string(5) "19181"

Атеросклероз и его основные сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и гангрена нижних конечностей) являются основной причиной инвалидизации и смертности в большинстве развитых и развивающихся стран, включая Российскую Федерацию [1–3]. Ингибиторы ГМГ–Ко–А редуктазы (статины) широко используются в повседневной клинической практике при первичной и вторичной профилактике атеросклероза, благодаря убедительной доказательной базе по снижению сердечно–сосудистой и общей смертности. Аторвастатин – синтетический статин III поколения – хорошо изучен в контролируемых клинических исследованиях у больных с острым коронарным синдромом (MIRACLE, PROVE–IT TIMI–22) [4,5], пациентов с сахарным диабетом 2 типа (CARDS) [6], артериальной гипертонией (ASCOT–LLA) [7], у пациентов с ИБС и после инфаркта миокарда (TNT, IDEAL) [8,9], а также в исследовании по регрессии коронарного атеросклероза (REVERSAL) [10]. Положительные клинические эффекты аторвастатина связаны как с выраженным снижением уровня ХС ЛПНП на 30–50%, так и нелипидными (плейотропными) эффектами, включая снижение уровня С–реактивного белка (СРБ).
Согласно результатам международных наблюдательных исследований больные с ИБС принимают статины в основном в начальных дозах, и лишь у 16–18% пациентов дозы статинов титруются [11–13]. Согласно результатам Московского исследования по статинам, в повседневной клинической практике г. Москвы начальные дозы статинов принимают 86–97% больных [14]. В исследовании «ФАРВАТЕР» была предпринята попытка «спроецировать» этот режим приема статинов на реальную клиническую практику и изучить эффект постоянного, без титрации дозы, приема аторвастатина 10 и 20 мг/сут. (Аторис®, КРКА, Словения) на липидные параметры, маркеры воспаления и на структурно–функциональные показатели сосудистой стенки.
По данным многоцентровых клинических исследований, положительный эффект статинов в снижении сердечно–сосудистой и общей смертности может быть получен не ранее 3–5 лет с момента начала лечения. Вместе с тем в повседневной клинической практике врач, как правило, использует суррогатные лабораторные и клинические маркеры (уровень ХС, количество принимаемых антиангинальных препаратов и т.д.), которые позволяют оценивать эффективность лечения в более короткие сроки. В этой связи возрастает роль так называемых валидированных суррогатных конечных точек, включая уровень СРБ, фибриногена, а также структурно–функциональные показатели сосудистой стенки (функция эндотелия, толщина комплекса интима–медия и т. д.). Важным преимуществом сосудистых методов исследования является возможность неинвазивного исследования пациентов в амбулаторных условиях, а также возможность мониторинга сосудистых параметров при лечении гиполипидемическими препаратами.
Вторичные задачи исследования включали оценку безопасности, переносимости терапии аторвастатином, а также влияние такого лечения на уровни фибриногена и высокоспецифичного С–реактивного белка (вч–СРБ). Из показателей сосудистой стенки в исследовании изучалось влияние лечения аторвастатином на эндотелий–зависимую дилатацию, податливость, эластичность и жесткость сосудистой стенки. В этой статье будут представлены дизайн, исходная характеристика больных, результаты по гиполипидемической эффективности и переносимости Аториса, по влиянию этого статина на уровень СРБ и фибриногена.
Материалы и методы
Дизайн и основные гипотезы исследования
По дизайну «ФАРВАТЕР» (табл. 1) – это открытое проспективное, без повышения дозы, сравнительное, рандомизированное, 24–недельное исследование, которое было проведено по инициативе исследователя (investigator–initiated). Дизайн и протокол исследования были утверждены на заседании этического комитета РКНПК МЗ РФ. В исследовании были включены пациенты, ранее принимавшие участие в Московском исследовании по статинам (Moscow Statin Survey, MSS) [14]. Популяция больных MSS – это пациенты с документированной ИБС и гиперлипидемией (ГЛП), которые наблюдаются в повседневной клинической практике (поликлиники г. Москвы).
Критерии включения в исследования «ФАРВАТЕР» были сформулированы на основании исходных данных больных с ИБС и дислипидемией, участвовавших в исследовании MSS, в частности, средних уровней липидов у пациентов, не получавших лечение статинами. Согласно критериям включения, в исследовании «ФАРВАТЕР» участвовали мужчины и женщины 35–70 лет с уровнем общего ХС на фоне низкохолестериновой диеты не <7,5 ммоль/л, с активностью АСТ/АЛТ на скрининговом визите не более 20% от верхнего предела нормы (ВПН) и давшие устное информированное согласие для участия в исследовании. В исследование не включались больные с семейной гиперхолестеринемией, пациенты с исходным уровнем ТГ>4,5 ммоль/л, с курением сигарет более 5 в сутки, больные со вторичными дислипидемиями, обусловленными активными болезнями печени, почек, поджелудочной железы. В «ФАРВАТЕР» также не включались больные, перенесшие нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, инсульт или операции реваскуляризации миокарда ранее 3 месяцев до визита рандомизации.
Гипотезы, которые проверялись в рамках исследования «ФАРВАТЕР», были следующими: 1) лечение аторвастатином в дозе 20 мг в сутки в сутки приводит к достоверно большему снижению уровня ХС–ЛНП и более низкому среднему уровню ХС ЛПНП через 12 и 24 недели лечения, чем лечение аторвастатином в начальной дозе 10 мг в сутки; 2) лечение аторвастатином в дозе 10 мг снижает уровни ХС ЛПНП не менее чем на 30%, в дозе 20 мг – не менее чем на 40% от исходных значений; 3) лечение аторвастатином 10 и 20 мг /сут. приводит к достоверному снижению уровня ТГ и повышению уровня ХС–ЛВП; 4) лечение аторвастатином 10–20 мг в течение 24 нед хорошо переносится больными; 5) лечение атовастатином 10 и 20 мг снижает уровень С–реактивного белка и не влияет на уровень фибриногена; 6) лечение аторвастатином 10 и 20 мг улучшает функцию эндотелия и другие структурно–функциональные показатели сосудистой стенки (податливость, растяжимость и жесткость) через 12 и 24 недели лечения.
Пациенты
В скрининге приняли участие 84 пациента, в исследование были включены 50 больных (23 мужчины и 27 женщин), которые с помощью компьютерной программы «RANCODE» были рандомизированы на прием аторвастатина 10 или 20 мг/сут. Клиническо–биохимическая характеристика пациентов представлена в таблице 2. Средний возраст больных составил 60,8±7,8 лет. У всех пациентов была документированная ИБС. Двадцать два пациента (44%) перенесли инфаркт миокарда в прошлом, 1 пациент – операцию АКШ, артериальная гипертония была у большинства (45 чел., 90%) больных. Четыре пациента перенесли острое нарушение мозгового кровообращения, у 3 были различные нарушения ритма сердца. Исходные показатели липидов у этих больных были достаточно высокими – средний уровень общего ХС – 6,22 ммоль/л, уровень ХС ЛПНП – 4,15 ммоль/л, исходные показатели активности АСТ, АЛТ и КК были в норме.
Методы исследования
Биохимическая часть работы была выполнена в лаборатории клинической биохимии РКНПК Росздрава (руководитель – профессор В.Н. Титов). Взятие крови для лабораторных анализов проводилось из локтевой вены в интервал между 9 и 10 часами утра натощак. Содержание ОХС и ТГ в сыворотке крови было определено ферментативным колориметрическим методом. Содержание ХС ЛПВП в супернатанте определялось после преципитации других классов липопротеинов смесью фосфовольфрамовой кислоты и хлористого магния. Содержание ХС ЛПНП вычислялось по формуле Фридвальда. Содержание глюкозы в плазме крови было определено глюкозооксидазным методом. Уровень вч–СРБ и фибриногена определялся иммуноферментыми методами на анализаторе Prospec BN II с использованием реактивов фирмы Dade–Behring [15,16].
Анализ количественных переменных в группах проводился дисперсионным анализом методом Friedman ANOVA, для парных критериев – методом Student и Wilcoxon matched pairs test. При сравнении двух групп использовался двусторонний тест Student или критерий Mann–Whitney. Величина вероятности p< 0,05 рассматривалась как статистически значимое различие.
Результаты исследования
Гиполипидемическая эффективность
Аториса 10 и 20 мг/сут.
В исследование было рандомизировано 50 пациентов, закончили – 46 больных. В окончательный статистический анализ по гиполипидемической эффективности было включено 39 больных.
В таблице 3 представлены результаты гиполипидемической эффективности аторвастатина спустя 6 недель после начала лечения. В обеих группах (аторвастатин 10 и 20 мг/сут.) уровень общего ХС снизился менее 5 ммоль/л, ХС ЛПНП – почти до целевого уровня [5]. Относительное снижение уровня ХС ЛПНП за 6 недель лечения составило – 34,9% (10 мг/сут.) и 40,9% (20 мг/сут.). Снижение уровня ТГ за этот период лечения было достоверным и составило –18,4% (10 мг/сут.) и –28,2% (20 мг/сут.).
К 12–й неделе лечения хороший гиполипидемический эффект аторвастатина в суточных дозах 10 и 20 мг сохранился (–35,2% и –38,2% соответственно, табл. 4); снижение ТГ было также достоверным (–14% и –17% в группах, принимавших аторвастатин 10 мг и 20 мг, соответственно). Через 24 недели лечения аторвастатином 10 мг/сут., средний процент снижения уровня ХС ЛПНП был более 30%, в группе больных, получавших Аторис 20 мг/сут., было получено усиление эффекта (D% ХС ЛПНП – 43,9%) (табл. 5). Ни на одном визите достоверной разницы между группами больных, получавших аторвастатин 10 и 20 мг по средним уровням ХС ЛПНП, получено не было. Тем не менее к 24–й неделе исследования относительный процент снижения уровня ХС ЛПНП у лиц, получавших 10 и 20 мг аторвастатина, различался на 8%, что может косвенно свидетельствовать о хорошем дозозависимом гиполипидемическом эффекте препарата (рис. 1). В ходе этого исследования было получено достоверное снижение уровня триглицеридов на 18–21% (10 мг/сут.), на дозе 20 мг в сутки – на 15–28%. В исследовании также оценивался эффект лечения аторвастатином 10 и 20 мг на уровень ХС ЛПВП. В группе больных, получавших 20 мг препарата, к 12–й неделе было получено достоверное увеличение уровня ХС ЛПВП на 20%, однако достоверных изменений уровня этого липопротеина к 24–й неделе исследования получено не было.
В таблице 6 представлены данные о влиянии лечения аторвастатином 10 и 20 мг на уровень фибриногена. Средний исходный уровень фибриногена в обоих группах был нормальным, через 12 недель лечения была отмечена тенденция к его понижению. К 24–й неделе было отмечено недостоверное повышение уровня фибриногена на 26,5 и 11,7% соответственно. В таблице 7 представлены результаты исследования по влиянию разных доз аторвастатина на СРБ. В обеих группах, принимавших разные дозы препарата, было отмечено снижение уровня СРБ на 15 и 20%, однако эти изменения были статистически не достоверны.
В группе больных, получавших аторвастатин 10 мг/сут., через 24 недели лечения количество больных, достигщих целевого уровня ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л было 8 из 20 (40%), в то время как в группе на терапии аторвастатином 20 мг в сутки – 14 чел. из 19 (74%). Различия между группами по достижению целевых уровней через 24 недели были достоверны (р<0,05).
Переносимость лечения аторвастатином
Лечение аторвастатином в течение 24 месяцев переносилось хорошо. Три пациента прекратили прием препарата по немедицинским причинам. У одного больного препарат был отменен из–за бессимптомного повышения активности КФК (см. ниже). Ни в одном случае не было зарегистрировано повышение активности АЛТ, АСТ выше 3 верхних пределов нормы (ВПН) и КФК выше 10 ВПН. Серьезные и несерьезные явления на фоне приема аторвастатина 10 и 20 мг перечислены в таблице 8. В исследовании было зарегистрировано одно серьезное побочное явление, не связанное с приемом исследуемого препарата – госпитализация по поводу нестабильной стенокардии через 2 дня после окончания исследования. Одна пациентка, принимавшая 20 мг аторвастатина, была госпитализирована в плановом порядке по поводу кисты печени. Головные боли, которые, возможно, были связаны с началом приема препарата, были зарегистрированы у 2 пациентов, принимавших аторвастатин 10 мг в сутки. Одна пациентка, получив травму, упав с высоты, от госпитализации отказалась и принимала лечение амбулаторно. В ходе исследования были зарегистрированы 2 побочные реакции, определенно связанные с приемом аторвастатина. У одной пациентки, принимавшей 10 мг препарата, появилась аллергическая реакция (кожный зуд), которая прекратилась после отмены препарата; у второго больного (20 мг препарата) через 12 недель приема было зарегистрировано бессимптомное повышение активности КК до 264 Е/л (повышение составило менее 2 ВПН), препарат был отменен по просьбе пациента.
Обсуждение результатов
исследования
Эффективный контроль уровня липидов и липопротеидов, как основного фактора риска ИБС, является основной задачей вторичной профилактики осложнений атеросклероза. По результатам контролируемых исследований со статинами, степень снижения ХС ЛПНП прямо пропорциональна уменьшению частоты сердечно–сосудистых осложнений. Согласно данным Московского исследования по статинам [14], большинство больных с ИБС и гиперлипидемией, наблюдающихся в повседневной клинической практике в г. Москве, не получают лечение статинами, а из тех, кто получает (30%), лишь треть достигает целевого уровня ХС ЛПНП [10]. По результатам большого эпидемиологического исследования «ОСКАР–2006», лишь 5,3% российских больных с дислипидемиями принимают статины [С.А. Шальнова с соавт., 2006].
«ФАРВАТЕР» – первое российское рандомизированное исследование с генерическим аторвастатином Аторис, посвященное изучению липидных и некоторых плейотропных эффектов этого препарата. Согласно исходной характеристике пациентов, включенных в исследование «ФАРВАТЕР», средний уровень ХС ЛПНП был достаточно высок и составил 4,15 ммоль/л и был сопоставим со средним уровнем больных МСС (n=1152), не принимавших гиполипидемическую терапию (4,10 ммоль/л). Результаты нашего исследования сопоставимы с результатами уже опубликованных работ по гиполипидемической эффективности Аториса и оригинального аторвастатина [5,8,10–16]. В 12–недельном исследовании «INTERARS» сравнивалась гиполипидемическая эффективность Аториса с оригинальным аторвастатином в дозах 10 и 20 мг в сутки. Относительный процент снижения на дозе Аториса 10 мг в течение первых 6 недель терапии составил 35% и был сопоставим с эффектом оригинального аторвастатина. В сравнительных и титрационных исследованиях CURVES [17], ACCESS [18], ASSET [19] CHALLENGE [20] и NASDAC [21] аторвастатин в суточной дозе 10 мг снижал уровень ХС ЛПНП на 35,7–38,0%, в дозе 20 мг на 42–46%, что сопоставимо с результатами нашего исследования. В крупных рандомизированных исследованиях с аторвастатином в дозе 10 мг (ASCOT, TNT, CARDS) средний процент снижения уровня ХС ЛПНП составил 33,9, 35,0, и 40% соответственно, что также согласуется с нашими результатами. В исследовании «ФАРВАТЕР» в период 6, 12 и 24 недель не было достоверных различий между средними уровнями ХС ЛПНП в группах больных, получавших аторвастатин 10 и 20 мг. В 8–недельном исследовании аналогичного дизайна с оригинальным аторвастатином NASDAC [21], которое включало 919 пациентов высокого риска и ИБС, к 8–й неделе терапии была получена достоверная разница по проценту снижения уровня ХС ЛПНП на 10 и 20 мг (–35,7% и – 42,2%, соответственно).
В нашем исследовании средний процент снижения уровня ТГ составил 18–21%, что также хорошо корреспондирует с данными зарубежных исследований с оригинальным аторвастатином. В частности, в исследовании CHALLENGE, при лечении 639 чел. аторвастатином 10 мг/сут. средний процент снижения уровня ТГ составил 18%, в исследовании ASSET – 22%. Данные мировой научной литературы об эффекте оригинального аторвастатина на уровень ХС ЛПВП неоднозначны. Есть указания, что этот статин в дозе 80 мг/сут. может даже снижать уровень ХС ЛПВП [21], хотя в многоцентровых работах с участием большого количества больных эти данные не нашли подтверждения [5,8,10]. В сравнительном, считающемся «классическим» исследовании CURVES [17] лечение аторвастатином сопровождалось достоверным повышение уровня ХС ЛПВП на 3–9%, что сопоставимо с результатами нашего исследования. Повышение уровня фибриногена более 4 г/л, по данным исследований «случай–контроль» и проспективных исследований, позитивно коррелирует с частотой сердечно–сосудистых осложнений [24,25]. В контролируемых клинических исследованиях с использованием статинов было показано, что эти препараты практически не влияют на уровень фибриногена. В некоторых работах есть указания, что статины могут снизить уровень фибриногена у пациентов с очень высоким его уровнем [25]. В исследовании A. Wierzbicki et al. изучалось влияние аторвастатина и симвастатина 80 мг/сут. у 26 больных с семейной ГЛП [22]. В группе аторвастатина было отмечено достоверное повышение уровня фибриногена на 15%. В нашем исследовании при лечении аторвастатином в суточных дозах 10 и 20 мг/сут. достоверного изменения уровня фибриногена отмечено не было. В целом в рандомизированных клинических исследованиях и по анализу большой базы данных в США (E. Stein, персональные контакты, 2000), аторвастатин не влияет на уровень фибриногена. С–реактивный белок (СРБ) – белок острой фазы, который образуется в печени, и повышение его активности отражает интегральный ответ организма в целом на воспаление [10]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о тесной связи между воспалительным маркером СРБ и риском серьезных сердечно–сосудистых осложнений у больных как с высоким риском осложнений атеросклероза, так и с документированной ишемической болезнью сердца [26,27]. В популяции больных с ОКС и стабильной стенокардией применение аторвастатина в высоких дозах 80 мг в сутки сопровождается значительным снижением СРБ (на 36–50%) [4,5,10]. По мнению исследователей, этот плейотропный эффект аторвастина вносит существенный вклад в улучшение прогноза у тяжелых больных с ИБС. В исследовании «ФАРВАТЕР» было получено недостоверное снижение уровня СРБ у больных, принимавших аторвастатин в дозах 10 и 20 мг/сут. на 15–20%. Вполне вероятно, что эффект аторвастатина на СРБ зависит от клинического состояния пациента (ОКС или стабильная ИБС), а также от используемой дозировки этого статина.
Лечение аторвастатином в нашем исследовании переносилось хорошо (только один пациент прекратил прием аторвастатина по медицинским показаниям). За более чем 10 лет клинического использования получены убедительные данные по хорошей безопасности и переносимости аторвастатина 10–80 мг/сут. Согласно ретроспективному анализу большой базы данных (n=14236), у 7258 больных, принимавших аторвастатин 10 мг/сут., процент отмены препарата из–за побочных явлений составил 2,4%, у 4798 больных, принимавших аторвастатин 80 мг/сут. – 1,8% [28]. Симптомы миалгии наблюдались лишь у 1,4% больных на дозе аторвастатина 10 мг, и 1,5% (80 мг/сут.).
Таким образом, в рандомизированном исследовании «ФАРВАТЕР» были получены первые российские данные по хорошей гиполипидемической эффективности и переносимости Аториса 10 и 20 мг/сут. у больных с ИБС и дислипидемией. На наш взгляд, более широкое применение этого перспективного статина наряду с другими ингибиторам ГМГ–КО–А редуктазы позволит существенно улучшить качество лечения больных с атеросклерозом в нашей стране.

Литература
1. Шальнова С.А., Деев А.Д, Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно–сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005, 4(1):4–8.
2. Харченко В.И., Кокорина Е.П., Корякин М.В., Вирин М.М. и др. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России. Российский кардиологический журнал. 2005; 1(51):5–15.
3. Демографический ежегодник населения России.Госкомстат 2003.
4. Schwartz GG, Ollson AG, Ezekowitz M.D. et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. (MIRACLE) study Investigators. Effects of Atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACLE study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711–8.
5. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL et al. Pravastatin or Atorvastatin evaluation and infection therapy–thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid–lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2004; 350:1495–1504.
6. Collhoun HM, Betteridge DJ, Durrington P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo–controlled trial.Lancet 2004;364(9435):685–96.
7. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M et al. ASCOT investigators.Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than average cholesterol concentrations, in the Anglo– Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm. (ASCOT –LLA): a Multicentre controlled lipid–lowering trial. Lancet 2003; 361:1149–1158.
8. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005 Apr 7;352(14):1425–35. Epub 2005 Mar 8.
9. Pedersen T.R., Faergeman O, Kastelein J.J.P. et al. High dose atorvastatin vs usual dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. JAMA 2005;294(19):2437–2445.
10. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG et al REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid–lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA, 2004;3;291(9):1071–80.
11. Pearson TA et al. The Lipid Treatment Assessment Project (L–TAP). A multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid–lowering therapy and achiving low–density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med 2000;160:459–467.
12. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies inn coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programm. European Heart Journal 2001;22,554–572.
13. Ganse E.V, Laforest L, Alemao E. et al. Lipid–modifying therapy and attainment of
cholesterol goals in Europe:the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study. Current Medical Research and Opinions 2005;21(9):1389–1399.
14. Сусеков А В, Зубарева М.Ю, Деев А.Д, Соловьева Е.Ю и др. Основные результаты Московского Исследования по Статинам (Moscow Statin Survey, MSS).Сердце, 2006, в печати.
15. Roberts W.L., Multon L., Law T.C. et al. Evaluation of nine automated high–sensitivity C– reactive protein methods: Implication for clinical and epidemiological applications. Part II. Clin. Chem. 2001; 3(47):418–425.
16. Cумароков А.Б, Наумов В.Г, Масенко В.П. С–реактивный белок и сердчно–сосудистая патология.Издательство «Триада», 2006, С–175.
17. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunnghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J. Cardiol. 1998; 81(5):582–7.
18. Andrews TC, Ballantyne CV, Hsia JA. Et al. Achieving and maintaining National Cholesterol Education Program low–density lipoprotein cholesterol goals with five statins. Am. J. Med. ;111(3);185–91.13) Insull W, Kafonek S, Goldner D. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin (10mg) with simvastatin (10mg) at six weeks. ASSET Investigators.Am. J. Card. 2001;87(5):554–9.
19. Karalis D.G., Ross A.M., Vacari R.M. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin and simvastatin in patients with dyslipidemia with and without coronary heart disease.Am. J. Cardiol. 2002;89(6): 667–71.
20. Jones P.H., McKenney J.M., Karalis D.G. Comparison of the efficacy and safety of atorvastatin initiated at different starting doses in patients with dyslipidemia.Evide. Based Cardiovasc Med. 2005; 9(2):98–101.
21. Schrott H, Fereshetian AG , Knopp RH et al. A Multicenter, Placebo–Controlled, Dose– Ranging Study of Atorvastatin. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1998; 3(2):119–124.
22. Wierzbicki AS, Lumb PJ, Chick G, Crook MA. Comparison of therapy with simvastatin 80 mg and atorvastatin 80 mg in patients with familial hypercholesterolaemia. International Journal of Clinical Practice. 1999; 53(8): 609–611.
23. Ernst E, Koenig W. Fibrinogen and cardiovascular risk. Vasc. Med. 1997;2:115–25.
24. Assmann G, Cullen P, Heinrich J, Schulte H. Hemostatic variables in the prediction of coronary risk: results of the 8 year follow–up of healthy men in the Munster Heart Study (PROCAM). Prospective Cardiovascular Munster Study. Isr J Med Sci. 1996 Jun;32(6):364
25. Сусеков А.В. Эффект статинов на нелипидные маркеры ишемической болезни сердца: С–реактивный белок и фибриноген. Атмосфера–Кардиология. 2003 ; 4:21–24.
26. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999;340:115–26.
27. Ridker PM. Clinical application of C–reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003;107:363–9.
28. Newman C, Tsai J, Szarek M et al. Comparative safety of atorvastatin 80 mg vs 10 mg derived from analysis of 49 completed trials in 14236 patients. Am J. Cardiol, 2006;97(1).Epub Nov 15.