали с использованием эндопротеза.
5–летняя выживаемость при IIА (Т2N0М0) стадии составила 88,3±5,3%, при IIБ (Т2N1М0, Т3N0М0) – 84,3±4,7%, при IIIА (Т3N1М0) стадии – 72,4±6,8%. Эти результаты не хуже, чем после традиционных методов лечения.
У 19 (4,5%) больных выявлен местный рецидив рака в оставшейся части железы в сроки от 8 мес до 4 лет, ни один рецидив не локализовался в зоне сосково–ареолярного комплекса. Отличный косметический эффект получен у 21,6%, хороший – у 48,0%, удовлетворительный – у 28,4%, неудовлетворительный – у 2,0% больных.
Критериями отбора больных для этих операций были: узловая форма опухоли; моно– и мультицентричный рост; отсутствие поражения опухолью кожи и сосково–ареолярного комплекса, грудных мышц; нецентральное расположение опухоли; расстояние от опухоли до края ареолы не менее 4 см; размеры опухоли от 2,5 до 6 см; медленный и умеренный темпы роста опухоли; отсутствие конгломератов метастазов в регионарных лимфатических узлах; отсутствие отдаленных метастазов и тяжелых сопутствующих заболеваний.
В отделении общей онкологии МНИОИ им. П.А. Герцена подкожная радикальная мастэктомия с сохранением кожи и сосково–ареолярного комплекса выполнена у 53 больных, в том числе у 27 при IIА (Т1N1М0, Т2N0М0), у 16 при IIВ (Т2N1М0, Т3N0М0) и у 10 при IIIА (Т3N1М0) стадиях. Комбинированное лечение проведено у 13 (24,5%), комплексное – у 36 (67,9%), хирургическое – у 4 (7,5%) больных.
Ранние послеоперационные осложнения возникли у 5 (9,4%) больных: краевой некроз кожи отмечен у 4, у 1 больной из–за развившейся серомы в области реконструкции с последующим ее инфицированием был удален протез. Подкожная мастэктомия с первичной маммопластикой обеспечивала высокий процент отличных (56,0%) и хороших (44,0%) эстетических результатов.
Первичные реконструктивно–пластические операции у больных раком молочной железы являются необходимыми и для полной реабилитации, возвращения к полноценной семейной, трудовой жизни. Всегда – чем эстетичнее результат, тем ярче реабилитационный эффект. Способы достижения этого эффекта различны, как с помощью собственных тканей пациентки (мышечные лоскуты), так и в комбинации с эндопротезами. Вместе с тем требуется дальнейшая разработка критериев отбора больных для выполнения этих операций, методик оперативных вмешательств, способов ведения послеоперационного периода. Современная лучевая и полихимиогормонотерапия (Аримидекс) способствуют расширению показаний для органосохраняющих операций, уменьшают число рецидивов, увеличивают 5–летнюю выживаемость.

Литература
1. Евтягин В.В., Пак Д.Д. Лечение локализованных форм рака молочной железы // Ранняя диагностика и лечение предраковых заболеваний органов репродуктивной системы. Сборник научных трудов 27–28 марта 2003г., М. – С.29–30.
2. Пак Д.Д, Демидов В.П., Евтягин В.В. Органосохраняющие, функционально–щадящие и реконструктивно–пластические операции при раке молочной железы: Пособие для врачей. – М., 2000. – 14 с.
3. Пак Д.Д. Органосохраняющие, функционально–щадящие и реконструктивно–пластические операции при комбинированном лечении больных раком молочной железы: Автореф. дис. ... д–ра мед. наук. – М., 1998.
4. Ваrlett W. // Ann. Surg. – 1917. – Vol. 66. – P. 208–211/
5. Barton F.J., English J.M., Kingsley W., Fietz M. // Plast. Reconstr. Surg. – 1991. – Vol. 88, N 3. – P. 389–392.
6. Fisher B. // Cancer. – 1977. – Vol. 40. – P. 574–584.
7. MacDonald J. // Am. J. Surg. – 1966. – Vol. 111. – P. 435–442.
8. Nogushi M., Earashi M. et al. // Am. J. Surg. – 1993. – Vol. 166, N 3. – P. 279–283.
9. Ratev R.T., Webster D.J. et al. // Eur. J. Surg. Oncol. – 1993. – Vol. 19. – P. 372–381.
10. Schnit S., Goldwyn R., Slavin S. // Plast. Reconstr. Surg. – 1993. – Vol. 92. – P. 1290.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak