Ревматоидный артрит: диагностика и лечение

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Перед нами больной с заболеванием суставов. Цели, которые перед нами стоят, в руководстве по внутренним болезням Harrison сформулированы следующим образом. Мы должны: а) установить точный диагноз; б) своевременно назначить адекватное лечение и, наконец, в) избежать лишних обследований. Для этого необходимо: 1) уточнить истинную локализацию поражения (сустав или преимущественно околосуставные структуры); 2) определить характер поражения (преимущественно воспалительный или дегенеративный процесс); 3) определить распространенность поражения (локальное, ограниченное или генерализованное); 4) провести дифференциальную диагностику. Эти диагностические задачи мы решаем, прежде чем остановиться на диагнозе ревматоидный артрит.

Перед нами больной с заболеванием суставов. Цели, которые перед нами стоят, в руководстве по внутренним болезням Harrison сформулированы следующим образом. Мы должны: а) установить точный диагноз; б) своевременно назначить адекватное лечение и, наконец, в) избежать лишних обследований. Для этого необходимо: 1) уточнить истинную локализацию поражения (сустав или преимущественно околосуставные структуры); 2) определить характер поражения (преимущественно воспалительный или дегенеративный процесс); 3) определить распространенность поражения (локальное, ограниченное или генерализованное); 4) провести дифференциальную диагностику. Эти диагностические задачи мы решаем, прежде чем остановиться на диагнозе ревматоидный артрит.
Определение
Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное, соединительнотканое заболевание с преимущественным поражением периферических (синовиальных) суставов по типу деструктивно–эрозивного полиартрита. В данном определении следует подчеркнуть две важные составляющие: 1) системность поражения, предполагающую возможность других (экстраартикулярных) поражений; 2) деструктивный характер артрита, характеризующийся развитием на месте суставного воспаления грубой грануляционной ткани (паннуса), замещающей нормальные структуры сустава, деформирующей его и приводящей к нарушению его функции.
Некоторые общие данные
Распространенность болезни приблизительно 1%.
Женщины болеют в 3–4 раза чаще мужчин.
Число случаев увеличивается с возрастом с пиком накопления на 6–7 десятилетии жизни.
Отмечается высокая частота среди родственников первой линии родства (3,5%), особенно среди женщин (5,1%), а также более частое, чем в популяции, обнаружение антигенов гистосовместимости локусов DR.
Этиология РА не известна.
Социальное значение можно проиллюстрировать следующими положениями: а) 33% больных, работающих к началу заболевания, через 5 лет вынуждены оставить работу; б) по сравнению с лицами того же пола и возраста, не страдающими РА, смертность выше в 2,5 раза; в) в целом по разным причинам РА сокращает продолжительность жизни пациентов на 5–10 лет.
Некоторые существенные аспекты
патогенеза (морфогенеза) болезни
1. Сосуды синовии реагируют на появление неизвестного антигена и переработку его моноцитами (макрофагами) повышением проницаемости и выходом за пределы сосудистого русла активированных форменных элементов (Т–лимфоцитов), что сопровождается повышенной продукцией веществ межклеточного взаимодействия – цитокинов.
2. При РА преобладает продукция цитокинов с провоспалительным, деструктивным действием: фактор некроза опухоли–a (ФНО–a), интерлейкин–1 (ИЛ–1), интерлейкин–6 (ИЛ–6), интерферон–g (ИФ–g) и др.
3. Продукция цитокинов обеспечивает хемотаксис и привлечение в подсиновиальную ткань новых форменных элементов, образующих смешанные Т–В–клеточные лимфоцитарные инфильтраты, послужившие для Bitter основанием назвать РА «незлокачественным лимфопролиферативным заболеванием», что дало некоторым исследователям–ревматологам повод для утверждения необходимости ранней активной (агрессивной) терапии болезни.
4. В–лимфоциты через трансформацию в плазматические клетки обеспечивают продукцию антител; при РА это антитела к собственному агрегированному g–глобулину (ревматоидные факторы (РФ)), которые, попадая в синовиальную жидкость, фагоцитируются привлеченными нейтрофилами (при микроскопии синовиальной жидкости эти нейтрофилы с включениями можно обнаружить, они носят название рагоцитов), а те, в свою очередь, могут поглощаться макрофагами.
5. Процессы клеточного взаимодействия и фагоцитоза в синовии, прилегающих структурах, синовиальной жидкости, сопровождаясь разрушением клеток, ведут к выбросу большого количества биологически активных веществ – цитокинов, простагландинов, металлопротеиназ, поддерживающих воспаление и деструкцию суставных тканей.
6. Цитокиновая стимуляция синовии, эндотелиальных клеток, фибробластов ведет в конечном итоге к пролиферации синовиальной ткани, разрастанию капиллярной сети и коллагенизации. Полость сустава уменьшается; образующаяся грануляционная ткань (ревматоидный «паннус») разрушает хрящ и «врастает» в субхондральную кость, разрушая последнюю, что рентгенологически проявляется костными эрозиями. Таким образом, замещение нормальных структур сустава новообразованной соединительнотканой структурой приводит к деформации и нарушению функции сустава.
Диагностические критерии РА
Общеприняты диагностические критерии Американской коллегии ревматологов (ACR), принятые в 1987 г.:
1. Утренняя скованность в суставах, длящаяся, по крайней мере, час до исчезновения или существенного улучшения.
2. Артрит трех или более суставных зон. Данный признак означает, что врач (не больной!) должен констатировать припухлость сустава в трех суставных зонах из 14 (семь справа и семь слева): 1 – проксимальные межфаланговые суставы кистей; 2 – пястнофаланговые; 3 – лучезапястные; 4 – локтевые; 5 – коленные; 6 – голеностопные; 7 – плюснефаланговые.
3. Артрит суставов кисти. Констатируется припухлость в одной из трех суставных зон кистей: 1 – проксимальные межфаланговые суставы; 2 – пястнофаланговые; 3 – лучезапястные.
4. Симметричный артрит (в межфаланговых суставах абсолютная симметричность не обязательна).
5. Ревматоидные узелки. Подкожные узелки чаще всего на разгибательной поверхности суставов (локтевых, межфаланговых кистей). Узелки плотно–эластичной консистенции, иногда бывают спаяны с надкостницей, могут увеличиваться или уменьшаться и даже исчезать в течение болезни в зависимости от активности процесса (не путать с плотными, иногда вскрывающимися в виде крошащейся белой массы подагрическими тофусами!).
6. Обнаружение в сыворотке крови ревматоидного фактора.
7. Рентгенологические признаки в виде явной декальцификации кости – костные эрозии (на прямых рентгенограммах кистей и лучезапястных суставов).
Для постановки диагноза необходимо наличие четырех критериев. В случае использования первых четырех их продолжительность должна быть не менее 6 недель.
На ранней стадии верифицировать диагноз РА не просто, на протяжении нескольких месяцев мы можем лишь подозревать наличие болезни, фактически имея дело с т.н. «недифференцированным артритом». Под термином «ранний РА» подразумевается длительность процесса, не превышающая 12 месяцев (некоторые считают – 6 месяцев). Желательно утвердиться в диагнозе РА в течение первых трех месяцев («очень ранний РА»); считается, что лишь тогда с помощью адекватной базисной терапии можно контролировать процесс.
У больного, жалующегося на боли в суставах, признаками, позволяющими заподозрить РА, являются (критерии Европейской антиревматической лиги – EULAR):
– три или более припухших сустава;
– симметричное поражение пястнофаланговых и плюснефаланговых суставов (определяется по положительному тесту «бокового сжатия»);
– утренняя скованность, по продолжительности превышающая 30 минут.
Эти клинические признаки будут тем более весомыми, если они будут протекать на фоне ускорения СОЭ.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика особенно трудна на ранних стадиях болезни. Можно перечислить несколько десятков заболеваний, характеризующихся суставным синдромом, относящихся и не относящихся к категории ревматических заболеваний и нередко требующих подтверждения специальными, в том числе морфологическими методами в специализированных учреждениях или отделениях (Лайм–боррелиоз, гепатит, туберкулез, амилоидоз, гемобластозы и др.). Но ограничимся наиболее часто встречающимися, с нашей точки зрения, в практике врача первичного звена.
Остеоартроз. Это часто моно–олигоартроз суставов, несущих весовую (нижние конечности) или «рабочую» (профессиональную) нагрузку, когда на фоне нормальных или субнормальных показателей, характеризующих активность воспалительного процесса (С–реактивный белок, СОЭ), имеется «нагрузочный» характер боли. Заметим, что утренняя скованность тоже может быть при остеоартрозе (и даже включена в его критерии), но она обычно ограничивается минутами, но не часами. Один из вариантов остеоартроза, который может напоминать ревматоидный артрит, это остеоартроз суставов кистей, причем врача смущает обычно припухлость проксимальных межфаланговых суставов. Известно, что как узлы Гебердена (костные разрастания в области дистальных межфаланговых суставов, патогномоничные для остеоартроза суставов кисти), так и узлы Бушара (в области проксимальных межфаланговых суставов) могут периодически припухать, сопровождаясь гиперемией и умеренной болезненностью. Провокацией таких «реактивных» артритов в области суставов кистей может быть как нагрузочный фактор, так и различные интеркуррентные (часто носоглоточные) инфекции. Последнее обстоятельство, редко описываемое в литературе и нередко встречающееся в реальной жизни, означающее фактически артрит, связанный с инфекцией на фоне остеоартроза, наиболее часто является одной из трудных диагностических загадок. Поставить правильный диагноз помогает обычно отсутствие изменений лабораторных показателей, относительно не выраженная клиническая картина (незначительные припухлость и болезненность), относительно быстрая динамика процесса (менее 3–4 недель) и незаинтересованность лучезапястных суставов (!). По нашему мнению, ревматоидный артрит суставов кистей практически не бывает без вовлечения лучезапястных суставов.
Реактивный артрит и другие серонегативные спондилоартриты. Сюда можно, в известной мере, отнести и уже упомянутый артрит, связанный с респираторной инфекцией, но официально (согласно классификации ревматических заболеваний) реактивными обозначают артриты, связанные с кишечной и урогенитальной инфекцией. Главный отличительный признак этих артритов – их локализация: это моноартрит или асимметричные олигоартриты нижних конечностей с энтезопатиями, пяточными бурситами, «сосискообразным» припуханием пальцев стоп. При такой клинике следует быть очень внимательным к анамнезу, наличию признаков мочеполовой инфекции, клинических признаков сакроилеита. Подобная клиника свойственна и другим серонегативным спондилоартритам (анкилозирующему спондилоартриту, псориатическому и артритам при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона).
Артриты при диффузных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах. Чаще всего дифференцировать приходится с системой красной волчанкой и системной склеродермией, поскольку артрит суставов кистей, особенно волчаночный, по своим клиническим проявлениям практически может ничем не отличаться от ревматоидного. На мысль о волчаночном характере артрита наталкивает относительно молодой возраст, наличие внесуставных поражений (особенно почек); положительный LE–феномен и выявление антител к ДНК при отсутствии ревматоидного фактора в крови делают диагноз волчанки более убедительным. При системной склеродермии обращает внимание не столько артрит, сколько сосудистые расстройства на кистях в виде синдрома Рейно, плотный отек кожи, обусловливающий тугоподвижность, и намек на сгибательную контрактуру пальцев.
Артриты, как проявление паранеопластического синдрома. Ревматоидоподобный артрит возникает в ответ на опухолевый антиген. У пожилых лиц, у которых наряду с явлениями артрита, выраженность которого (он нередко не столь уж ярок) находится в диссонансе с лихорадочным синдромом и похуданием, всегда следует иметь в виду наличие опухоли, поиски которой следует проводить достаточно настойчиво.
Ревматическая полимиалгия иногда может стать предметом дифференциальной диагностики. Обычно это наблюдается в тех редких случаях, когда выявляется заинтересованность суставов кистей. Но доминирование болевого синдрома со стороны плечевого пояса и шеи, сочетающегося со значительной слабостью мышц проксимальных отделов конечностей и лихорадкой заставляет склониться в пользу диагноза ревматической полимиалгии.
Острая ревматическая лихорадка и постстрептококковый артрит не часто, но все же могут характеризоваться не «летучими» артралгиями и динамичными артритами, как обычно принято считать, а достаточно упорным суставным синдромом. Однако анамнестические указания на стрептококковую инфекцию и доказательства последней в виде нарастания титра антител наряду с другими критериями ревматической лихорадки все ставят на свои места.
Рабочая классификация РА
Рабочая классификация болезни включает четыре рубрики.
1. Клинико–иммунологическая характеристика. Выделяют серопозитивныый РА и его варианты: полиартрит (М05); ревматоидный васкулит (М052) – дигитальный артериит, хронические язвы кожи, синдром Рейно и др.; ревматоидные узлы (М05.3); полинейропатия (М05.3); ревматоидная болезнь легких (М05.1); синдром Фелти (М05.0), а также серонегативный РА, который включает фактически один вариант – полиартрит (М06.0).
2. Степень активности: ремиссия, минимальная, умеренная, высокая.
3. Стадия (определяется рентгенологически): I – околосуставной остеопороз; II – то же + сужение суставных щелей (могут быть единичные узуры); III – то же + множественная узурация костей; IV – то же + костные анкилозы. В настоящее время предлагается даже единичные узуры относить к III стадии.
4. Функциональный класс. I – полная сохранность выполнения нормальной ежедневной нагрузки без ограничений; II – адекватная сохранность выполнения нормальной ежедневной нагрузки (несмотря на определенные трудности); III – ограниченная возможность выполнения нормальной ежедневной нагрузки; IV – полная потеря возможности выполнения нормальной ежедневной нагрузки.
Течение РА
На рисунке 1 представлены варианты течения РА, описанные еще в 1948 г. Short и Bauer. Вряд ли сегодня можно существенно поправить или дополнить представленный рисунок, даже если и учесть, что в конце сороковых годов прошлого столетия РА представлял более широкую патологию, из которой впоследствии были выделены самостоятельные нозологические формы (например, серонегативные спондилоартриты). Наиболее знакомые нам варианты течения – это рецидивирующий с обострениями и периодически снижающейся активностью, а также неуклонно прогрессирующий. Это обычно «стационарные» варианты с частыми госпитализациями, по которым мы и судим о РА, как о фатально прогрессирующем, инвалидизирующем заболевании.
Однако мы можем встретиться с «амбулаторным» вариантом болезни с относительно невысокой активностью, без заметного прогрессирования на протяжении ряда лет а также со стойкими ремиссиями у некоторых больных, спонтанных (?) или достигнутых в результате активной терапии. Реальность подобного течения вызывает скепсис у ряда ревматологов и сомнения в диагнозе (тем более при низких титрах РФ или даже при серонегативности). Тем не менее, как любая другая болезнь, «легкий» РА имеет право на существование, а наличие этих вариантов в поликлинике диктует нам необходимость не шаблонно, а дифференцированно подходить к терапии.
Какие факторы следует учесть
при назначении терапии?
Прежде всего, это неблагоприятные прогностические факторы. Их наличие требует более активного лечения. По Wilke, к ним относятся: 1) высокий титр РФ (по латекс–тесту свыше 1:640); 2) появление новых костных эрозий в течение 6 месяцев; 3) нарастание функциональной недостаточности суставов на протяжении 6 месяцев; 4) сохраняющаяся за этот период ускоренная СОЭ (свыше 30 мм/ч); 5) наличие системных экстраартикулярных проявлений болезни.
Возраст и сопутствующая сердечно–сосудистая патология. У пожилых (а их достаточно много среди больных РА) следует считаться с риском побочных явлений нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Это не только общеизвестные факты провокации гастропатии, но прежде всего – негативное влияние на сердечно–сосудистую систему. «Классические» (неселективные) НПВП затрудняют лечение артериальной гипертонии и сердечной недостаточности, столь часто встречающиеся у пожилых лиц, обусловливая их рефрактерность. С другой стороны, есть опасения, что новые НПВП, являющиеся высокоселективными ингибиторами ЦОГ–2, могут обладать протромбогенным сосудистым эффектом, в связи с чем у больных с сосудистыми катастрофами в анамнезе (инсульт, инфаркт) или с угрозой их возникновения рекомендуется сочетать их прием с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты.
Длительность болезни. Есть мнение, что ранние стадии болезни требуют адекватной активной терапии, поскольку только на самых ранних стадиях возможно подавление развивающегося процесса. Эта точка зрения предполагает применение заведомо эффективного базисного средства в соответствии с активностью болезни (а не последовательное ступенчатое их назначение, начиная с наиболее безопасных хинолиновых препаратов). В настоящее время проведены исследования, указывающие на высокую эффективность применения моноклональных антител к фактору некроза опухоли–a – инфликсимаба (Ремикейд) на ранних стадиях РА.
Анамнестические указания на наличие эрозивно–язвенных изменений со стороны желудочно–кишечного тракта. В подобной ситуации следует избегать использования стандартных («классических», неселективных) НПВП, предпочитая селективные ингибиторы ЦОГ–2.
Степень активности процесса. По–видимому, это наиболее существенный фактор, с которым приходится считаться прежде всего. Нередко он подменяется другим термином – степень тяжести болезни. Последний термин более широкий, он является интегральным показателем, включая как клинико–лабораторные показатели собственно активности, так и другие характеристики болезни (степень рентгеноструктурных изменений, наличие и выраженность системных проявлений и т.д.). Характерно, что в клинических рекомендациях по ревматологии, изданных Ассоциацией ревматологов России (АРР) в 2005 г. под ред. Е.Л. Насонова, выбор терапии больных РА предлагается как бы одновременно: в зависимости от активности болезни и ее тяжести (табл. 1).
Счет активности болезни (DAS) в соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической лиги (EULAR) определяется по формуле, недостатком которой является определение индекса болезненности (суставной индекс Ричи) и числа припухших суставов обученным медицинским работником (при балльной оценке болезненности учитывается 53 сустава, а припухлости – 44) и наличие программированного калькулятора или компьютера. Упрощенный вариант определения счета болезни (а следовательно, и активности) заключается в оценке числа болезненных и числа припухших из 28 суставов (DAS28): плечевых, локтевых, лучезапястных, пястно–фаланговых, проксимальных и дистальных межфаланговых, коленных (табл. 2). Безусловно, точное количественное измерение активности важно как с точки зрения объективной оценки состояния пациента, так и объективизации проводимого лечения. Это, однако, вовсе не означает, что практический врач, не имеющий навыка клинического исследования суставов (определения суставного индекса Ричи), не может оценить степень активности болезни. С нашей точки зрения, на уровне врача первичного звена важными ее характеристиками являются две, которые ранее были рекомендованы АРР: продолжительность утренней скованности (на основании которой можно даже при первичном осмотре без данных дополнительных исследований говорить о степени активности достаточно уверенно) и «проверенная временем» СОЭ. Согласно этим рекомендациям, минимальная активность характеризуется утренней скованностью не более 1 часа и величиной СОЭ от 16 до 30 мм/ч; умеренная активность – продолжительностью скованности до полудня и ускорением СОЭ от 31 до 45 мм/ч; высокая – скованностью в течение всего дня и СОЭ свыше 45 мм/ч. Очень важный показатель активности – снижение уровня гемоглобина. Конечно, причин для развития анемии, помимо основного патологического процесса, немало; тем не менее, при исключении их (гастроинтестинальные кровотечения, гинекологические моменты, ХПН и др.) снижение гемоглобина ниже 11,0 г/л и тем более 10,0 г/л – свидетельство тяжелого и активного процесса, требующего, как правило, активной (глюкокортикоидной) терапии.
Важность точной характеристики активности болезни и оценки ее динамики в процессе лечения, стремление сделать ее инструментом для широкой врачебной практики привели к попытке создания более простого показателя, чем DAS. Сотрудниками Института ревматологии РАМН (Ю.А. Олюнин, Р.М. Балабанова) предложен показатель воспалительной активности (ПВА), который достаточно четко коррелировал с DAS28 (табл. 3).
Фармакотерапия больных РА
Как видно из таблицы 1, фармакотерапия РА предусматривает использование трех групп препаратов: 1) нестероидных противовоспалительных (НПВП); 2) базисных препаратов и 3) глюкокортикоидов. Возможно использование и других средств, которые можно было бы считать патогенетическими (например, средства, воздействующие на микроциркуляцию и реологические свойства, антиоксиданты и т.д), но перечисленные выше три группы являются принципиальными.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одним из механизмов действия НПВП является ингибиция циклооксигеназы (ЦОГ), в результате чего превращение арахидоновой кислоты, образовавшейся из деструктивного, воспалительного субстрата, по циклооксигеназному пути не приводит к значительному накоплению простагландинов с провоспалительным действием. Классические (стандартные) НПВП, являющиеся неселективными ингибиторами ЦОГ–2, наряду с противовоспалительным действием, могут приводить к весьма серьезным побочным эффектам, прежде всего к эрозивным процессам в желудочно–кишечном тракте и кровотечениям. Почечные простагландиновые механизмы могут способствовать нарушению водно–солевого обмена и индукции артериальной гипертензии, что, как уже указывалось, может проявиться рефрактерностью терапии сопутствующей артериальной гипертонии и сердечной недостаточности. Поэтому при эрозивно–язвенных поражениях в анамнезе селективные ингибиторы ЦОГ–2, хотя и являются средствами выбора, однако другой – сосудистый анамнез (инсульт, инфаркт) заставляет считаться с возможным риском тромбогенного эффекта. Кроме того, блокада ЦОГ как бы способствует более легкому превращению арахидоновой кислоты по другому – липоксигеназному пути, конечными продуктами которого являются лейкотриены, часть из которых сами по себе являются прововоспалительными агентами (и мы нередко не видим убедительного противовоспалительного эффекта от НПВП), а также обладают бронхообструктивным действием. Последнее обстоятельство может привести к развитию простагландиновой («аспириновой») астмы.
Базисная терапия РА. В отношении того, какие базисные препараты на сегодняшний день предпочтительнее и с каких из них следует начинать лечение, единого мнения нет. По мнению E. Matteson, для ряда находящихся в нашем распоряжении базисных средств нет серьезных доказательств того, что они действительно могут предотвращать костные деструкции, суставные деформации и вообще контролировать болезнь. Я.А. Сигидин и Г.В. Лукина достаточно критично высказываются в отношении хинолиновых препаратов, говорят о сравнительной редкой возможности применения D–пеницилламина и салазопрепаратов; Matteson также говорит о достаточной редкости использования в настоящее время D–пеницилламина и препаратов золота. Несмотря на определенную противоречивость мнений, указанные выше рекомендации АРР (табл. 1) отражают взвешенную позицию большинства ревматологов.
Хинолиновые препараты (хлорохин табл. 0,25; гидроксихлорохин табл. 0,2) применяются при сравнительно легком течении артрита по 1 табл./сутки, через год по достижении эффекта возможен прием ч/день с 1–3 месячными перерывам в год.
Салазопрепараты (сульфосалазин, салазопиридазин, табл. 0,5) – начинают прием с 1 таблетки, далее повышают дозу на 0,5 в неделю, и с 4 недели принимают по 2,0 в сутки. Салазопрепараты эффективны при легких или реже среднетяжелых вариантах болезни. В свое время (Б.Н. Фризен) была показана тенденция к камнеобразованию в мочевых путях при длительном приеме этих препаратов.
D–пеницилламин – сегодня непопулярное средство при ревматоидном артрите. Начальная доза 250–300 мг/сут. (1 табл., капсула), суточная доза может быть повышена до 600 мг. Сомнительный клинический эффект и нередкие побочные эффекты (цитопении, дерматит, нефрит, альвеолит и др.) сделали его использование редким.
Соли золота – также одни из наиболее спорных препаратов. Традиционно со времени первого применения Forestier в 1929 году и до последнего времени они считались препаратами первого ряда среди средств базисной терапии больных РА. Предполагается, что механизм действия золота связан с тем, что под его влиянием меняется пространственная конфигурация молекул DR макрофага, вследствие чего эти молекулы не могут вступить в связь с антигенными пептидами и тем самым лишаются возможности представить их рецепторам Т–лимфоцитов – в итоге происходит торможение иммунной реакции. Однако в результате связывания препаратов золота с молекулами DR создаются условия для того, чтобы DR могли представить Т–лимфоцитам в качестве антигена сами препараты золота, создавая условия для развития аллергических реакций. Не менее 25% (очевидно, даже больше!) побочных реакций при ауротерапии являются причиной отказа от этого вида базисной терапии. Наиболее неприятные осложнения от ауротерапии – это нефропатия, тяжелые дерматиты и цитопении.
Метотрексат – самый распространенный базисный препарат, претендующий на роль «золотого стандарта». Ранее он использовался в т.н. низкодозовом режиме приема – 7,5 мг/неделю, т.е. 3 таблетки в неделю, принимаемые обычно в течение двух дней. Сегодня рекомендуемые недельные дозы повышены в 1,5–2 раза: 12,5–15 мг. Считается, что лишь такие дозы обеспечивают подавление иммунного воспаления. Необходим контроль за функцией печени, гематологический контроль.
Азатиоприн (табл. 0,05), как базисный препарат цитостатического действия, используется обычно в рефрактерных случаях, при тяжелых экстраартикулярных проявлениях, ревматоидном васкулите в суточной дозе 50–100–150 мг.
Циклоспорин, табл. 0,05, обладающий противовоспалительной (антицитокиновой) активностью, может быть эффективен в суточной дозе 150–200 мг даже в случаях тяжелого рефрактерного РА. Вместе с тем высокая стоимость, возможность гипертензивного эффекта и потенциальная нефротоксичность, требующие систематического мониторирования, существенно лимитируют его применение в практической ревматологии.
Под термином «биологическая терапия» обычно понимают использование средств (моноклональные антитела, растворимые рецепторы, антагонисты рецепторов), воздействующих на молекулярные механизмы межклеточного взаимодействия в процессе воспалительной реакции. Традиционно лечебный процесс при РА рассматривался, как некая лечебная пирамида, вершину которой составляла т.н. «экспериментальная терапия», куда входит и биологическая терапия. Структура пирамиды постоянно пересматривается; считается, что она не может быть шаблоном во всех случаях; при тяжелом течении процесса может идти речь об «инвертированной» пирамиде. Ряд препаратов, хорошо зарекомендовавших себя на практике, фактически вышли из рубрики «экспериментальная терапия». Наиболее перспективным препаратом из группы «биологических агентов» в нашей стране является инфликсимаб (Ремикейд, фармацевтическая компания «Шеринг Плау»), представляющий химерические моноклональные антитела к фактору некроза опухоли–a. Препарат вводится в/в из расчета 3 мг/кг в 250 мл физиологического раствора в течение 2 часов со скоростью 2 мл/мин. Повторное введение производится через 2 недели, третье – через 6 недель и далее – каждые 8 недель. Даже в случаях тяжелого, рефрактерного к предыдущей терапии РА очевиден клинический эффект, особенно разительный после первого введения.
До недавнего времени официальными показаниями для применения инфликсимаба при РА были:
– сохраняющаяся активность заболевания, несмотря на лечение метотрексатом (до 20–25 мг/нед.), в течение 1 мес. или в более низкой дозе при плохой переносимости препарата;
– сохраняющаяся активность заболевания, несмотря на лечение другими базисными препаратами при невозможности назначения метотрексата (из–за токсичности).
В настоящее время ведется активный поиск новых активных средств биологической терапии. Анализ материалов исследования ATTRACT, в котором из 428 включенных в исследование пациентов у 82 длительность заболевания была меньше 3 лет, показал, что комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом имеет очевидные преимущества перед монотерапией метотрексатом в отношении влияния на динамику деструктивных изменений в суставах. Эти данные были подтверждены и расширены материалами международного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования ASPIRE, в которое было включено 1049 пациентов (длительность лечения составила 46 нед.). Полученные результаты позволили сделать следующие выводы:
• Комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом – высокоэффективный метод лечения раннего РА.
• Это подтверждается при анализе всех «первичных» и «вторичных» конечных точек, намеченных при планировании исследования: эффективность по критериям ACR и динамике индекса DAS; замедление прогрессирования деструктивного процесса в суставах (счет Sharp, ширина суставной щели); улучшение физической активности (>0,3 по опроснику HAQ). Это послужило основанием для регистрации нового показания для назначения Ремикейда, а именно – применения его не только в развернутой, но и на ранней стадии заболевания в качестве терапии 1-й линии.
Особый интерес представляют данные о том, что у пациентов с тяжелым РА на фоне лечения Ремикейдом наблюдается достоверное улучшение эндотелий–зависимой вазодилатации, коррелирующее со снижением воспалительной активности болезни. Таким образом, при РА Ремикейд не только подавляет активность воспаления суставов, но и приводит к улучшению функции эндотелия, что может в отдаленной перспективе приводить к снижению риска сердечно–сосудистых катастроф.
В отношении системной глюкокортикоидной терапии существуют различные (и даже полярные) точки зрения. После первых ярких успехов их применения в ревматологии пришли и разочарования, отражением чего являются слова Е.М. Тареева: «Стероидная терапия трудна, сложна и опасна. Она не противодействует при коллагенозах какому–либо патогенетическому (и, конечно, этиологическому) механизму. Гораздо легче начать стероидную терапию, чем прекратить ее, выйти из нее». Нет необходимости перечислять все побочные действия применения глюкокортикоидов – они хорошо известны. В то же время можно отметить, что адекватная стероидная терапия на самых ранних стадиях ревматоидного артрита может предотвратить его прогрессию в хроническую и деструктивную фазу и при ревматоидном артрите продолжительное лечение глюкокортикоидами в низкой дозе является достаточно эффективным противовоспалительным средством.
Интенсивная терапия показана в тяжелых случаях РА. Она может предполагать «классическую» пульс–терапию, заключающуюся во внутривенном введении 1,0 г метилпреднизолона в течение трех дней и 1,0 г циклофосфамида (или 100 мг метотрексата). Эта процедура может быть повторена через месяц и далее носить характер программной терапии, исходя из дальнейшего течения процесса. С.К. Соловьев и Е.А. Асеева предложили более эффективную методику, заключающуюся в проведении плазмафереза, введении 200 мг метилпреднизолона и 40 мг метотрексата. Эту трехкомпонентную процедуру проводят трижды на первой неделе, далее повторяют еще раз на второй, третьей и четвертой неделях; далее каждую неделю до года вводят метотрексат по 10–20 мг в/мышечно. Показания для интенсивной терапии указанные авторы формулируют, как: а) критические состояния и б) неблагоприятный прогноз. К критическим состояниям они относят прогрессирующую полинейропатию, ревматоидное легкое, прогрессирующий нефрит, трофические язвы и гангрену. К случаям неблагоприятного прогноза – неэффективность или непереносимость базисных средств, кортикостероидную зависимость, ревматоидный васкулит (лихорадка, полиадения, дигитальный васкулит, ревматоидные узлы), персистирование высокой воспалительной активности. Учитывая быстрое наступление эффекта инфликсимаба (48 часов), назначение препарата вполне может заменить все вышеперечисленные процедуры, тем более, что профиль безопасности инфликсимаба значительно благоприятней, чем при системном назначении глюкокортикостероидов.
Другие методы терапии РА
Локальная терапия предусматривает внутрисуставное введение лекарственных веществ. У больных РА это обычно глюкокортикоиды для подавления воспаления при явлениях синовита.
Немедикаментозные методы лечения РА включают также широкий круг физиотерапевтических процедур, хотя доказательность последних оставляет желать лучшего. Более реальный вклад в улучшение функционального статуса вносят систематические занятия лечебной физкультурой, а также изменение стереотипа двигательной активности, предохраняющие от развития нарушения функции суставов.
Важное значение имеют методы консервативной и оперативной ортопедии, но эта тема, с которой должен быть знаком врач, ведущий больного с РА, как и предыдущие, должна быть обсуждена отдельно.
Образование больных – это важнейший принцип работы с больными. Как и при любой другой хронической патологии, успешная реализация этого принципа обеспечивает более надежный комплайнс (так необходимый при проведении базисной терапии!), более оптимальные взаимоотношения в диаде «врач – больной», более оптимальное отношение к своему заболеванию, повышение ответственности самого больного за исходы терапии, улучшение показателей, характеризующих функциональные возможности, качество жизни. Специальные исследования, проведенные нами, показали, что т.н. «пассивные школы» с преимущественно лекционной формой донесения информации мало что дают; более того, формальное отношение может легко дискредитировать этот важный раздел работы с больными. Более оптимальным является или индивидуальная работа (не обычная, рутинная врачебная работа, а целенаправленное последовательное обучение по соответствующей программе и с контролем), или же работа в т.н. «активных» группах, подразумевающих активное участие пациентов в обсуждении проблем, связанных с болезнью и ее лечением, а также в практическом обучении ЛФК, методов по защите суставов, профилактике контрактур и т.д. Надо честно признать, что такая работа не всегда под силу любому врачу. Говоря о врачебной профессии, как бы подчеркивая ее исключительность и причастность к ней, многие любят цитировать слова А.П. Чехова о том, что «профессия врача – подвиг, она требует самоотверженности, чистоты души и чистоты помыслов», но нередко забывают (умышленно?) окончание этой фразы: «Не всякий способен на это». Работа с хроническим больным, потенциальным инвалидом (а многих больных РА можно отнести к такой категории) выходит за рамки узко терапевтических (технологических) задач. Для эффективной информационной работы необходим достаточный психотерапевтический компонент, и, кроме того, говоря словами Р. Ригельмана, «врач должен не только уметь, но и любить говорить с больным». К сожалению, не каждый врач обладает этими качествами.
Таким образом, терапия больных ревматоидным артритом – непростая задача. Для ее решения необходимы терпение, выдержка как пациента, так и врача, хорошая компетентность в широком смысле этого слова (не только с точки зрения адекватно проводимой медикаментозной терапии, но и грамотного проведения различных реабилитационных мероприятий), что требует тесного сотрудничества специалистов разного профиля.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak