string(5) "18702"

Основная причина преждевременной летальности при РА (примерно у половины больных) – заболевания сердечно–сосудистой системы [8]. Хотя «ревматоидное» поражение сердца (перикардит, васкулит коронарных артерий, поражение клапанов сердца) нередко выявляется на аутопсии и при эхокардиографическом исследовании, оно, как правило, не приводит к гемодинамически значимым нарушениям кровообращения [9]. В настоящее время убедительно доказано, что ведущей причиной снижения продолжительности жизни при РА являются кардиоваскулярные осложнения, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов (ИМ, застойная сердечная недостаточность, внезапная смерть) [10,11]. При этом увеличение кардиоваскулярной заболеваемости и летальности имеет место не только у пациентов, длительно страдающих РА, но и в первые годы заболевания, особенно у женщин, серопозитивных по РФ [12].
Обсуждается несколько взаимосвязанных причин, приводящих к увеличению риска кардиоваскулярных катастроф, связанных с ускоренным атеросклеротическим поражением сосудов при РА [2,10]. К ним относятся: накопление классических кардиоваскулярных факторов риска, побочные эффекты лекарственной терапии (НПВП, глюкокортикоиды, базисные противовоспалительные препараты с антифолатной активностью и др.), использующейся для лечения РА, недостаточное внимание к необходимости профилактики кардиоваскулярных осложнений при РА. Однако, по мнению большинства исследователей, основную роль играют общие иммуновоспалительные механизмы, лежащие в основе патогенеза РА и атеросклероза [13–16], который в настоящее время рассматривается, как «воспалительное» заболевание человека [17].
Результаты основных эпидемиологических исследований, посвященных оценке риска кардиоваскулярной патологии при РА (табл. 1), позволили сделать принципиально важный вывод о том, что увеличение риска сердечно–сосудистых заболеваний при РА невозможно объяснить только накоплением традиционных кардиоваскулярных факторов риска. Особый интерес представляет исследование H. Maradit–Kremers и соавт. [23], в котором анализировалась частота всего спектра связанных с атеросклерозом заболеваний сердечно–сосудистой системы, как до, так и после развития РА. В этом исследовании было впервые установлено нарастание риска ИМ (в том числе бессимптомного) до развития клинических проявлений РА. Следует особо подчеркнуть, что нераспознанный ИМ составляет около 30% всех случаев ИМ у пациентов с такими заболеваниями, как сахарный диабет 2 типа и хроническая почечная недостаточность. В другом исследовании, выполненном этой же группой авторов, было убедительно доказано, что тяжесть системного воспалительного процесса (стойкое увеличение СОЭ> 60 мм/ч, ОР=2,3, ревматоидный васкулит, ОР=2,41, ревматоидное поражение легких, ОР=2,32) ассоциируется с существенным увеличением кардиоваскулярной летальности (с поправкой на традиционные кардиоваскулярные факторы риска и наличие сопутствующих заболеваний) [87].
Среди традиционных кардиоваскулярных факторов риска особое значение имеет курение, которое предрасполагает к развитию не только атеросклеротического поражения сосудов, но и РА [25]. По данным популяционного исследования (256000 людей в возрасте 45–75 лет), курение – единственный традиционный кардиоваскулярный фактор риска, выявляемый у пациентов до развития артрита [26].
Нарушение липидного спектра при РА напоминает таковые при других воспалительных и инфекционных заболеваниях (снижение концентрации ХС ЛПВП) и коррелирует с активностью воспалительного процесса (увеличением уровня СОЭ и концентрации СРБ) [27,28]. Примечательно, что при РА снижение СОЭ на фоне противовоспалительной терапии ассоциируется с нормализацией концентрации «антиатерогенного» ХС ЛПВП [29].
Артериальная гипертензия (АГ) – наиболее частое «коморбидное» состояние при РА, обычно развивается фоне заболевания [30] и нередко связано с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [31]. Другим важным фактором риска, который часто выявляется при РА [33] – инсулинорезистентность, в основе которого нередко лежит хронический воспалительный процесс [32]. Инсулинорезистентность часто обнаруживается при РА и коррелирует с активностью воспаления [33].
Гипергомоцистеинемия – потенциально модифицируемый фактор риска атеросклероза [34], нередко наблюдается при РА [35,36], чаще у пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями. Отмечена связь между гипергомоцистеинемией и приемом «базисных» противовоспалительных препаратов – метотрексата и сульфасалазина [36].
При РА наблюдается увеличение концентрации ряда маркеров гиперкоагуляции (фибриноген, тканевой активатор плазминогена, ингибитор тканевого активатора плазминогена типа 1, D–димера и фактора фон Виллебранда) [37], которые по данным эпидемиологических исследований ассоциируются с риском кардиоваскулярных осложнений.
В последние годы объектом интенсивных исследований становятся иммунологические маркеры атеросклероза. К ним относятся белки острой фазы воспаления (С–реактивный белок, сывороточный амилоидный белок А), показатели активации иммунитета (провоспалительные цитокины, их растворимые рецепторы, неоптерин) и дисфункции эндотелия (клеточные молекулы адгезии, фактор Виллебранда и др.), органонеспецифичные аутоантитела (например, антитела к фосфолипидам и окисленному липопротеину низкой плотности) и иммунные комплексы [38–40]. Многие из них, с одной стороны, являются «предикторами» кардиоваскулярных катастроф в популяции, а их уровень коррелирует с развитием АГ, резистентности к инсулину и другими классическими кардиоваскулярными факторами риска [40,41], а с другой – отражают хронический воспалительный процесс при РА или являются его участками.
Особое значение придают СРБ, даже небольшое увеличение концентрации которого (выявляется только с помощью высокочувствительных методов) отражает «субклиническое» (латентное) сосудистое воспаление и ассоциируется с увеличением риска кардиоваскулярных катастроф у «условно» здоровых мужчин и женщин, а у пациентов с ИБС ассоциируется с развитием метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа [41]. Изучение иммунологических маркеров атеросклероза позволило по–новому подойти к оценке факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний, прогнозированию осложнений (атеротромбоз) и исходов атеросклеротического процесса. Эта проблема представляется особенно актуальной в свете данных о том, что у половины пациентов кардиоваскулярные осложнения развиваются в отсутствие «классических» факторов риска [42]. Выше уже упоминалось исследование H. Maradit–Kremers и соавт. [23], в котором было выявлено увеличение риска кардиоваскулярных осложнений до начала РА при отсутствии классических кардиоваскулярных факторов риска. В связи с этим важное значение имеют данные о том, что увеличение концентрации СРБ и «атерогенный» профиль липидов выявляются у пациентов с РА до клинической манифестации заболевания [43]. Проспективные исследования, касающиеся связи между уровнем «иммунологических» маркеров атеросклероза и развитием кардиоваскулярных катастроф, при РА до сих пор не проводились. Тем не менее, по данным когортного исследования (в рамках программы NHS), пациенты с РА (n=287) не отличались от популяционного контроля (n=87019) по частоте кардиоваскулярных факторов риска (индекс массы тела, диабет, АГ, семейный анамнез, индекс физической активности, концентрация ХС, ХС ЛПНП, триглицериды, аполипопротеин В, ЛП(а), гомоцистеин) (p>0,05 во всех случаях) 44]. В группе пациентов с РА был более высокий процент курильщиков и лиц, принимающих алкоголь. В то же время средний уровень лабораторных показателей, отражающих кардиоваскулярный риск в общей популяции «условно» здоровых людей и больных с ИБС, таких как СРБ, фибриноген, растворимая (р) форма межклеточной молекулы адгезии–1 (рICAM–1), растворимые рецепторы ФНО–a типа I и II и остеопротегерин, были достоверно выше при РА, чем в контроле.
В настоящее время для ранней диагностики атеросклеротического поражения сосудов и оценки риска кардиоваскулярных сосудистых осложнений используется широкий спектр неинвазивных инструментальных методов. Среди них особенно информативно определение толщины комплекса интима–медиа (КИМ) сонных (реже – бедренной) артерий с помощью ультразвукового исследования с высоким разрешением, поскольку увеличение толщины КИМ коррелирует с риском кардиоваскулярных осложнений [45]. У пациентов с РА толщина КИМ достоверно больше, чем в контроле [46–51], и ассоциируется с длительностью заболевания, деструкцией суставов, инвалидностью (индекса HAQ). По данным I Del Rincon и соавт. [46], при РА наблюдается достоверная линейная корреляция между толщиной КИМ сонных артерий (а также частотой обнаружения бляшек в сонных артериях) и СОЭ и СРБ – независимо от пола и возраста пациентов и наличия кардиоваскулярных факторов риска. Примечательно, что различия в толщине КИМ у пациентов с минимальным и максимальным увеличением СОЭ составила >0,200 мм. В предыдущих исследованиях было показано, что различие в толщине КИМ 0,200 мм соответствует 2–кратному увеличению риска кардиоваскулярных осложнений. Хотя абсолютные различия между толщиной КИМ у пациентов с РА и в контроле составили 0,050 мм и были статистически не достоверными, это соответствует различию в толщине КИМ у курильщиков и не курящих. Кроме того, увеличение толщины КИМ на 0,050 мм ассоциируется с нарастанием частоты сердечно–сосудистых осложнений на 59%. При исследовании в динамике (через 18–36 мес.) у пациентов увеличение толщины КИМ более выражено, чем в контроле, и коррелирует с СРБ и СОЭ, а также лабораторными маркерами костной деструкции [50].
Дисфункция эндотелия, рассматривающаяся как наиболее ранний «предиктор» атеросклеротического поражения сосудов [52,53], выявляется при РА как на ранней, так и поздней стадиях заболевания, независимо от активности болезни и наличия кардиоваскулярных факторов риска [54–57]. О роли воспаления в развитии дисфункции эндотелия свидетельствуют данные ряда авторов о нормализации этого показателя на фоне лечения моноклональными антителами к ФНО–a (инфликсимаб) [58,59]. S. Van Dorum и соавт. [60] обнаружили наличие эндотелиальной дисфункции с использованием метода, основанного на анализе пульсовой волны макро– и микрососудов. Примечательно, что признаки микрососудистой недостаточности хорошо коррелировали с индексом Шарпа, отражающим тяжесть поражения суставов при РА. По данным M. Wong и соавт. [61], у пациентов с РА наблюдается достоверное снижение эластичности мелких и крупных сосудов и увеличение системной сосудистой резистентности по сравнению с контролем. При этом выявлена обратная корреляция между концентрацией СРБ (а также сывороточного амилоидного белка А) и параметрами сосудистой эластичности и сосудистой резистентности, а также между концентрацией растворимой сосудистой молекулы адгезии–1 (рVCAM–1) и сосудистой резистентностью. Сходные данные о существенном увеличении сосудистой резистентности и центрального кровяного давления у пациентов с РА, не имеющих традиционных кардиоваскулярных факторов риска, обнаружили другие авторы [62,63]. «Предикторами» кардиоваскулярных осложнений при РА являются снижение лодыжечно–плечевого индекса и депрессия сегмента QT по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру [51,65]. При исследовании перфузии миокарда с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в условиях фармакологического стресса признаки стабильной ИБС были обнаружены у 59% пациентов с РА по сравнению с 27% в контрольной группе [64].
Некоторые лекарственные средства, использующиеся для лечения РА, могут оказывать потенциально негативное влияние на сосудистую стенку, свертывание крови и АД и тем самым увеличивать риск кардиоваскулярных осложнений, но этот негативный эффект может компенсироваться их «антиатерогенным» действием, за счет подавления «воспалительного» компонента атеротромбоза. Важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза играют продукты арахидоновой кислоты – простациклин (РGI2) и тромбоксан (TxA2). Поэтому изучение кардиоваскулярных эффектов НПВП представляет несомненный интерес [66]. Вероятно, особенно значимыми потенциальные «сосудистые» эффекты НПВП (и ингибиторов ЦОГ–2) могут быть у лиц с повышенным риском кардиоваскулярных осложнений, в том числе с РА. Действительно, в последние годы появились данные, свидетельствующие об увеличении риска тромбозов у пациентов с РА, получавших ингибиторы ЦОГ–2. Действительно, исходя из теоретических предпосылок, действие ингибиторов ЦОГ–2 как бы противоположно эффекту низких доз ацетилсалициловой кислоты: снижение ЦОГ–2 зависимого синтеза PGI2 клетками сосудистого эндотелия, в отсутствие влияния на ЦОГ–1 зависимый синтез TхA2 тромбоцитами. Это потенциально может приводить к нарушению баланса PGI2/TхA2 и в результате этого – к активации тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования. Недавно было опубликована серия сообщений об увеличении риска кардиоваскулярных осложнений на фоне приема ингибиторов ЦОГ–2 – рофекоксиба и целекоксиба [66–67], хотя клиническое значение этих данных требует дальнейшего изучения. Обсуждаются кардиоваскулярные эффекты глюкокортикоидов [71], лечение которыми сохраняет свою актуальность при РА [72–73]. По данным исследования «случай–контроль», в которое были включены пациенты с РА (а также хроническими обструктивными заболеваниями легких), прием глюкокортикоидов ассоциируется с нежелательными кардиоваскулярными и цереброваскулярными исходами (ОР=1,21) (особенно для лиц, продолжающих принимать эти препараты), развитием сердечной недостаточности (ОР=2,66) и минимальным (ОР=1,22) увеличением риска острого коронарного синдрома [74]. Установлено также, что у пациентов РА, принимающих глюкокортикоиды, чаще обнаруживаются атеросклеротические бляшки в сонных артериях, а также выявляется тенденция к увеличению толщины КИМ сонных артерий (с поправкой на традиционные кардиоваскулярные факторы риска и клинические особенности заболевания) по сравнению с пациентами, не получавшими глюкокортикоиды [75]. Глюкокортикоидная терапия приводит к накоплению традиционных кардиоваскулярных факторов риска (нарушение метаболизма глюкозы и инсулина, повышение артериального давления, увеличение массы тела) [76]. В то же время имеются данные о том, что лечение глюкокортикоидами (в сочетании с БПВП) у пациентов с РА приводит к нормализации нарушенного соотношения ХС/ХС ЛПВП («атерогенный» индекс), параллельно со снижением активности РА [77], то есть оказывает «антиатерогенный» эффект. В этом контексте представляют интерес материалы 18–летнего проспективного наблюдения за 1240 пациентами с РА, в котором было показано, что лечение метотрексатом (наиболее эффективный из применяемых в настоящее время стандартных БПВП) ассоциируется со снижением общей (на 60%) и кардиоваскулярной (на 70%) смертности [78], несмотря на способность препарата индуцировать гипергомоцистеинемию.
Особый интерес представляют сосудистые эффекты инфликсимаба (моноклональные антитела к ФНО–a), которые рассматриваются, как наиболее эффективное лекарственное средство для лечения РА [79]. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов РА, получавших инфликсимаб, наблюдается снижение риска первого кардиоваскулярного осложнения [80]. Как уже отмечалось, лечение инфликсимабом приводит к нормализации эндотелий–зависимой вазодилатации, что коррелирует со снижением воспалительной активности болезни [58]. Имеются данные, что введение инфликсимаба приводит к снижению резистентности к инсулину у пациентов с РА и АС [88]. Таким образом, при РА инфликсимаб не только подавляет воспаления суставов, но и приводит к улучшению функции эндотелия, что может в перспективе приводить к снижению риска кардиоваскулярной летальности [81]. Однако у пациентов РА с сердечной недостаточностью инфликсимаб должен применяться с особой осторожностью, поскольку у пациентов с застойной сердечной недостаточностью его применение может приводить к декомпенсации [82].
Для замедления прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и снижения риска кардиоваскулярных катастроф используется широкий спектр гиполипидемических препаратов, среди которых наиболее эффективными, несомненно, является статины [83]. Фундаментальный механизм, определяющий гиполипидемическое действие статинов – обратимая ингибиция активности фермента 3–гидрокси–3–метилглютарил коэнзим А (ГМГ–КоА) редуктазы, участвующего в биотрансформации ГМ–КоА в L–мевалоновую кислоту. В результате этого происходит нарушение биосинтеза холестерина (ХС) в печени. Однако в последние годы большой интерес привлекают так называемые «ХС–независимые» (или плейотропные) эффекты статинов, а именно – антивоспалительные эффекты, что позволяет обсуждать перспективы применения статинов в лечении РА [84]. Получены данные о противовоспалительном действии статинов на модели коллагенового артрита (экспериментальный аналог РА у человека) [85]. По данным исследования TARA (Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis), лечение аторвастатином пациентов с РА (в течение 6 мес.) приводит к достоверному снижению активности заболевания (индекс DAS), концентрации СРБ и СОЭ [86]. По данным других исследователей, хотя при РА на фоне лечения аторвастатином и наблюдается достоверная положительная динамика показателя артериальной резистентности, уровня ХС и ХС ЛПНП, но это не сопровождается достоверной динамикой концентрации СРБ [63]. Можно полагать, что статины – весьма эффективные патогенетически обоснованные лекарственные средства при РА. Вероятно, их применение особенно показано у пациентов, имеющих кардиоваскулярные факторы риска или осложнения атеросклеротического поражения сосудов.
Таким образом, при РА увеличение риска атеросклеротического поражения сосудов определяется патогенетическими механизмами развития заболевания. Современная противовоспалительная терапия, хотя и позволяет во многих случаях контролировать деструкцию суставов, все же недостаточно подавляет системный воспалительный процесс, увеличивающий риск ускоренного атеросклеротического поражения сосудов. Следовательно, у пациентов с РА должна проводиться такая же «агрессивная» профилактика и лечение кардиоваскулярных осложнений, как и при других заболеваниях, увеличивающих риск кардиоваскулярной летальности (сахарный диабет 2 типа и др.).

Литература
1. Gabriel SE. Epidemiology of the rheumatic diseases. In: Harris ED, Ruddy S, Sledge XB, editors. Kelley`s textbook of rheumatology. Vol 1 6 th ed. Philadelphia: WB Saunders Company; 2000. p. 321–333
2. Goodson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2002; 14; 115–120
3. Pincus T, Sokka T, Wolfe F. Premature mortality in patients with rheumatoid arthritis: evolving concepts. Arthritis Rheum 2001; 44: 1234–1236
4. Wasko MCM. Comorbid conditions in patients with rheumatic diseases: an update. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 109–113
5. Gabriel SE, Crowson CS, O`Fallon WM. Comorbidity in arthritis. J Rheumatol 1999; 26: 24745–2479.
6. Solomon DH, Karlson EW, Cuthan GS. Cardiovascular care and cancer screening in female nurses with and without rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 51: 429–432.
7. Ward MM. Recent improvements in survival in patients with rheumatoid arthritis: better outcomes or different study design? Arthritis Rheum 2001; 44:1467–1469.
8. Boers M, Dijkmans B, Gabriel S, et al. Making an impact on mortality in rheumatoid arthritis. Targeting cardiovascular comotbidity. Arthritis Rheum 2004; 50: 1734–1739
9. Kitas GD, Blank MJ, Bacon PA. Cardiac involvement in rheumatoid disease. Clin Med JRCPL 2—1; 1: 18–21
10. Van Dorum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis. An extraarticular feature of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 862–875
11. Kitas GD, Erb N. Tackling ischemic heart disease in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2003; 42: 607–613.
12. Goodson NJ, Wiles NJ, Lunt M, et al. Mortality in Early inflammatory polyarthritis. Cardiovascular mortality is increased in seropositive patients. Arthritis Rheum 2002; 46: 2010–2019
13. Pasceri V, Yeh ETH. A tale of two diseases. Atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation 1999; 100: 2124–2126.
14. Sattar N, McCrey DW, Capell H, McInnes IB. Explaining how «high–grade» systemic inflammation accelerated vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 108: 2957–2963
15. Manzi S, Wasko MC. Inflammation–mediated rheumatic disease and atherosclerosis. Ann Rheum Dis 2000; 59: 321–325.
16. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН 2003; 7: 6–10
17. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340:115–126.
18. Gabriel SE, Crowson CS, Kremers HM, et al. Survival in rheumatoid arthritis: a population–based analysis of trends over 40 years. Arthritis Rheum 2003; 48: 54–58.
19. Del Rincon I, Williams K, Stern MP, et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum 2001; 12: 1237–2745
20. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 107: 1303–1307
21. Wolfe F, Preundlich B, Straus WL. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003; 30: 36–40
22. Watson DJ, Rhodes T, Guess HA. All–cause mortality and vascular events among patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, or no arthritis in the UK general practice research database. J Rheumatol 2003; 50: 1196–1202.
23. Fischer LM, Schlienger RG, Matter C, et al. Effects of rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus on the risk of first–time acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2004; 93: 198–200.
24. Maradit–Kremers H, Crowson CS, Nicola PJ, et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis. A population–based controlled study. Arthritis Rheum 2005; 52: 402–411
25. Silman AJ, Newman J, MacGregor AJ. Cigarette smoking increases the risk of rheumatoid arthritis: results from a nationwide study of disease discordant twins. Arthritis Rheum 1996; 39: 732–735.
26. Goodson NJ, Silman AJ, Pattison DJ, et al. Traditional cardiovascular risk factors measured prior to the onset of inflammatory polyarthritis. Rheumatology 2004; 43: 731–736.
27. Situnayake RD, Kitas G. Dislipidemia and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1997; 56: 341–342.
28. Park YB, Lee SK, Lee WK. Lipid profiles in untreated patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999; 26: 1701–1704
29. Munro R, Morrison E, McDonald AG, et al. Effect of disease modifying agents on the lipid profiles of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1997; 56: 374–377.
30. Mikuls TR, Saag KG. Comorbidity in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2001; 27:283–303.
31. Pope JE, Anderson JJ, Felson DT. A meta–analysis of the effects of non–steroidal anti–inflammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med 1993; 153:477–84.
32. Dessein PH, Joffe BI, Stamwix AE. Inflammation, insulin resistence, and aberrant lipid metabolism as cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003; 30: 1403–1405.
33. Fetnandez–Real JM, Ricart W. Insulin resistence and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocrinol Rev 2003; 24: 278–301
34. Auer J, Berent R, Eber B. Homocysteine and risk of cardiovascular disease. J Clin Basic Cardiol 2001; 4: 261–264
35. Hernanz A,. Platza A, Mrtin–Mola E, de Miguel E et al. Increased plasma levels of homocysteine and other thiol compounds in rheumatoid arthritis women. Clin Biochem 1999; 32: 65–70
36. Morgan SL, Baggott JE, Lee JY, Alarcon GS et al. Folic acid supplementation prevents deficient blood folate levels and hyperhomocysteinemia during longterm, low dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: implications for cardiovascular disease prevention. J Rheumatology 1998; 25: 859–863
37. Wallberg–Jonsson S, Cederfelt M, Rantapaa–Dahlqvist S. Hemostatic factors and cardiovascular disease in active rheumatoid arthritis: an 8 year follow–up study. J Rheumatol 2000; 27:71.
38. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. Терапевт. Архив 2002; 5: 80–85
39. Szmitko PE, Wang CH, Weisel RD, et al. New markers of inflammation and endothelial cell activation, part I. Circulation 2003; 108; 1917–1923
40. Szmitko PE, Wang CH, Weisel RD, et al. New markers of inflammation and endothelial cell activation, part II Circulation 2003; 108; 2041–2048
41. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. В кн: Антифосфолипидный синдром. Москва, Издательство «Литтера», 2004; 278–298.
42. Braumvald E. Shattuck lecture – cardiovascular medicine at the turn of millennium: triumph, concerns, and opportunities. N. Engl. J Med. 1997; 337:1360–1369.
43. Nielen MJ, van Halm VP, Nurmohamed MT, et al. Rheumatoid arthritis is preceded by a preclinical phase, characterized by increased C–reactive protein levels and a more atherogenic lipid profile. Arthritis Rheum 2003; 48: S344.
44. Solomon DH, Curhan GC, Rimm EB, et al. Cardiovascular risk factors in women with and without rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50: 3444–3449.
45. de Groot E, Hovingh K, Wiegman A, et al. Measurement of arterial wall thickness as a surrogate marker for atherosclerosis. Circulation 2004; 109 (suppl III);III–33–III–38
46. Del Rincon I, Williams K, Stern MP, et al. Association between carotid atherosclerosis and markers of inflammation in rheumatoid arthritis patients and healthy subjects. Arthritis Rheum 2003; 48: 1833–1840
47. Park Y–B, Ahn C–W, Choi HK, et al. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Morphologic evidence obtained by carotid ultrasound. Arthritis Rheum 2002; 46: 1714–1719
48. Kumeda Y, Inaba M, Goto H, et al. Increased thickness of the arterial intima–medis detected by ultrasonography in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 1489–1497
49. Johsson SW, Backman C, Johnson O, Karp K, et al. Increased prevalence of atherosclerosis in patients with medium term rheumatoid arthritis. J Rheumatology 2001; 28: 2597–2602
50. Nagata–Sakurai M, Inaba M, Goto H, et al. Inflammation and bone resorbtion as independent factors of accelerated arterial wall thicening in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 3061–3067.
51. Alkaabi JK, Ho M, Levinson R, et al. Rheumatoid arthritis and macrovascular disease. Rheumatology 2003; 42: 292–297
52. Bonetti PO, Lerman LO. Lerman A. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk. Arteriol Thromb Vasc Biol 2003; 23: 168–175
53. Wildansky ME, Gokce N, Keaney JF, et al. The clinical implications of endothelial dysfunction. J Amer Coll Cardiol 2003; 42: 1149–1160
54. Bergholm R, Leirisalo–Repo M, Vehkavaara S, et al. Impaired responsiveness to NO in newly diagnosed patients with rheumatoid arthritis. Arteriol Thromb Vasc Biol 2002; 22: 1637–1641
55. Vaudo G, Marchesi S, Gerli R, et al. Endothelial dysfunction in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity. Ann Rheum Dis 2004; 63: 31–35.
56. Hansel S, Lasing G, Pistrosch F, Passauer J. Endothelial dysfunction in young patients with long–term rheumatoid arthritis and low disease activity Atherosclerosis 2003; 17: 177–180
57. Gonzalez–Juanatey C, Testa A, Garcia–Castelo A, et al. HLA–DRB1 status affects endothelial function in treated patients with rheumatoid arthritis. Am J Med 2003; 114: 647–652.
58. Hurlimann D, Forster A, Noll G, et al. Antitumor necrosis factor–alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2002; 106: 2184–2187.
59. Gonzalez–Juanatey C, Testa A, Garcia–Castelo A, et al. Active but transient imorovement of endothelial function in rheumatoid arthritis patients undergoing long–term treatment with anti–tumor necrosis factor alpha antibody. Arthritis Care & Res 2004; 51: 447–450.
60. Van Doornum S, McCo G, Jenkins A, Green DJ, Wicks IP. Screening for atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 72–80.
61. Wong M. Toh L, Wilson A, et al. Reduced arterial elasticity in rheumatoid arthritis and the relationship to vascular disease risk factors and inflammation. Arthritis Rheum 2003; 48: 81–89
62. Klocke R, Cockcroft JR, Taylor GJ, et al. Arterial stiffness and central blood pressure, as determined by pulse wave analysis, in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 414–418.
63. van Dorum S, McColl G, Wicks IP. Atorvastatin reduces arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1571–1575.
64. Banks M, Flint J, Bacon PA, Kitas GD. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for ischemic heart disease. Arthritis Rheum 2000; 43 (Suppl 9): S385
65. Wislowska M, Sypula S, Kowalick I. Echocardiographic findings. 24 hour electrocardiographic Holter monitoring in patients with rheumatoid arthritis associating to Steinbrocker`s criteria, functional index, value of Waaler–Rose titer and duration of disease. Clin Rheumatol 1998; 17: 369–377.
66. Насонов Е.Л. Циклооксигеназа 2 и кардиоваскулярная патология. Сердце 2004; 4: 209–212
67. Bresalier R, Sandler RS, Quan H, et al. for the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVEe) Trial Investigators. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. New Engl J Med 2005; 352
68. Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA, et al., for the Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) Study Group. New Engl J Med 2005; 352
69. Ott E, Nussmeier NA, Duke PC, et al. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1881–1492.
70. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, et al. Complications of the COX–2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. New Engl J Med 2005; 352
71. Souverein PC, Berard A, van Staa TP, et al. Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based–control study. Heart 2004; 90: 859–865.
72. Moreland LW, O`Dell JR. Glucocorticoids and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 2553–2563
73. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Супоницкая Е.В. Глюкокортикоиды при ревматоидном артрите: за и против. РМЖ; 2004; 12(4):408–413
74. Wolfe F, Michaud K. Prednisolone but not biologics or DMARD is associated with increased risk of myocardial infarction in persons with RA. OP0039.
75. del Rincon I, O`Leary DH, Haas RW, Escalante A. Effect of glucocorticoid on thearteries in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50: 3813–3822.
76. Dessein P, Joffe BI, Stanwix AE, et al. Glucocorticoids and insulin sensitivity in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004; 31: 867–874.
77. Boers M, Nurmohamed MT, Doelman CJA, Lard LR, et al. Influence glucocorticoids and disease activity on total anf high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 842–845.
78. Choi K, Hernan MA, Seeger JD, et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis. Lancet 2002; 359: 1745–1750.
79. Насонов ЕЛ. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные. РМЖ 2004; 20: 1123–1127
80. Jacobsson LTN, Tueresson C, Gulfe A, et al. Low incidence of first cardiovascular events in rheumatoid arthritis patients treated TNF–blockers. Arthritis Rheum 2003; 48: (Supl): S241
81. Warrington KJ. Anti–tumor necrosis factor ? therapy in rheumatoid arthritis: hitting two birds with one stone? Arthritis Care&Res 2004; 51: 3–9–310.
82. Khanna D, McMahon M, Furst DE. Anti–tumor necrosis factor ? therapy and heart failure. Arthritis Rheum 2004; 50: 1040–1050
83. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМГ–КоА редуктазы. Реафарм, Москва, 2002, 112 стр.
84. Насонов Е.Л. Перспективы применения статинов в ревматологии. РМЖ 2003; 11 (23): 1273–1276
85. Leung BP, Sattar N, Crilly A, Prach M, McCarey DW, Payne H, Madhok R, Campbel C, Gracie JA, Liew FY, McInnes IB. A novel anti–inflammatory role for simvastatin in inflammatory atthritis. J Immunol 2003; 170: 1524–1530
86. McCarey DW, McInnes IB, Madhok R, et al. Trial of atorvastatin in rheumatoid arthritis (TARA): double–blind, randomized placebo–controlled trial. Lancet 2004; 363: 2015–2021
87. Maradit–Kremers H, Nicola PJ, Crowsoon CS, et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52: 722–732
88. Kiortsis D, Mavridis AK, Vasakos S et al. Effect of infliximab treatment on insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondilitis. Ann Rheum Dis. 2005.